CAUSALIDADE
MINISTÉRIO DA SAÚDE
GERÊNCIA-GERAL
SSPS
PÓS - COMERCIALIZAÇÃO
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CAUSALIDADE
“Farmacovigilância é a identificação e a
avaliação dos efeitos do uso, agudo e
crônico, dos tratamentos farmacológicos
no conjunto da população ou em
subgrupos de pacientes expostos a
tratamentos específicos.”
(LAPORTE & TOGNONI, 1989)
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Principais Objetivos da Farmacovigilância:
Identificar as Reações Adversas
não descritas e graves
Quantificar riscos:
incidência, gravidade →
avaliação do impacto
Maior conhecimento do perfil de segurança
dos medicamentos em comercialização
Ações reguladoras em Farmacovigilância
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A avaliação risco/benefício permite:
• Evitar a exposição de pacientes a riscos desnecessários
• Diminuir a hospitalização
• Diminuir a probabilidade de ser necessário instituir
tratamento do evento adverso
• Diminuir o custo
• Melhorar a atenção sanitária
• Contribuir para melhorar a credibilidade do sistema
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Ações Reguladoras em Farmacovigilância
Novos conhecimentos na relação benefício/risco podem conduzir a:
• Modificação da informação sobre o medicamento, inclusive textos de
bula
• Limitar ou adicionar indicações
• Adicionar contra-indicações
• Reduzir doses recomendadas
• Modificar o status do medicamento: venda livre ↔ venda sob
prescrição médica ↔ com retenção de receita
• Retirada do mercado.
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Reação Adversa – OMS
“Qualquer reação nociva e não desejada que
se apresente após a administração de um
fármaco, nas doses normalmente utilizadas na
espécie humana para profilaxia, diagnóstico e
tratamento de doenças, ou para modificação
de uma função fisiológica.”
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Notificação Espontânea
“É a notificação de uma suspeita de
reação adversa a um medicamento a
um centro regional ou nacional, de
forma espontânea, por parte de um
profissional de saúde.”
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Formulário de
Notificação de
Suspeita de Reação
Adversa a
Medicamento
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Fluxo Geral de Notificação
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Sistema Nacional de Farmacovigilância
• Um sistema com múltiplos atores
• Fundamental importância dos profissionais de saúde
Papel dos Centros Regionais
• Recepção e avaliação das notificações de suspeita de
reação adversa
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Como avaliar um formulário de notificação de
suspeita de Reação Adversa a medicamentos?
- Avaliação de uma RAM = Equipe multiprofissional
Passos / Critérios
1. Qualidade da notificação:
• Dados completos?
• Diagnóstico bem avaliado?
• Seguimento ou primeira notificação?
2. Codificação:
• Medicamentos (ATC, INN)
• Reações Adversas (WHOART)
• Notificação
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Passos / Critérios
3. Relevância da reação:
• RAM descrita na literatura (causalidade extrínseca) ou texto de bula
do medicamento?
• Possui valor científico ou educacional?
• É uma RAM de medicamento novo ( > 5 anos no mercado)?
• É uma RAM grave?
4. Comunicação com o notificador:
• Carta de agradecimento
• Material bibliográfico sobre o relato
5. Avaliação do duplo-relato:
• Existe outra notificação sobre o mesmo caso ?
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Passos / Critérios
6. Identificação de vieses:
• Dose, via de administração e posologia estão fora das
especificações de uso para o caso do paciente?
• O evento pode ser em decorrência de interações ou
incompatibilidade com outros produtos concomitantes?
• O evento pode ser explicado pela maneira que o medicamento
foi administrado?
• A automedicação pode de alguma forma ter contribuído para o
acontecimento do evento?
• O evento está relacionado com qualquer outro problema
relacionado com medicamento?
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Erros de Medicação
• Podem estar relacionados aos relatos de reações adversas
em cerca de 60% dos casos
Tipos de Erros
• Não Administração
• Medicamentos não prescritos
• Erros na dose
• Erros na via
• Erro na freqüência de administração
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Passos / Critérios
7. Avaliação da Causalidade: (Causalidade intrínseca)
I.
A relação temporal (ou espacial), entre a administração do
medicamento e o evento adverso são compatíveis?
II.
A farmacologia do medicamento (considerando a natureza e a
freqüência da RAM) é compatível com o relato?
III.
Existe plausibilidade médica ou farmacológica (considerando sinais e
sintomas, teste de laboratório, laudo de anatomia patológica ou
mecanismo da doença/medicamento)?
IV.
Existe possibilidade de outra explicação para o evento?
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Passos / Critérios
8. Processamento dos dados:
• Digitalização + Backup de segurança
e
• Arquivamento da notificação
9. Avaliação dos dados:
• Detecção precoce de sinais ou geração de hipóteses,
• Proposição de estudos específicos e
• Ações regulatórias (inclusão de RAMs, advertências, precauções
em texto de bula, restrição de uso, alteração da indicação, retirada do
mercado)
10. Educação e comunicação:
• Disseminação da informação por Alertas e
• Educação continuada (graduação e pós-graduação)
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Qualidade das Notificações
• Registro dos dados
 Dados básicos (datas, RA)
 Dados complementares (indicações, exames de
laboratório)
• Conhecimento prévio
• Tempo de comercialização do fármaco
• Outros indicadores
Seqüência temporal, causa alternativa,
reexposição
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CAUSALIDADE
Estudo da relação etiológica
entre uma exposição e o
aparecimento de determinado
desfecho.
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1- Abordagem em nível individual: o
medicamento estudado é a causa do
determinado desfecho observado num
indivíduo?
2- Abordagem em nível populacional: O
medicamento estudado está associado ao
risco de aparecimento de determinado
desfecho?
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Avaliação de Causalidade:
Atribuição de um grau de probabilidade de
determinado evento adverso estar relacionado
ao uso de determinado medicamento.
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Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade:
1- Houve seqüência temporal adequada? O evento adverso
surgiu depois do uso do medicamento suspeito?
Ainda que o evento adverso tenha ocorrido após o uso do
medicamento, o tempo decorrido entre eles é plausível em
termos de farmacocinética e de farmacodinâmica?
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Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade:
2- Há plausibilidade farmacológica que explique ou
justifique a associação entre o medicamento e a reação
adversa? (A associação entre eles é conhecida? O
mecanismo de ação do fármaco explica a reação adversa?
Há descrição na literatura, ainda que não se conheça o
mecanismo de ação a qual o medicamento provoca a
reação adversa?)
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Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade:
3- Existe melhora clínica da reação adversa quando
o medicamento é retirado?
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Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade:
4- Houve reexposição ao medicamento? Se houve, a reação
adversa tornou a ocorrer?
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Questões a serem consideradas na avaliação de
causalidade:
5- Existe uma causa alternativa que explique a
reação adversa?
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Considerações universais para avaliação da causalidade
1. Conexão associativa:
• tempo (administração - retirada - re-administração)
• lugar (p.ex. dermatite de contato; reação no local da
aplicação)
2. Explicação farmacológica:
• consideração da natureza e freqüência da RAM
• conhecimento prévio dos efeitos do medicamento
• níveis séricos do medicamento
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Considerações universais para avaliação da causalidade
3. Presença de características clínicas - critérios para
diagnóstico:
• sinais e sintomas
• exames de laboratório de parâmetros dos fluidos
biológicos
• laudos de anatomia patológica
• mecanismo da doença
4. Probabilidade ou exclusão de outras possíveis causas.
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É mais fácil ser atribuída quando:
• A relação temporal é estreita.
• Ocorre reações de hipersensibilidade.
• O órgão é freqüentemente afetado.
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Fatores que dificultam o diagnóstico
• Reação adversa relacionada com a doença tratada
(discinesia tardia/neurolépticos)
• Reação adversa sem relação com a atividade do fármaco
• Pouca tendência a atribuir a reação adversa a fármacos
prescritos para o tratamento
• Polifarmácia
• Automedicação
• Período de indução longo (carcinoma vaginal/
dietiletilbestrol)
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Fatores que influenciam na avaliação da
notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados ao:
1- Paciente
• Idade, raça e sexo
• Diagnósticos primário e secundários
• Medicamentos tomados concomitantemente
• Cumprimento do tratamento
• Severidade da enfermidade tratada
• Capacidade de comunicação
• Conhecimento das reações adversas em geral e das
reações adversas ao tratamento específico
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Fatores que influenciam na avaliação da
notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados ao:
2- Notificador (profissional de saúde):
• Conhecimento do programa de notificação espontânea
• Conhecimento das reações adversas em geral e das
reações adversas relacionadas ao tratamento em particular
• Habilidade na comunicação
• Carga de Trabalho
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Fatores que influenciam na avaliação da
notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados ao:
3- Fármaco:
• Período de permanência no mercado
• Indicação terapêutica
• Volume de vendas
• Mudança nas indicações e/ou nas posologias autorizadas
• Publicidade
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Fatores que influenciam na avaliação da
notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados a:
4- Reações Adversas:
• Evidentes: Sintomas claros e óbvios/duração prolongada
• Mascaradas: Sintomas leves ou difusos
• Duração breve ou passageira
• Em 1987, 40% das reações adversas enviadas ao FDA
tinham ocorrido em um período menor ou igual a um dia
após o início da administração de um fármaco
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Fatores que influenciam na avaliação da
notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados a:
5- Autoridades Sanitárias:
• Disponibilidade de recursos
• Simplicidade do método de notificação
• Treinamento do pessoal técnico
• Retorno aos notificadores
Farmacovigilância é um intercâmbio de informações
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CAUSALIDADE
Fatores que influenciam na avaliação da
notificação de suspeita de reação adversa são
relacionados a:
6- Indústria Farmacêutica:
• Programa de treinamento em farmacovigilância dos
encarregados de vendas e representantes
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CAUSALIDADE
É necessário que o profissional de saúde
esteja atento para uma possível conexão
entre um evento clínico indesejável e o uso
de medicamentos.
Notificação
Geração de
Hipótese
São notificadas suspeitas de reações adversas
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CAUSALIDADE
Detecção de novo Sinal
Sinal é uma notificação contendo informação sobre uma
possível relação causal entre um evento adverso a um
medicamento, até então desconhecida ou documentada
de modo incompleto.
• Para que se gere um sinal geralmente é preciso que mais de
uma notificação seja registrada, dependendo da seriedade do
evento e da qualidade da informação.
• Estabelecer a força, importância clínica (severidade e impacto
de saúde pública) e potencial para medidas preventivas.
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Proporção do conhecimento acumulado de RAM
Estudo de casos de novas RAMs
100 %
0%
Avaliação do Sinal
//
//
Geração do Sinal
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Fortalecimento
Segmento
do Sinal
do Sinal
Tempo
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VisãoCAUSALIDADE
Geral do Processo de Avaliação
Detecção de novo Sinal
Coleta de máximo
de Informações
NÃO
Benefício - Risco
Avaliação do Sinal
Suspeita confirmada/
Potencial risco ?
??
Mais estudos/
Mais coleta de dados
SIM
Aval. B/R Ident.
Subgrupos de risco
Nenhuma
Alteração
NÃO
Alteração desfavorável
do B/R ?
?
Mais estudos/
Mais coleta de dados
SIM
Comunicar
Análise opcional
Análise do impacto
Tomada de Decisão
Implementação
Comunicação
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Monitorar,
Investigar
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CAUSALIDADE
Suspensão de Comercialização - Espanha
Ebrotidina
• Pré - Comercialização: Estudos Clínicos em
aproximadamente 1000 pacientes
leve aumento de enzimas
hepáticas;
• Janeiro de 1997: Autorização para comercialização na
Espanha;
• Abril de 1998: Primeiras notificações ao SEFV;
• Julho de 1998: 28 casos de hepatite aguda, sendo 17
notificações espontâneas e 11 provenientes de estudos em
centros de hepatopatias;
• 28/07/1998 - Retirada do mercado
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CAUSALIDADE
CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
DEFINIDA
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, ocorrendo em um espaço de
tempo plausível em relação à administração do
medicamento, e que não pode ser explicado pela
doença de base ou por outros medicamentos ou
substância química. A resposta da retirada do
medicamento deve ser clinicamente plausível. O evento
deve ser farmacologicamente ou fenomenologicamente
definido, utilizando um procedimento de reintrodução
satisfatória, se necessário.
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CAUSALIDADE
CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
PROVÁVEL
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, com um tempo de seqüência
razoável da administração do medicamento, com
improbabilidade de ser atribuído à doença de base ou
por outros medicamentos ou substâncias químicas, e
que segue uma resposta clinicamente razoável; após
a retirada. A informação de reintrodução não é
necessária para completar esta definição.
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CAUSALIDADE
CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
POSSÍVEL
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, com um tempo de seqüência
razoável da administração do medicamento, mas que
poderia, também, ser explicado pela doença de base ou
por outros medicamentos ou substâncias químicas A
informação sobre a retirada do medicamento pode ser
ausente ou não ser claramente conhecida.
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CAUSALIDADE
CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
IMPROVÁVEL
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, com uma relação de tempo com a
administração do medicamento que determina uma
improvável relação causal, e no qual outros
medicamentos, substâncias químicas ou doenças
subjacentes fornecem explicações plausíveis.
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CAUSALIDADE
CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS (3/3)
CONDICIONAL / NÃO CLASSIFICADO
Um evento clínico, incluindo anormalidades de
exames laboratoriais, relatados como um evento
adverso, sobre o qual é essencial mais dados para
uma avaliação apropriada ou os dados adicionais
estão sob observação.
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CAUSALIDADE
CATEGORIAS DE CAUSALIDADE – OMS
NÃO ACESSÍVEL/NÃO CLASSIFICÁVEL
Um relato sugerindo uma reação adversa que
não pode ser julgado, porque a informação é
insuficiente ou contraditória e que não pode ser
suplementada ou verificada.
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CAUSALIDADE
CENTRO NACIONAL DE MONITORIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS (CNMM)
UNIDADE DE FARMACOVIGILÂNCIA (UFARM/GGSPS)
Distribuição das notificações de RAM por categorias de
Definida
Não acessível/
causalidade
3%
Não Classificável
12%
Provável
34%
Condicional/
Não Classificado
16%
Improvável
3%
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Possível
32%
CNMM/UFARM - 2001
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CAUSALIDADE
Algoritmo de KRAMER et al.
Somatório dos
Scores
Classes de
causalidade
+ 7 ou + 6
Definida
+ 5 ou + 4
Provável
+ 3, + 2, + 1 ou 0
Possível
– 1, – 2, – 3, – 4,
– 5, – 6 ou – 7
Improvável
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Algoritmo de Naranjo et al.
Questões
Sim
Não
desconhecido
1. Existem notificações conclusivas sobre esta reação ?
+1
0
0
2. A reação apareceu após a administração do fármaco ?
+2
-1
0
3. A reação melhorou quando o fármaco foi suspenso ?
+1
0
0
4. A reação reapareceu quando da sua re-administração ?
+2
-1
0
5. Existem causas alternativas (até mesmo outro fármaco) ?
-1
+2
0
6. A reação reaparece com a introdução de um placebo ?
-1
+1
0
7. A Concentração plasmática está em nível tóxico ?
+1
0
0
8. A reação aumentou com dose maior ou reduziu com dose menor
?
+1
0
0
9. O paciente já experimentou semelhante reação anteriormente
com medicamentos de mesmo fármaco ?
+1
0
0
10. A reação foi confirmada por qualquer evidência objetiva ?
+1
0
0
Soma
Scores
Total
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CAUSALIDADE
Algoritmo de Naranjo et al.
Somatório dos
Scores
Classes de
causalidade
9 ou +
Definida
5a8
Provável
1a4
Possível
0 ou -
Duvidosa
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CAUSALIDADE
Algoritmo de Karch e Lasagna. – Tabela II
Questionário
Seleção
Intervalo de tempo apropriado entre o agente – evento
N
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Reação conhecida provocado pelo agente
-
N N
S
S
S
S
S
S
S
Evento razoavelmente explicado pelo estado clínico do pac.
-
S
N
S
S
N N N N N
Promovido a suspensão do agente
-
-
-
-
-
N
S
S
S
S
Reação melhorou com a suspensão do agente
-
-
-
-
-
-
N
S
S
S
Re-administração do agente realizada
-
-
-
-
-
-
-
N
S
S
Re-aparecimento da mesma reação com a re-administração
-
-
-
S
N
-
-
-
N
S
X
Definida
X
Provável
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X
X
Condicional
Vá para a tabela III
X
X
Possível
Não relacionada (não é uma RAM)
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
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UNIDADE DE FARMACOVIGILÂNCIA
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SEPN 515 BL.B 2º ANDAR, ED. ÔMEGA
BRASÍLIA - DF
CEP - 70770 - 502
FONE: (61) 448-1219 FAX: (61) 448-1275
[email protected]
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