BEXIGA HIPERATIVA
Atualidades no
tratamento
medicamentoso
2013
Carlos A Bezerra
BEXIGA HIPERATIVA
Definições
BEXIGA HIPERATIVA
(“Overactive bladder ”)
HIPERATIVIDADE DETRUSORA
(“ Detrusor overactivity” )
Sintomas
• urgência
• urge incontinência
• frequencia
• nocturia
Contrações
detrusoras
involuntárias
In: International Consultation on Incontinence, Ch.4, p. 206, 2001
Bexiga Hiperativa (BHa)
- 1% a 3,1% de crianças acima dos 5 anos
Scand J Urol Nephrol Suppl 141:39, 1992
- 10% de mulheres > 18 anos
Acta Obstet Gynaecol Scand 71:629, 1992
- 45 a 80% dos homens com obstrução
Br J Urol 59:40, 1987
- 30 a 50% das mulheres com I.U.E.
Am J Obstet Gynecol 144:93, 1982
- 22,7 a 50% da população geriátrica
Maturitas 12:51, 1990
Prevalência da bexiga hiperativa
25
Men
Women
20
22.9
Prevalence, %
20.6
16.0
15
13.3
10
5
9.4
8.6
10.5
8.6
10.9
10.7
8.2
7.5
8.1
5.1
0
Age, years
Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S et al Eur Urol 2006; 50: 1306-15
10.3
9.5
10.0
15.4
15.9
14.5
Definições da Sociedade Internacional de
Continência (ICS)
• Urgência é a queixa de um súbito desejo ou
necessidade imediata de urinar, difícil de adiar
• Aumento da freqüência diurna de micções é a queixa
de ter que urinar muitas vezes ao longo do dia
(+ 8x/dia) (equivalente à polaciúria)
• Urge-incontinência é a urgência associada a perda
urinária involuntária (30 a 50%)
• Noctúria é a queixa de ter que levantar duas ou mais
vezes durante a noite para urinar
Abrams P, et al. Neurourol Urodyn 2002;21:167–178
Espectro da BHa e da
Incontinência Urinária
BHa
IUE
Mista
(IUU+IUE)
IUU
Incontinência
IUE = incontinência urinária de esforço
IUU = incontinência urinária de urgência
• urgência
• ↑ freqüência
• noctúria
EVOLUÇÃO DO CONHECIMENTO DA MICÇÃO
O foco das pesquisas:
• década 60 = músculo detrusor
• receptores autonômicos
• década 70 = SNC
• modulação pontina e reflexos miccionais
• décadas 80 e 90 = vias sensitivas
• fibras Aδ e fibras C
• 97 a 2013 = urotélio e córtex
• barreira, propriedades neurológicas
NEUROANATOMIA APLICADA
Córtex
Centro
pontino da
micção
N.Hipogástrico - SYM
N.Pélvico – PAR e aferencia
N.Pudendo - SOM
Medula
sacra
Rhabdoesfíncter
Receptores Autonômicos do trato inferior
Detrussor
M3 => contração
Β3 => relaxamento
Colo e Uretra
α 1 => contração
Assoalho pélvico e Esfíncter
externo
Nicotínicos (somáticos)
(contração e relaxamento voluntários)
Formas de inibir contrações do detrussor
Detrussor
M3 => contração
Β3 => relaxamento
Anti muscarínico
Beta agonista
Fase de armazenamento
Detrussor
M3 => contração
Β3 => relaxamento
Colo e Uretra
α 1 => contração
Assoalho pélvico e Esfíncter
externo
Nicotínicos (contraídos)
Fase de esvaziamento
Detrussor
M3 => contração
Β3 => relaxamento
Colo e Uretra
α 1 => contração
Assoalho pélvico e Esfíncter
externo
Nicotínicos (relaxados)
CÓRTEX
Reflexo armaz.
Reflexo miccional
Inibição
Centro
Pontino
Micção
Hypogastric Nerve
SYM
Pelvic Nerve
+ß3
+α1
Rhabdosphincter
+N
+M2,3
Pudendal
Nerve
Medula
Sacra
+
PAR
ON
-
Adaptado de: deGroat WC. Basic neurophysiology and neuropharmacology. In: Abrams P, et al, eds. Incontinence; 1999:105-154.
Bex Hiperativa: tratamento atual
• Modificação do Hábitos
• diário miccional
• Tratamento medicamentoso
• solifenacina, oxibutinina, tolterodina,
darifenacina, mirabegron
• Fisioterapia
• TMAP, EE, biofeedback
• Neuromodulação / toxina botulínica
Tratamento Farmacológico
Principais agentes antimuscarínicos e evidência disponível
Antimuscarínico
Nível de evidência
Solifenacina
Trospium
Tolterodina
Darifenacina
Fesoteridina
Propantelina
Atropina
Oxibutinina
Propiverina
Flavoxato
1
1
1
1
1
2
3
1
1
2
Grau de
recomendação
A
A
A
A
A
B
C
A
A
D
Efeitos dos antimuscarínicos no
tratamento da BH
Revisão sistemática e meta análise
– “Há um benefício quantificável conferido pelo
tratamento com antimuscarínicos”
– “Os antimuscarínicos tem perfis de segurança
e tolerabilidade diferentes, o que é
clinicamente significante”
C Chapple et al. Eur Urol 2005; 48:5-26
Efeitos adversos do
antagonismo muscarínico
• Glândulas salivares – M1 e M3 (boca seca)
• Trato gastrointestinal – M3 (constipação)
• SNC – M1 e M2 (disfunção cognitiva/memória)
• Coração – M2 (taquicardia/palpitações)
• Olhos – M1, M2, M3 e M5
(olho seco e visão borrada)
Gomez A, et al. Biochem Pharmacol 1992;43:2413–9
Andersson K–E. Eur Urol Suppl 2002;1:23–28
Anagnostaras SG, et al. Nat Neurosci 2003;6:51–8
Andersson KE. Eur Urol Suppl 2002;1:23–28
Adesão ao Tratamento
• Análise retrospectiva dos dados de pedidos das
farmácias (1997-1998)1
– Pacientes que continuam em tratamento após 6 meses
•Tolterodina IR: 32%
•Oxibutinina IR: 22%
– Tempo médio até a interrupção de uso da droga
•Tolterodina IR: 59 dias
•Oxibutinina IR: 45 dias
•
Taxas de Adesão ao tratamento da BHa2:
– 3º. Mês: 53%
– 4º. Mês: 45%
– 12º. Mês: 18%
1. Lawrence M, et al. Pharmacotherapy 2000;20:470–5
2. Chui MA, Value in Health 2004; 7(3):366. Abstract PUK11.
Adesão ao Tratamento
- Adesão
– Proporção em que os pacientes seguem corretamente a
dosagem prescrita
– A efetividade dos agentes antimuscarínicos, tais como a
tolterodina e a oxibutinina, é comprometida pela baixa
persistência e adesão
•
Os fatores que contribuem para isso podem incluir1
–
–
–
–
baixa eficácia
problemas com tolerabilidade
desconforto posológico
comorbidades e co-medicação
Kelleher CJ, et al. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:988–93 / Claxton AJ,Clin Ther. 2001
;23(8):1296-310 / Haab F, BJU International 2006; 98:1025-1032.
Tratamento farmacológico – O que devemos
considerar ao escolher um tratamento?

O perfil da droga e a facilidade do seu uso

Quão eficaz é o tratamento na redução da urgência
e seu incômodo e nos outros sintomas da BH

O efeito do tratamento a longo prazo

Se ele oferece flexibilidade de dosagem

Como ele se compara às opções já existentes?

Eficácia, segurança e tolerabilidade em condições
da vida real
Tratamento farmacológico:
Oxibutinina
•
•
•
•
•
•
•
Amina terciária (ultrapassa a barreira hemato encefálica
Ação como antimuscarínico e como relaxante muscular
Atua em receptores M1 e M3
Efeitos terapêuticos promovidos pelo metabólito
Existe nas formas 5mg (IR) e 10 mg (ER)
Eficácia semelhante a tolterodina ER
Maior incidência de boca seca do que tolterodina ER
Diokno et al, 2003 – OPERA study
Tratamento farmacológico:
Tolterodina
• Amina terciária (ultrapassa a barreira hemato
encefálica
• Não tem seletividade para tipos de receptor
muscarínico
• Efeito mais prolongado na bexiga e mais fugaz
nas glândulas salivares
•Existe nas formas 2mg (IR e ER) e 4mg (IR e ER)
Diokno et al, 2003 – OPERA study
Tratamento Farmacológico:
Darifenacina
• Amina terciária (ultrapassa a barreira hemato
encefálica
• Rapidamente eliminada do SNC
• Mais específica para receptores M3
• Formulação 7,5 mg e 15 mg de liberação lenta
• Índice de boca seca 0,9% (semelhante ao placebo)
• Em indivíduos idosos menor efeito em aspectos
cognitivos; portanto melhor para a população de idosos*
Novara et al: 2008
* Kay and Ebinger: 2008
Estudo não comparativo
Tratamento Farmacológico:
Solifenacina
• Amina terciária (ultrapassa a barreira hemato
encefálica)
• Não seletiva para receptores muscarínicos
• Formulação 5mg e 10 mg de liberação imediata e
meia vida longa.
• Índice de boca seca baixo (semelhante ao placebo)
• Indice de efeitos adversos semelhantes aos demais
antimuscarínicos
Novara et al: 2008
Perfil da Solifenacina

A solifenacina é um antagonista competitivo de receptores
muscarínicos com seletividade moderada para receptores M3

A solifenacina é uma droga ativa e, portanto, não necessita de
nenhuma metabolização para se tornar ativa

A solifenacina é uma droga de liberação imediata e não necessita de
formulações de liberação prolongada, devido à sua longa meia vida
de 45-68 h
Fleischer D, Current Allergy and Asthma Report 2007;7:175-181
% mediana de mudança do basal ao fim do
estudo nos números de episódios/24 h
A solifenacina melhora significativamente todos
os sintomas da BH
100100
100
80
66
70
64
60
40
40
36 36
19
20
0
23
25
12
Urgência*
placebo
Chapple C et al. Int J Clin Pract 2006; 60: 959-966
Incontinência*
Micções*
Noctúria*
solifenacina 5 mg solifenacina 10 mg
* P<0.05
Eficácia a longo prazo da solifenacina: 1
ano
Redução nos parâmetros chave por tempo de exposição à droga
0
Baseline
WK 4
WK 8
WK 12
WK 16
WK 20
WK 24
WK 28
WK 32
WK 36
WK 40
WK 44
WK 48
WK 52
% mediana de mudança
10
20
-28%
30
40
-50%
50
60
70
80
12 semanas
controlado com
placebo
Seguimento de 40 semanas
90
100
Frequência
Noctúria
Urgência
Urge incontinência
A eficácia inicial demonstrada no período de 12 semanas se manteve por até 1 ano
Adapatado de Haab F et al. Eur Urol 2005; 47: 376-84 . Astellas Data on File 295144
-86%
100%
Tolerabilidade e Segurança
12 semanas
52 semanas
solifenacina
5 mg
solifenacina
10 mg
solifenacina
5 mg
solifenacina
10 mg
Boca seca
10,9%
27,7%
10,2%
17,4%
Obstipação
5,4%
13,4%
4,9%
7,9%
Visão borrada
3,8%
4,8%
4,1%
4,4%
Frequência
cardíaca
-0,6 bpm
-0,6 bpm
Chapple C et al. Int J Clin Pract 2006; 60: 959-966
Haab F et al. Eur Urol 2005; 47: 376-84
Astellas Data on File 178/08
Estudo SCOPE: solifenacina vs. oxibutinina na
função cognitiva de idosos sadios
Poder de atenção
•
Não houve diferença no poder de
atenção com Vesicare 10 mg vs.
placebo em 6 horas:* (p=N/S)1
Houve uma piora significativa no
poder de atenção com
oxibutinina10 mg vs. placebo em
2 horas:** (p<0.05)1
60
Piora
vs. placebo (mseg)
•
40
20
0
Vesicare*
10mg
(p=N/S)
0.44
-20
-40
-60
-80
-100
Dados adaptados de SCOPE CSR1
p indica a diferença com placebo
Valores positivos indicam melhora da performance
Valores negativos indicam piora
Referência:
1. Data on file (SCOPE CSR p.58).
-46.5
Oxibutinina
**
10mg
(p<0.05)
Estudo SCOPE: solifenacina vs. oxibutinina na
função cognitiva de idosos sadios
•
•
Não houve diferença na
continuidade de atenção com
Vesicare 10 mg vs. placebo em 6
horas:* (p=N/S)1
Houve uma piora significativa na
continuidade de atenção com
oxibutinina10 mg vs. placebo em
2 horas:** (p<0.05)1
Piora
vs. placebo (#A)
Continuidade de atenção
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
-5
-6
Vesicare*
10mg
(p=N/S)
1.19
Dados adaptados de SCOPE CSR1
p indica a diferença com placebo
Valores positivos indicam melhora da performance
Valores negativos indicam piora
Referência:
1. Data on file (SCOPE CSR p.58).
p.63).
-3.04
Oxibutinina**
10mg
(p<0.05)
Estudo SCOPE: solifenacina vs. oxibutinina na
função cognitiva de idosos sadios
Qualidade da memória
•
Não houve diferença na qualidade
da memória com Vesicare 10 mg
vs. placebo em 6 horas:*
(p=N/S)1
Houve uma piora significativa na
qualidade da memória com
oxibutinina10 mg vs. placebo em
2 horas:** (p<0.05)1
0.4
Piora
vs. placebo (SI)
•
0.2
Vesicare*
10mg
(p=N/S)
0.07
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
Dados adaptados de SCOPE CSR1
p indica a diferença com placebo
Valores positivos indicam melhora da performance
Valores negativos indicam piora
Referência:
1. Data on file (SCOPE CSR p.58).
-0.44
Oxibutinina **
10mg
(p<0.05)
Estudo SCOPE: solifenacina vs. oxibutinina na
função cognitiva de idosos sadios

Estudo com a dose máxima de solifenacina – 10 mg.

Maior seletividade para receptores muscarínicos M3

Menor penetração na barreira hemato-encefálica
Wesnes KA et al. Expert Opin Drug Saf. 2009 Nov;8(6):615-26.
OBRIGADO!