INTERNATO DE GINECOLOGIA
ACADÊMICA: MIRIAN VITOR GOMES
PROFESSOR: ANTÔNIO CHAMBÔ FILHO
VITÓRIA -2011
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
OBJETIVOS
o O que é importante saber sobre a absorção, distribuição e
excreção dos esteroides sexuais?
oEntender metabolismo de primeira passagem hepática.
o Qual a ação dos esteróides no fígado?
o Em que estes conhecimentos podem nos ajudar na
contracepção hormonal?
o Qual a diferença das vias de administração?
o Quando usar as diversas vias de administração na TRH?
o Uso de contraceptivos na doença hepática.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
FARMACOCINÉTICA
ABSORÇÃO:
• Estrógenos e progestágenos são lipofílicos:
• Fármacos lipofílicos são bons para uso tópico
• Absorção oral → reduzida em pacientes com colestase.
• Estrógenos/Progestágenos via oral:
• Absorvido TGI
• Biodisponibilidade baixa → 1ª passagem ID e fígado.
• Vias: Subcutânea, transdérmica e vaginal:
• Evita 1ª passagem.
KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver
disfunction – Drugs and the liver - Jan 2008.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
FARMACOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO:
• Estrógenos e progestágenos:
• Transportados pelas proteínas plasmáticas ou globulina
de ligação ao hormônio sexual e 1-5% é transportado
como esteroide livre.
Cuidado com hipoalbuminemia!!
ELIMINAÇÃO:
• Excretada na bile.
• Estrogênio sofre circulação entero-hepática.
• Progestágenos não sofrem circulação entero-hepática.
Reserva
de
metabólitos
ativos
constantes de estrogênio agindo na
função hepática!!
KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver
disfunction – Drugs and the liver - Jan 2008.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
FARMACOCINÉTICA
O QUE É O METABOLISMO DE 1ª PASSAGEM HEPÁTICA?
ABSORVIDOS
SISTEMA PORTA
HEPÁTICO
METABOLIZAÇÃO
SISTEMA
CIRCULATÓRIO
• Diminui a biodisponibilidade antes de atingir órgãos-alvos.
• Aumento da dosagem via oral → Sobrecarga hepática
• Hepatócitos expostos a concentrações hormonais elevadas.
• Formação de metabólitos ativos de estrogênio que fazem
circulação entero-hepática → Sobrecarga hepática
• Alteração da função hepática:
• Estrogênio → principal vilão
• Progesterona → potencializa
KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug handling in liver
disfunction – Drugs and the liver - Jan 2008.
NATHAB, A e WAREA, R. Review article: The use of newer progestins for contraception – Contraception. Vol.
82. November 2010.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
TIPOS DE ESTEROIDES SEXUAIS
ESTRÓGENOS:
• Sintéticos
• Etinilestradiol (EE)
• Muito potente
• Forte impacto sobre função hepática → grupo 17 α-etinil
• Naturais
• Estradiol (E2), valerato de estradiol, estetrol (E4)
• Menos potente
• Menor impacto hepático
PROGESTÁGENOS:
•
•
•
•
Androgênicos
Anti-androgênicos
Receptores glicocorticoides, estrogênicos e mineralocorticoides
Novos: receptores específicos → diminuir efeitos colaterais
SITRUK-WARE, R. e NATH, A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev Endocr Metab Disord - May
2011.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
ESTEROIDES E FUNÇÃO HEPÁTICA
QUAL A AÇÃO DO ESTROGÊNIO/PROGESTERONA NO FÍGADO?
• Aumento da produção hepática de proteínas dependentes do
estrogênio:
• Angiotensinogênio; Aumento da Pressão Arterial!
• SHBG;
Trombose Venosa Profunda,
• Fatores de coagulação. Tromboflebite, Embolia
Pulmonar!
• Alterações na bile
Cálculos Biliares!
•Interfere no metabolismo lipídico
• Depende da via de administração
BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception –
Contraception , vol. 84 - October 2011.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPÇÃO HORMONAL
AVANÇOS:
• Diminuição das concentrações de hormônio
• Novas gerações → menos efeitos colaterais
• Métodos de entrega não oral:
• Anel vaginal, adesivo contraceptivo transdérmico
injeções mensais
• Otimizar os níveis de hormônio no plasma
• Encurtar/eliminar o intervalo sem pílula
• Melhorar a eficácia contraceptiva
• Reduzir os efeitos colaterais
e
BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception –
Contraception , vol 84 - October 2011.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPÇÃO HORMONAL
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO:
• EE Oral:
• Efeito de 1ª passagem e recirculação entero-hepática
• Tem uma biodisponibilidade de 38-48%
• EE não oral:
• Evita metabolismo de primeira passagem
• Menos efeito sobre a função hepática
• Vaginal: Efeito similar sobre biomarcadores da função
hepática
• Transdérmica: efeito muito menor do que a
administração oral.
BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception
– Contraception , vol 84 - October 2011.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPÇÃO HORMONAL
RISCO DE TROMBOSE VENOSA
• É o efeito colateral mais grave de contracepção hormonal
combinada!!! E está ligada a ação hepática do
estrogênio!!
• É importante para detectar riscos:
• Tabagismo
• HAS
• Diabetes
• Obesidade
• Anomalias de coagulação
congênita ou adquirida
•
•
•
•
•
História familiar de TEV
Idade avançada.
Uso moderado de álcool
Sedentarismo
Vasculites
WIEGRATZ, I. e THALER, C.J. Hormonal Contraception—What Kind, When, and for Whom? Dtsch Arztebl
Int. July 2011.
BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal
contraception – Contraception , vol 84 - October 2011.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPÇÃO HORMONAL
RISCO DE TROMBOSE VENOSA
• Vias de administração:
• Transdérmica de E2 → Não causa risco
• Oral de E2 → aumenta o risco (OR, 3,5)
• Estrogênio induz enzimas hepáticas, incluindo fatores
de coagulação → evitar o metabolismo de 1ª passagem.
• No entanto, o mesmo fenômeno não é verdadeiro para EE.
•Ambos os métodos → diminuição da antitrombina, proteína S e
PTTA baseado resistência PCR e plasmina e plasminogênio.
• EE é mais potente que E2. Ele permanece mais tempo
no fígado, independente da via de administração.
BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal
contraception – Contraception , vol 84 - October 2011
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPÇÃO HORMONAL
DROGAS ANTI EPILÉPTICAS:
• Mulheres que usam Drogas Anti Epilepticas enfrentam desafios
únicos com a contracepção.
Por quê?
• Aumentam o metabolismo hepático dos contraceptivos →
potencial de falha do método contraceptivo nesta população →
grande preocupação → exposição fetal ao DAE → aumenta o risco
de defeitos de nascimento!!
• Opção:
• 150 mg de acetato de medroxiprogesterona de depósito
• Sistema intra-uterino LNG
• Dispositivos intra-uterinos
• Métodos de barreira sem componentes hormonais
BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal contraception
– Contraception , vol 84 - October 2011.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
• O efeito de primeira passagem hepática do metabolismo
estrogênico promove alteração na produção de diversos tipos
de proteínas, característica que pode influenciar no nível de
lipoproteínas plasmáticas e no equilíbrio entre os processos de
coagulação e fibrinólise.
SILVA, A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
• A escolha visa:
• Minimizar os riscos clínico-metabólicos
• Potencializar o alívio dos sinais e sintomas climatéricos
O lipidograma é uma característica fundamental para
se definir a via de TH!!
SILVA,A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
DISLIPIDEMIAS:
POR QUÊ?
• Via Oral:
• Diminui LDL
• Aumenta HDL
• Aumenta TG
• Progestágenos anti-androgênicos:
• Aumentam HDL
• Ex:
acetato
de
ciproterona,
drosperinona
• Via Transdérmica
• Progestágenos androgênicos:
• Diminui TG
• Aumenta LDL
• Aumenta/mantém HDL
• Aumenta TG
• Diminui/mantém LDL
• Ex: levonorgestrel, noretisterona
SILVA,A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
DOENÇA CARDIOVASCULAR:
POR QUÊ?
• Via transdérmica → aumento da liberação sérica do óxido
nítrico → vasodilatação.
• Via Oral → produção do angiotensinogênio secundário à
ativação do metabolismo hepático por efeito da primeira
passagem hepática → aumento da pressão arterial.
SILVA,A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA TRH
TROMBOSE VENOSA:
POR QUÊ?
• O metabolismo hepático do estrogênio oral → desequilíbrio entre a
coagulação e o sistema fibrinolítico → estado de hipercoagulabilidade.
• É agravada em associação com progestágenos.
• Efeito de primeira passagem hepática:
• Aumenta PCR
• Redução do fibrinogênio, do fator de coagulação VII, dos níveis
de antitrombina, da proteína S, da proteína C.
SILVA, A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do climatério Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. Junho 2010.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
• Mulheres em idade reprodutiva com doenças
hepáticas geralmente permanecem férteis.
• Por esses hormônios terem efeitos sobre o fígado
e serem metabolizados pelo fígado, algumas
considerações devem ser levadas em conta.
World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of
Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January 2009.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
• Capacidade de tolerar danos a sua função
• Segurança os contraceptivos na doença leve.
• 2 tipos de estrógenos naturais e sintéticos.
• Vias de administração não oral:
• Minimizam efeitos sobre o fígado usando a via sistêmica.
• Injetáveis mensais são métodos combinados que contêm o
estrogênio natural, o estradiol.
• Quebrado pelo fígado rapidamente.
• Efeitos mínimos sobre função hepática.
World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of
Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January 2009.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
WHO recomenda:
• Cirrose leve compensada, hepatite viral crônica ou
portadores do vírus da hepatite:
•Sem restrições.
• Hepatite aguda:
• Não iniciar ACO (riscos superam os benefícios).
• No caso de doença grave, anticoncepcionais hormonais
combinados não devem ser usados.
• Inicio ACO antes de ser diagnosticado com hepatite
aguda:
• Benefícios superam os riscos.
• Contraceptivos somente com progestágenos podem ser
utilizados, sem restrições.
World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of
Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January 2009.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
WHO recomenda:
• Descompensação grave da cirrose:
• Os riscos superam os benefícios para contraceptivos
somente com progestágeno e método injetável.
• E todos os outros métodos de contracepção hormonal,
nestes casos, são um risco inaceitável para a saúde e não
devem ser usados.
• OBS: Concepção e gravidez não são comuns em mulheres
com doença hepática grave.
World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease - Department of
Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. 9 January 2009.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONTRACEPTIVOS NA DOENÇA HEPÁTICA
Dispositivos intra-uterinos (DIU): NÃO RECOMENDADO
• Pacientes
cirróticos
possuem
tendências
pré-existentes
sangramento devido à trombocitopenia, fatores de coagulação
alterados, disfibrinogenemia, ou fibrinólise aumentada.
• Perda de sangue menstrual pode aumentar na presença de um DIU
sangramento uterino excessivo pode ser um risco elevado.
KOCHMAN, R.H et al. The Contraceptive Choice for a Wilson’s Disease Patient With Chronic Liver Disease .
Contraception. October 2007.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CONCLUSÕES
• Os esteroides podem causar alterações hepáticas:
• Trombose venosa profunda, tromboflebite, embolia, aumento
da pressão arterial, colestase e alteração dos lipídeos.
• As vias transdérmica, subcutânea e vaginal não sofrem
metabolismo de 1ª passagem hepática.
• Úteis para minimizar efeitos no fígado.
• Via transdérmica é preferível:
• Hipertrigliceridemia, HAS, TVP e nas doenças hepáticas leves.
• A via Oral é preferível:
• Hipercolesterolemia e na ausência de comorbidades devido a
melhor aceitação.
• Cuidado com a interação DAE com ACOs:
• Diminuem a eficácia contraceptiva e pode levar a teratogenia.
• Não usar contraceptivos hormonais na Doença hepática Grave.
• DIU em pacientes cirróticos com ascite:
• Pode provocar peritonite bacteriana secundária
• Maior risco de hemorragias.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
REFERÊNCIAS
1.
AFRICANDERA, D et al. Molecular mechanisms of steroid receptor-mediated actions by
synthetic progestins used in HRT and contraception - Department of Biochemistry, University
of Stellenbosch - March 2011
2.
BITZERA, J et al. Review article: Current issues and available options in combined hormonal
contraception – Contraception , vol 84 - October 2011
3.
KENG, S. e KNIGHTON, S. Choice of hormone replacement therapy (HRT). A guide to drug
handling in liver disfunction – Drugs and the liver - Jan 2008
4.
KOCHMAN, R.H et al. The Contraceptive Choice for a Wilson’s Disease Patient With Chronic
Liver Disease . Contraception - October 2007
5.
NATHAB, A e WAREA, R. Review article: The use of newer progestins for contraception –
Contraception, vol 82 - November 2010
6.
SILVA, A.C.J. e MELO, A. S. A importância da via de administração na terapia hormonal do
climatério - Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da USP – FEMINA. - Junho 2010
7.
SITRUK-WARE, R. e NATH, A. Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev Endocr Metab
Disord - May 2011
8.
WIEGRATZ, I. e THALER, C.J. Hormonal Contraception—What Kind, When, and for Whom?
Dtsch Arztebl Int - July 2011
9.
World Health Organization provider brief on hormonal contraception and liver disease Department of Reproductive Health and Research. Geneva, Switzerland. January 2009
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
QUESTÕES
FEBRASGO 2001
Mulher de 52 anos com hipertrigliceridemia,
deverá evitar reposição hormonal com:
A) Estradiol transdérmico
B) Estradiol oral
C) Progesterona transvaginal
D) Progesterona oral
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
QUESTÕES
FEBRASCO 2001
Mulher de 52 anos com hipertrigliceridemia,
deverá evitar reposição hormonal com:
A) Estradiol transdérmico
B) Estradiol oral
C) Progesterona transvaginal
D) Progesterona oral
Via oral: ↑ TG
Via transdérmica: ↓TG
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
QUESTÕES
FUNDEP MG 2009
Uma anamnese bem detalhada é a porta de entrada para a
investigação médica e deve seguir os preceitos da Semiologia
Médica. Nomes dos fármacos utilizados devem ser indagados e
registrado o tempo de uso, para que sejam aventadas possíveis comorbidades originárias da sua utilização.
Uma paciente em idade fértil que relata que está em uso de
anticonvulsivantes
qual possível efeito colateral pode ser
observado:
a) Hiperplasia endometrial
b) Diminuição do efeito dos contraceptivos hormonais
c) Osteoporose
d) Galactorreia
e) Candidíase
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
QUESTÕES
FUNDEP- MG 2009
Uma anamnese bem detalhada é a porta de entrada para a
investigação médica e deve seguir os preceitos da Semiologia
Médica. Nomes dos fármacos utilizados devem ser indagados e
registrado o tempo de uso, para que sejam aventadas possíveis comorbidades originárias da sua utilização.
Uma paciente em idade fértil que relata que está em uso de
anticonvulsivantes
qual possível efeito colateral pode ser
observado:
a) Hiperplasia endometrial
b) Diminuição do efeito dos contraceptivos hormonais
c) Osteoporose
↑ metabolismo dos
d) Galactorreia
anticoncepcionais
e) Candidíase
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CASO CLÍNICO DA ENFERMARIA
ENFERMARIA SANTA LUZIA
M.B.V, 41 anos, com história de metrorragia intensa há mais de 3
meses procurou atendimento médico que prescreveu microvlar e
transamim.
Paciente internou neste setor com queixa de
• Edema de MIE associado a dor e parestesia
• Metrorragia.
Ao exame ginecológico:
Exame especular: presença de massa ocupando todo o canal
vaginal, não visualizado o colo, presença de coágulos. Ao toque
notou-se a presença de tumoração. Foi realizado exames
diagnósticos. Diagnósticos foram:
• TROMBOSE VENOSA PROFUNDA
• MIOMA PARIDO
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
CASO CLÍNICO DA ENFERMARIA
ENFERMARIA SANTA LUZIA
• Ligadura de trompa aos 31 anos
• Nega etilismo e tabagismo
• Nega história de trombose na família
• Uso de 0,15 mg de levonorgestrel e 0,03 mg de etinilestradiol por
3 meses
• Uso de 5 comprimidos de Transamin nos últimos 3 meses
• Sedentária
• Trabalha sentada.
• Peso 83Kg, altura 1,68m IMC= 29,4
• Há
alguns
anos
sente
câimbras
na
panturrilha
principalmente após final de expediente de trabalho e
durante a madrugada, mas nunca procurou um médico.
METABOLISMO HEPÁTICO DOS ESTEROIDES NA TERAPIA HORMONAL
FIM
OBRIGADA!