Diarréia Congênita
Ana Beatriz Rocha Gabriel
Residente de 4º ano da Disciplina de Gastropenterologia Pediátrica da
Escola Paulista de Medicina da UNIFESP
Introdução

Diarréias
congênitas
são
enteropatias
crônicas
raras,
caracterizadas por etiologia heterogênea, na maioria dos casos
estão relacionadas a um defeito genético, identificado ou não,
geralmente herdado de maneira autossômica recessiva.

DDC representam uma das doenças mais desafiadoras aos
gastroenterologistas pediátricos, devido à gravidade do quadro
clínico e da ampla gama de condições em seu diagnóstico
diferencial.

Nas primeiras semanas de vida, os pacientes afetados pela DDC
apresentam geralmente diarréia grave que dentro de algumas
horas leva a de risco de vida devido a acidose metabólica e a
desidratação.
Introdução

Na grande maioria dos casos, a terapêutica
adequada deve ser iniciada imediatamente.

Algumas formas da DDC, com quadro clínico mais
leve podem permanecer sem diagnóstico até idades
mais avançadas, devido à mutações no gene da
doença com efeito mais brando.

Na maior parte dos casos das DDC o gene é
conhecido. Assim, a análise molecular tornou-se
uma importante vantagem na abordagem do difícil
diagnóstico na suspeita de DDC.
Introdução

Recentemente, foi proposta uma classificação das DDC
em quatro grupos:

Defeitos da digestão,
nutrientes e eletrólitos.

Defeitos da diferenciação do enterócito e polarização.

Defeitos de diferenciação das células Enteroendócrinas.

Defeitos da modulação da resposta imune intestinal.
absorção
e
transporte
de
Introdução

A abordagem diagnóstica para a DDC é um processo de
várias etapas que inclui a avaliação cuidadosa dos dados de
anamnese e exame físico, exames séricos e análise
molecular.

História familiar positiva de diarréia crônica de início precoce,
polidrâminio e/ou alças intestinais dilatadas no ultrassom
durante a gravidez são altamente sugestivos de DDC.

Freqüentemente DDC leva a trabalho de parto prematuro.

No entanto, na abordagem de um recém-nascido ou criança
com suspeita de DDC é importante lembrar que também
nesta idade, infecções, alergia alimentar e malformações do
trato gastrointestinal são causas freqüentes de diarreia
crônica.
Introdução

Quando suspeitado, o passo fundamental no processo de
diagnóstico de DDC é a identificação de um mecanismo osmótico
ou secretor
Introdução

Quando um mecanismo osmótico é suspeitado
o próximo passo da investigação laboratorial
inclui gasometria, glicemia, amônia, albumina,
triglicérides e colesterol, aminoacidúria e a
busca de substâncias redutoras nas fezes,
esteatócrito.

A biópsia intestinal com exame histológico é
crucial para o diagnóstico da maioria das
DDC,
principalmente
para
as
formas
secretoras.
Epidemiologia

A incidência exata da maioria dos DDCs ainda não foi
estabelecida.

O conhecimento da incidência da DDC em países específicos
e grupos étnicos poderia ajudar no diagnóstico precoce.

Algumas DDC são mais freqüentes em grupos étnicos, onde
os casamentos consangüíneos são habituais.

Por exemplo, a deficiência de lactase congênita (LD) é
particularmente frequente na Finlândia, deficiência de
sacarase-isomaltase congênita (SID) pode afetar até 5% da
população da Groenlândia, Alasca e Canadá.
Diarreia Congênita
Osmótica

É caracterizada por má absorção de carboidratos
levando a fermentação por bactérias e
subsequente aumento da concentração de ácido
láctico nas fezes, levando a
detecção de
substâncias redutoras nas fezes.

pH das fezes entre 5 e 6.

Na DDC osmótica, o aparecimento de sintomas
após a ingestão de alimentos específicos, ou a
presença de sintomas extra-intestinais poderia
ajudar no diagnóstico.
Diarreia Congênita
Secretora

A maioria dos pacientes desenvolve uma
enteropatia perdedora de proteína com
perda de α-1-antitripsina nas fezes e
hipoalbuminemia.

Diarréia muitas vezes começa nos
primeiros 3 meses de vida, porém um
início
mais
tardio,
tem
sido
ocasionalmente descrito.
Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos










Deficiência congênita de Lactase
Deficiência congênita de Sacarasa-Isomaltase
Má absorção de Glicose-Galactose
Má Absorção Congênita de Frutose
Acrodermatite Enteropática
Cloridorréia Congênita
Diarréia congênita perdedora de sódio
Deficiência Congênita de Sais Biliares
Deficiência de Enteroquinase
Diarréias relacionadas aos defeitos nos
quilomícrons
Deficiência congênita de LACTASE

Doença autossômica recessiva rara.

Diarréia inicia com introdução de leite humano ou
fórmula contendo lactose (gal+gli).

Pode ser fatal se não diagnosticada precocemente.

BID mostra pouca concentração ou ausência de
lactase.

Tratamento: formula infantil isenta de lactose.
Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos
Deficiência congênita de Lactase
 Deficiência congênita de Sacarase-Isomaltase
 Má absorção de Glicose-Galactose
 Má Absorção Congênita de Frutose
 Acrodermatite Enteropática
 Cloridorréia Congênita
 Diarréia congênita perdedora de sódio
 Deficiência Congênita de Sais Biliares
 Deficiência de Enteroquinase
 Diarréias relacionadas aos defeitos nos quilomícrons

Deficiência congênita de SACARASE‐ISOMALTASE

Está presente na borda em escova e é
responsável pela hidrólise da sacarose (gli+fru) e
outros CH como isomaltose.

Início com a introdução de sacarose.

Diagnóstico: dosagem enzimática na BID.

Tratamento: retirada
enzimática (Sucraid).
da
sacarose
e
terapia
Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos










Deficiência congênita de Lactase
Deficiência congênita de Sacarasa-Isomaltase
Má absorção de Glicose-Galactose
Má Absorção Congênita de Frutose
Acrodermatite Enteropática
Cloridorréia Congênita
Diarréia congênita perdedora de sódio
Deficiência Congênita de Sais Biliares
Deficiência de Enteroquinase
Diarréias relacionadas aos defeitos nos
quilomícrons
Má absorção de GLICOSE‐
GALACTOSE

Transportadores de glicose: difusão falicitada (GLUs) e
cotransportadores Na+/Gli (SGLTs).

Vários tipos de SGLTs, sendo o principal do intestino o SGLT1.

Quadro clínico: diarréia osmótica por má‐ absorção de
glicose, galactose e sódio.

Diagnóstico: Teste H2 com glicose e galactose.

Tratamento: substituição de glicose e galactose da dieta
sendo a Frutose uma opção.
Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos










Deficiência congênita de Lactase
Deficiência congênita de Sacarasa-Isomaltase
Má absorção de Glicose-Galactose
Má Absorção Congênita de Frutose
Acrodermatite Enteropática
Cloridorréia Congênita
Diarréia congênita perdedora de sódio
Deficiência Congênita de Sais Biliares
Deficiência de Enteroquinase
Diarréias relacionadas aos defeitos nos
quilomícrons
Má‐absorção de FRUTOSE

Presente na dieta de várias formas: mono ou dissacarídeo e em
formas polimerizadas.

Metade da população não consegue absorver completamente
25g de frutose.

Principal transportador: GLUT 5.

Diagnóstico: teste de H2.

Sintomatologia similar as outras má‐absorções de CH.

Tratamento: retirada da frutose da dieta.
Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos










Deficiência congênita de Lactase
Deficiência congênita de Sacarasa-Isomaltase
Má absorção de Glicose-Galactose
Má Absorção Congênita de Frutose
Acrodermatite Enteropática
Cloridorréia Congênita
Diarréia congênita perdedora de sódio
Deficiência Congênita de Sais Biliares
Deficiência de Enteroquinase
Diarréias relacionadas aos defeitos nos
quilomícrons
Acrodermatite
Enteropática

Defeito no gene codificador da proteína ZIP4, responsável pelo transporte de
zinco no enterócito.

Tríade: dermatite (periorificial e sacral, eczematosa, erosiva), alopécia e
diarreia.

Diagnóstico diferencial: dermatite atópica- causa lesão eczematosa na região
inguinal e joelhos.

Associados a baixos níveis séricos de zinco.

Tratamento: reposição oral de zinco 3mg/kg/dia.
Ocorre recidiva após suspensão de zinco.


Associada a anorexia, déficit de crescimento, imunodeficiência e alterações
neurológicas (letargia e anormalidades neurossensoriais) associadas.
J Korean Med Sci 2010; 25: 1818-1820
J Korean Med Sci 2010; 25: 1818-1820
Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos










Deficiência congênita de Lactase
Deficiência congênita de Sacarasa-Isomaltase
Má absorção de Glicose-Galactose
Má Absorção Congênita de Frutose
Acrodermatite Enteropática
Cloridorréia Congênita
Diarréia congênita perdedora de sódio
Deficiência Congênita de Sais Biliares
Deficiência de Enteroquinas
Diarréias relacionadas aos defeitos nos
quilomícrons
Cloridorréia Congênita

Mutação no gene codificador da proteína que age fazendo a troca de
ânions Cl‐ e HCO3‐ entre o plasma e a membrana no ileo terminal e colon.

O sintomas variam conforme a idade.

Diagnostico é feito com presença de cloro nas fezes em grande
quantidade, alcalose hipoclorêmica e hipopotassêmica.

Pode ser feito HD durante a gestação: USG com polidraminio e aumento
das alças intestinais- inicio da diarréia intrautero.

Ao nascimento pode apresentar abdome distendido, alças intestinais
visíveis. A diarréia pode passar despercebida sendo confundida com urina.

No RX abdome pode-se observar níveis hidroaéreos.
Acta Gastroenterol Latinoam 2005;35:99-103
Cloridorréia Congênita

Pode ser fatal se não tratada.

Complicações: doença renal, hiperuricemia,
inguinais, espermatocele, infertilidade.

Atraso no DNPM.

Tratamento:

Administração de KCl, NaCl e água.
Terapia com butirato (Sal de ácido graxo de cadeia curta)
pode ter efeitos benéficos.

hérnias
Acta Gastroenterol Latinoam 2005;35:99-103
Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos










Deficiência congênita de Lactase
Deficiência congênita de Sacarasa-Isomaltase
Má absorção de Glicose-Galactose
Má Absorção Congênita de Frutose
Acrodermatite Enteropática
Cloridorréia Cogênita
Diarréia congênita perdedora de sódio
Deficiência Congênita de Sais Biliares
Deficiência de Enteroquinase
Diarréias relacionadas aos defeitos nos
quilomícrons
Diarréia congênita perdedora de sódio

Doença rara: início perinatal com diarréia grave e concentração
aumentada de sódio, levando a hiponatremia e acidose
metabólica, com alta mortalidade.

Associado com: atresia anal, atresia de coanas, hipertelorismo e
erosões de córnea.

Genética ainda desconhecida.

Foi relacionada a defeitos na troca H+/Na+ da borda em escova.

Tratamento: nutrição parenteral prolongada
Reposição com citrato de sódio.

Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos










Deficiência congênita de Lactase
Deficiência congênita de Sacarasa-Isomaltase
Má absorção de Glicose-Galactose
Má Absorção Congênita de Frutose
Acrodermatite Enteropática
Cloridorréia Congênita
Diarréia congênita perdedora de sódio
Deficiência Congênita de Sais Biliares
Deficiência de Enteroquinase
Diarréias relacionadas aos defeitos nos
quilomícrons
Diarréia Congênita Por Sais
Biliares

A reabsorção intestinal de sais ocorre
principalmente no íleo terminal e é mediada
por cotransportador de sal biliar dependente
de Na- ASBT.

Um defeito do ASBT leva à saída de sais
biliares pela superfície basolateral.

Essa mutação leva a diarréia congênita
secundária à má absorção de ácidos biliares.
J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 32, No. 4, April 2001
Diarréia Congênita Por Sais
Biliares
 Defeito nesta proteína leva a:
◦ Maior concentração de sais biliares no cólon
◦ Aumento na secreção de água e sódio
◦ Aumento da motilidade
◦ Aumento na produção de muco
◦ Aumento da permeabilidade da mucosa



Tratamento: ligadores de sais biliares:
– Colestiramina: liga‐se aos sais biliares,
formando moléculas complexas, não absorvíveis.
– Colesevelam: afinidade mais específica.
J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 32, No. 4, April 2001
Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos










Deficiência congênita de Lactase
Deficiência congênita de Sacarasa-Isomaltase
Má absorção de Glicose-Galactose
Má Absorção Congênita de Frutose
Acrodermatite Enteropática
Cloridorréia Congênita
Diarréia congênita perdedora de sódio
Deficiência Congênita de Sais Biliares
Deficiência de Enteroquinase
Diarréias relacionadas aos defeitos nos
quilomícrons
Deficiência de Enteroquinase

É uma protease da borda em escova do duodeno e
jejuno.

É secretada inativa (proenteroquinase),
ativada pela tripsina ou duodenase.

Quando ativa, converte tripsinogênio em tripsina,
que por sua vez ativa o quimiotripsinogênio,
proelastase, procarboxipeptidase e prolipase.

A deficiência de enteroquinase leva a diarréia, atraso
no desenvolvimento, hipoproteinemia e edema.
sendo
Defeitos na digestão, absorção e
transporte de nutrientes e
eletrólitos










Deficiência congênita de Lactase
Deficiência congênita de Sacarasa-Isomaltase
Má absorção de Glicose-Galactose
Má Absorção Congênita de Frutose
Acrodermatite Enteropática
Cloridorréia Congênita
Diarréia congênita perdedora de sódio
Deficiência Congênita de Sais Biliares
Deficiência de Enteroquinase
Diarréias relacionadas aos defeitos nos
quilomícrons
Diarreias Relacionadas Aos
Defeitos Nos Quilomícrons

Hipocolesterolemia familiar.

Quilomícrons: principais carreadores de lipídeos.

Desnutrição, atraso no DNPM, baixo peso, deficiência de
vitamina E.

Diagnóstico: dosagem baixa de colesterol com TG normais,
endoscopia com depósito de gordura nos enterócitos.

Tratamento: dieta com baixo teor de gordura, oferta
calórica adequada, com ácidos graxos essenciais, reposição
de vitaminas lipossolúveis.
Defeitos de diferenciação do
enterócito e da polarização
Doença de Inclusão Microvilositária
 Enteropatia Congênita formadora de Tufos

Doença de inclusão das microvilosidades







Diarréia secretória intratável iniciada logo após o
nascimento (causa mais comum excluindo infecção).
Bx: microvilosidades curtas, atrofia vilositária, aumento das
glândulas secretórias dentro dos enterócitos.
Defeito na membrana apical dos enterócitos.
Taxa de sobrevida no primeiro ano de vida é inferior a 25%.
A nutrição parenteral total (NPT) e o transplante intestinal ou
combinado (intestinal-hepático, quando se desenvolve
insuficiência hepática secundária) são o único tratamento
para a DIM.
Diagnóstico: BID
Tratamento: nutrição parenteral até transplante de intestino.
J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 38, No. 1, January 2004




RNT, sexo feminino, sorologias maternas negativas, Apgar de 9/10, Pn:
2545g, En:46 cm, PC:33 cm, eliminação de mecônio nas primeiras 48
horas de vida.
Iniciou alimentação com leite hipoalergênico, devido a baixa produção
de leite pela mãe, teve alta hospitalar com 72 horas de vida.
Teve boa evolução clinica até o 5º dia de vida quando iniciou recusa
alimentar, irritabilidade e diarréia líquida. No dia seguinte foi admitido
ao Hospital por desidratação grave (perda ponderal de 25%), acidose
metabólica (pH:6,9; Bic:5 mmol/L) e insuficiência renal (creatinina:2,14
mg/dl; ureia:93 mg/dl). Foi realizado rastreio infeccioso e apesar de
negativo foram instituídas antibioterapia intravenosa e hidratação com
suplemento de bicarbonato de sódio IV.
Após correção do desequilíbrio hidroeletrolítico e metabólico, mantendose em pausa alimentar, a diarréia persistia com débitos fecais de 60–
100 ml/Kg/dia, tendo iniciado nutrição parenteral total por perda
ponderal significativa.

Aos 10º dia de vida foi reintroduzido alimentação enteral com dieta hipoproteica,
com proteínas inteiras e lactose, por suspeita de EIM, tendo ocorrido um
agravamento da diarreia, perda ponderal e acidose metabólica. A pesquisa de
substâncias redutoras nas fezes foi positiva.

Ao 28º dia de vida foi realizada EDA com biopsia duodenal que evidenciou duas
úlceras gástricas na grande curvatura, com características de úlceras de stress. O
resultado do exame histológico da biopsia duodenal não permitiu avaliar
adequadamente a morfologia vilositária, por deficiente inclusão do fragmento,
tendo-se observado infiltrado linfo-plasmocitário no córion da mucosa.

A biopsia duodenal e retal foi repetida ao 78º dia. Na primeira, observaram-se
vilosidades intestinais alargadas e encurtadas com infiltrado inflamatório discreto
no córion e epitélio de revestimento colunar com microvacuolização do citoplasma
apical. A técnica histoquímica de PAS após diastase evidenciou borda em escova
mal definida e presença de pequenos vacúolos no citoplasma apical dos
enterócitos.
Vacuolização
Atrofia
Vilositária
do citoplasma
A coloração irregular
Iinear da membrana
da borda em escova
J Port Gastrenterol. vol.18 no.6 Lisboa nov. 2011
J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 38, No. 1, January 2004
Conclusão

Após introdução gradual da alimentação (incluindo dieta semielementar, elementar, isenta de glicose e galactose) verificouse agravamento clínico com reinício de diarréia, acidose
metabólica, diminuição do pH fecal e presença de açúcares
redutores nas fezes, compatível com quadro de diarréia do tipo
osmótico. Nos períodos de pausa alimentar o ionograma fecal
evidenciava um aumento do sódio, sem “gap“ osmótico, a
favor de uma diarreia do tipo secretora.

Portanto, a existência de diarreia, de início no período
neonatal, com um componente misto fala a favor de uma
enteropatia com alteração vilositária como a enteropatia
autoimune, a enteropatia formadora de tufos ou a doença de
inclusão das microvilosidades (DIM). O exame histológico
permite o diagnóstico diferencial entre estas entidades.
Defeitos da diferenciação
enterócito e da polarização
Doença de Inclusão Microvilositária
 Enteropatia Congênita formadora de
Tufos

Enteropatia congênita formadora de
tufos

Também conhecida como displasia do epitélio intestinal.

Defeito na codificação da molécula de adesão celular epitelial (epCAM), responsável pela
adesão de células.

Geralmente associada a déficit de crescimento e dismorfismo facial.

Autossômica recessiva rara.

Primeiros meses de vida: diarréia crônica.

Bx: atrofia vilositária, hiperplasia críptica, pouco ou nenhum infiltrado, ausência de LIE.

Característica: presença de tufos de enterócitos no epitélio com aspecto de “gota de
lágrima”.

Diagnóstico: BID

Tratamento: nutrição parenteral até transplante de
intestino.
J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 38, No. 1, January 2004
Defeitos de diferenciação celular Enteroendócrinas
 Anendocrinose
entérica
Anendocrinose Entérica

1ª descrição em 2006 por Wang et al.

Disgenesia das células enteroendócrinas.

Diarréia mal absortiva
enteroendócrinas.

Causa: falta de ação da Neurog‐3: importante proteína na
diferenciação de células tronco em células epiteliais, células
mucosas, células enteroendócrinas, e células de Paneth.

Poucos casos para diferenciar quadro clínico, mas a diarréia
parece ser osmótica. Associação com hiperglicemia.

Tratamento: NP até transplante de intestino.
grave,
com
ausência
de
células
Defeitos da modulação da
resposta imune intestinal
 Enteropatia
Ligada ao X
(IPEX)
 Enteropatia
Auto-Imune
Síndrome da desregulação imune, poliendocrinopatia,
enteropatia ligada ao X (IPEX)

Doença rara ligada ao X.

O gene da doença (FOXP3) codifica uma proteína envolvida no desenvolvimento do embrião.

Diarréia secretora, associada a dermatite, diabetes mellitus, tireoidite e alterações hematológicas.

A síndrome tem muitas manifestações intestinais em comum com enteropatia auto-imune, incluindo
atrofia das vilosidades com uma infiltração acentuada de células T ativadas na lâmina própria.

Fatal se não tratada com imunossupressores ou transplante de medula óssea.

Início aos 3 meses de idade. Diarréia associada a sangue e muco, com perda de proteína e
hipoalbuminemia.

Tratamento:

Imunossupressores (corticóides, ciclosporina, MMF, tacrolimus, infliximab, ciclofosfamida...).

Transplante de medula óssea.
J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 38, No. 1, January 2004
Defeitos da modulação da resposta
imune intestinal
 Enteropatia
Ligada ao X (IPEX)
 Enteropatia
Auto-Imune
Enteropatia Auto‐Imune

Etiologia: autoantígeno expresso no enterócito codificado pelo gene MMC2.

Diarréia de início no primeiro ano de vida.

Atrofia vilositária inflamatória com infiltrado de células T na lâmina
própria.

linfócitos intraepiteliais estão presentes tanto na superfície do epitélio
quanto na cripta.

Pode ter alterações também no estômago e cólon.

Manifestações extraintestinais de autoimunidade.

Tratamento:
imunossupressores
(corticóides,
tacrolimus, infliximab, ciclofosfamida...).
ciclosporina,
MMF,
J Pediatr Gastroenterol Nutr, Vol. 38, No. 1, January 2004
Enteropatia Auto‐Imune x IPEX
 Atualmente
consideradas
mesma
doença.
 Pacientes
com enteropatia auto‐
imune
submetidos
a
estudos
genéticos apresentam defeito no
FOXP3.