GENÉTICA QUANTITATIVA
HERANÇA POLIGÊNICA
Genética II
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
ALGUMAS CARACTERÍSTICAS OU
DOENÇAS 'COMUNS‘, COMO:
ALTURA, PESO, COR DA PELE
ASPECTOS DO COMPORTAMENTO,
CÂNCER,
DIABETES
DOENÇAS CARDÍACAS
APRESENTAM
"AGREGAÇÃO FAMILIAL"
SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM
PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.
CARACTERÍSTICAS QUANTITATIVAS
Herança Mendeliana ou Monogênica: caracteres qualitativos →
não mensuráveis
Herança monogênica dominante:
Fenótipos: homozigoto (AA) e heterozigoto (Aa) → similares
Herança Quantitativa: caracteres quantitativos → distribuição
gradativa contínua (mensurável)
•Peso do corpo no gado
•Quantidade de leite
•No. de ovos
•Tamanho de grãos
GENÉTICA QUANTITATIVA: parte da genética que estuda
os caracteres quantitativos
HERANÇA POLIGÊNICA: herança dos caracteres
quantitativos, regulado por vários genes
HERANÇA MULTIFATORIAL ou HERANÇA de
CARACTERÍSTICAS COMPLEXAS: interação de fatôres
genéticos e ambientais
Herança Quantitativa ou Poligênica
• Conceito:
• Características determinadas pelos efeitos aditivos de 2
ou mais pares de genes → POLIGENES →
manifestação de um fenótipo em diferentes intensidades
→ estuda caracteres quantitativos
• Cada alelo aditivo determina o aumento da intensidade
da expressão do fenótipo → VARIAÇÃO CONTÍNUA
• Os alelos não aditivos não acrescentam nada na
expressão do fenótipo
• Influenciadas por muitos fatores no ambiente
• Exemplos:
• coloração da pele humana → 2 ou mais pares de genes
(melanina)
GENÉTICO
HERANÇA
QUANTITATIVA
MULTIFATORIAL
AMBIENTE
Efeito aditivo de cada gene
Loci de característica quantitativa (QTL): múltiplos genes
que contribuem para um traço quantitativo
Variacão na côr de grãos de trigo: contribuição de 3 pares de genes
diferentes com efeito aditivo→ 2 alelos cada (vermelho – branco)
P
F1
F2
F2: 8 tipos gametas c/ genótipos diferentes
No. classes fenotípicas em F2= 2n+1
n= no. de pares de genes
3 pares de genes + 1 = 7 classes de
fenótipos
autofecundação
Efeitos genéticos em
características
quantitativas
No. classes fenotípicas = 2n+1
n= no. de pares de genes
Características da Herança
Quantitativa
• Variação gradual do fenótipo:
• Ex.1- cor da pele: entre os extremos branco x
negro → diversos fenótipos intermediários
• Ex.2- Altura: altura máxima x altura mínima →
vários fenótipos intermediários
• Distribuição dos fenótipos em curva normal ou de
Gauss:
• fenótipos extremos → qde. menores
• Fenótipos intermediários → frequências maiores
É POSSÍVEL IRMÃOS COM CÔR DE PELE EXTREMAS???
Irmãos gêmeos Kaydon (à esquerda) e
Layton Richardson, nascidos no Reino
Unido – Probabilidade: 1:1 milhão de
nascimentos de gêmeos
http://www1.folha.uol.com.br/folha/ciencia/ult306u15426.shtml
HERANÇA DA COLORAÇÃO DA PELE
3 pares de genes:
genes aditivos (A,B e C) → bolinhas pretas
genes não aditivos (a, b e c)→ bolinhas
brancas
cada gameta: tem um gene de cada par.
3 pares de genes (6 alelos): 7 fenótipos
diferentes.
Mulato médio
A probabilidade de nascer um negro ou um
branco → fenótipos extremos
Cruzamento de dois heterozigotos para 3
pares de genes: (1/4)n;
substituindo n por 3, que é o número de
pares de genes, temos: 1/4x1/4/x1/4= 1/64.
Cruzamento entre dois mulatos
médios
Estudada em nível de
indivíduos e interpretação
com base na contagem de
proporções definidas pelos
resultados observados nas
descendências
Estudada em nível de
população
Frequências de distribuição para altura em homens:
a) Histograma de frequência: altura de estudantes → variação de 155 e
190cm (classes de 5cm)
b) Número maior de indivíduos: subclasses de 1cm
c) Aumentando no. de indívíduos: histograma terá aspecto contínuo → curva
normal ou Curva de Gauss
Média e variância de uma distribuição
Duas populações podem ter a mesma média mas
apresentarem variabilidades diferentes
Média (X): centro da
distribuicão, valor típico,
medida mais comum: soma de
todas as medidas (Xi) dividida
pelo número de medidas na
amostra (n)
Variança (s2): medida da
dispersão dos dados ao redor
da média: quadrado da
distância média das
observações a partir da média
dessas observações
Desvio padrão (s): é a raiz
quadrada da variança
Média
A média é uma medida de localização do
centro da amostra, e obtém-se a partir da
seguinte expressão:
x


i
n
onde x1, x2, ..., xn representam os elementos
da amostra e n a sua dimensão
Cálculo da Média e variância de um
caráter fenotípico
Distribution of height in 5000 British women:
Mean = 63.1 inches
n = no. de observações
x = ∑ Xi
15 00
n
12 50
10 00
s2 = ∑ (Xi –
x
7 50
umber of Women
x )2
(n-1)
5 00
s = √s2
2 50
0
56 58 6 0 62 6 4 66 68 7 0 72
Height ( inches)
In this graph, the column designated "62" includes all i ndividuals w ith heights
betw een 61 and 63 inches, "64" includes all i ndividuals w ith heights between 63
and 65 inches, and so on.
Comprimento de 10 cães
104
106
103
105
100
104
108
90
101
99
Média= 102
Variância = 25,3
Desvio padrão = 5,03
•Por que os indivíduos
são diferentes?
–Porque apresentam
diferentes composições
genéticas (variações
hereditárias) + desvio
de ambiente
Considere dois rebanhos de ovinos
lanados
Rebanho A: Pouca
variação fenotípica – os
animais são mantidos em
um ambiente constante.
(confinamento)
Rebanho B: Grande
variação fenotípica –
animais mantidos em
condições ambientais
bastante variáveis.
(campo)
Distribuição da característica
Rebanho A Rebanho B
Média
2,2
2,2
Variância
0,04
0,36
Desvio
Padrão
0,2
0,6
Características de herança complexa ou
quantitativa: efeitos genéticos e não genéticos
Pergunta:
Se duas populações têm médias fenotípicas
diferentes, a causa tem natureza genética ou
ambiental?
Nature vs. Nurture (Natureza ou criação?)
Como saber?
A variação é genética ou ambiental?
Cultive indivíduos de
populações com diferentes
médias fenotípicas em um
mesmo ambiente.
Diferenças fenotípicas
fatores genéticos
Cultive indivíduos com o mesmo
genótipo em diferentes condições.
Diferenças fenotípicas fatores
ambientais
Tipos de variança
Variança fenotípica: é a variança total da
população. Inclui efeitos genéticos e não
genéticos.
Variança genética: é a variança que é devida
às diferenças genéticas existente entre os
indivíduos da população. Exclui a variação
causada por fatores ambientais.
Variância fenotípica
Var = 61 cm2
Média = 1,72 m
Variança
fenotípica
VP
=
Variança
genética
VG
+
Variança
ambiental
VE
Até que ponto a variacão observada em uma
populacão é devida a diferenças genéticas entre os
indivíduos, e até que ponto é devida a
diferenças ambientais?
HERDABILIDADE
•PROPORCÃO DA VARIÂNCIA FENOTÍPICA DE UMA POPULACÃO
QUE É ATRIBUÍVEL A DIFERANÇAS GENÉTICAS
•REFLETE AS CONTRIBUICÕES RELATIVAS DAS
DIFERENÇAS GENÉTICAS E AMBIENTAIS PARA A VARIÂNCIA
OBSERVADA EM UMA CARACTERÍSTICA
quanto maior Vg maior a contribuição
do componente genético
H2 = 1, traço totalmente
genético
H2 = 0, traço totalmente
ambiental
Exemplos de Herdabilidade
Esquizofrenia
Estatura
QI (Binet)
Asma
Fenda labial/palatina
Estenose pilórica
Pé torto
Defeito fechamento tubo
Neural (anencefalia)
0,85
0,81
0,68
0,80
0,76
0,75
0,68
0,60
Em geral, a herdabilidade de uma característica é diferente em cada
população e em cada conjunto de ambientes.
Ela não pode ser extrapolada de uma população e de um conjunto de
ambiente para outro
MÉTODOS PARA ESTABELECER A HERDABILIDADE
• Semelhança fenotípica entre parentes:
A- Estudos de gêmeos
B- Estudos de adoção
• Segregação de genes marcadores:
A- Estudos de ligação: se os genes marcadores
(sem relação com a característica em estudo)
são vistos variando em relação à característica
→ supostamente estão ligados a genes que
influenciam a característica e sua variação
(polimorfismos – RFLP e VNTR)
HERANÇA MULTIFATORIAL –
DOENÇAS COMPLEXAS
• Traço determinado por uma combinação de fatores
genéticos e ambientais
• o caráter é determinado pela interação de vários
genes em locos diferentes, cada um com efeito
pequeno mais aditivo (poligenes)
• Heredograma: não possibilita um diagnóstico de
herença multifatorial
• risco de recorrência (risco empírico): frequência de
repetição observada em amostras adequadas da
população
• são doenças comuns na população: 1/1000
Distinção entre hereditariedade e
influência do ambiente familial
Estudos de gêmeos
Estudos de adoção
Gêmeos idênticos MZ x DZ
Gêmeos: 1:100 nascimentos
clones
geneticamente idênticos e concordantes
são do mesmo sexo
permite a comparação entre parentes com
genótipos idênticos que podem ou não ser
criados juntos (mesmo ambiente)
compartilham
mais o ambiente que gêmeos DZ:
em média 50% de seus genes, como qualquer par
de irmãos
criados juntos: avaliar concordância entre parentes em
ambientes similares mas que não compartilham todos os genes
DZ
Concordância
> em MZ x DZ: forte evidência de componente
genético (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)
Discordância: fatores não genéticos (ambiental), mutações
somáticas, diferenças na inativação do X de gêmeas e efeito
epigenético
Taxa de concordância em gêmeos
DOENÇAS
MONOZ.(%) DIZ.
LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO
DOENÇA BIPOLAR
ALCOOLISMO
DIABETES - TIPO I
ESQUIZOFRENIA
ESPINHA BÍFIDA
30
62
60
40
46
72
2
8
30
4,8
1,5
33
Gêmeos MZ criados separadamente
•Observar concordância em indivíduos com
genótipos idênticos criados em ambientes
diferentes (influências ambientais)
número pequeno de casos
separação parcial
viés de averiguação
semelhanças são mais averiguadas que diferenças
ambiente intra-uterino x causas genéticas
ESTUDOS DE ADOÇÃO
• Encontrar pessoas adotadas que sofrem de
determinada doença com agregação familial e
investigar se ela ocorre na família biológica ou
adotiva
• Começar com indivíduos afetados cujos filhos
foram adotados longe da família e investigar se
os filhos apresentam ou não a doença
Estudos de adoção
Dados sobre a família biológica e adotiva
Adotados
portadores de
esquizofrenia
Adotados
controles
Casos de
esquizofrenia entre
pais biológicos
Casos de
esquizofrenia entre
pais adotivos
8-10%
2%
2%
2%
Caracteres multifatoriais descontínuos
(Dicotômicos): caráter qualitativo com limiar
a- Malformações Congênitas
b- Doenças da Vida Adulta
Determinação multifatorial de uma doença ou malformação
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS
• Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas
afetadas herdaram uma combinação de genes de
alta suscetibilidade → excede o limiar →
manifesta a característica
• Defeito de fechamento de tubo neural:
anencefalia, encefalocele, espinha bífida
• Palato fendido e lábio leporino:
• Estenose pilórica: M>F (5x) = 3:1000
• Malformações cardíacas
Lábio e palato fendido unilateral
Lábio e palato fendido bilateral
M>F = 1:1000
DEFEITO DE FECHAMENTO DE
TUBO NEURAL - DFTN
• Falha no fechamento do tubo neural: 25-28 dias
• incidência varia de acordo com a população: (1/700
RN)
• mais freqüente no sexo feminino
• mais freqüente após casos mais graves
• influência ambiental ( risco) :
–
–
–
–
hipertermia gestacional
uso de drogas na gestação (ácido valpróico)
Diabetes materna
deficiência de ácido fólico
DEFEITO DE FECHAMENTO DE
TUBO NEURAL - DFTN
•
•
•
•
•
•
•
•
Tipos de DFTN:
Craniorraquisquise: abertura completa do TN
Anencefalia: ausência do cérebro
Encefalocele:crânio-bífido
Diferentes níveis da espinha:
Meningocele
Mielomeningocele
Espinha bífida oculta
CRANIORRASQUIQUISE
•Falha no fechamento do
comprimento total do
tubo neural
•letal
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html
DEFEITOS DE FECHAMENTO
DE TUBO NEURAL
Deficiência de Ácido Fólico Materno
• Níveis sorológicos de ac. Fólico materno durante a
gravidez < 200ug/L
• Prevenção: 4mg folato um mês antes da concepção
até dois meses após (redução de 75% da incidência de
DTN)
• Risco de recorrência: ~3%
• Os riscos de recorrência podem mudar
substancialmente de uma população para outra
• Diagnóstico Pré-Natal:
-dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno
- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido amniótico
-ultrassom ~ 19 semanas
EFEITO LIMIAR
Indivíduos cuja
suscetibilidade
excedeu o limiar
Exemplos: defeitos de fechamento de tubo neural, lábio e palato fendidos,
estenose pilórica
MODELO LIMIAR
• Risco diferente conforme o sexo
Ex.: palato e lábio fendidos: mais comum no
sexo masculino
-um casal com uma filha afetada tem risco de
recorrência maior que um casal com filho
afetado
-a recorrência deve ser mais provável ocorrer
em filho do sexo masculino
Exemplo de Limiar maior para mulher
homens
mulheres
Critérios para Herança Multifatorial
• 1. O risco de recorrência é muito maior para
parentes em 1º. Grau do que parentes mais
distantes
• Nos monogênicos 50% a cada grau de
parentesco. 50% irmãos, 25% para tiosobrinho, 12,5% primos em primeiro grau
Critérios para Herança Multifatorial
• 2. O risco aumenta se mais de um
membro da família for afetado
Exemplo: risco de recorrência de um irmão
para lábio leporino
• 4% se tiver um irmão afetado
• 10% se tiver dois irmãos afetados.
• O risco para doenças monogênicas não
muda
Critérios para Herança Multifatorial
• 3. Se a expressão no probando é mais
grave, o risco de recorrência é maior
• Indica que a pessoa afetada está em um
extremo da distribuição de suscetibilidade
• Exemplo – ocorrência bilateral de fenda
labial/palatina:
• Unilateral: 2,5%
• Bilateral: 5,6%
Critérios para Herança Multifatorial
• 4. O risco de recorrência é maior se o
probando é do sexo menos comumente
afetado
• Porque uma pessoa afetada do sexo
menos suscetível está em geral numa
posição mais extrema na distribuição de
suscetibilidade.
DOENÇAS DA VIDA ADULTA
•
•
•
•
•
•
•
Artrite reumatóide
Esclerose múltipla
Epilepsia
Esquizofrenia
Distúrbio afetivo
Autismo
Doenças cardíacas coronárias  receptor de LDL
e apolipoproteínas
• Diabetes mellitus
• Obesidade (H2 = 60-80%) hormônio leptina e seu
receptor
• Alcoolismo: Tipo II (H2=88%)  receptor D2 de
dopamina
• Doença de Alzheimer
DOENÇA DE ALZHEIMER
• INCIDÊNCIA:
10% das pessoas com > 65 anos
40% das pessoas com > 85 anos
• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:
-Perda progressiva da memória e demência
-Distúrbios do comportamento emocional
-Deteriorização cognitiva geral
-Perda de neurônios do cérebro e formação de
placas contendo amilóides (exame post
mortem) e emaranhados neurofibrilares no
cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte
dentro de 7-10 anos após os sintomas
DOENÇA DE ALZHEIMER
– FORMAS:
 Início precoce: as vezes mendeliana (AD):
 10-15% dos casos
 três genes: deposição da proteína B-amilóide (APP)
 APP (21q21): mutações no gene da proteína precursora
amilóide → depósito de amilóide
 Presenilina-1 (14q24): clivagem da proteína precursora
→ amilóide quando não clivada se acumula no cérebro
(forma longa)
 Presenilina-2 (1q42): função correlata a PS1
DOENÇA DE ALZHEIMER
– Início tardio (>60 anos): não mendeliana e pouca
agregação familial
– evidências de ligação com o cromossomo 19
→
componente das placas amilóides → liga-se ao
peptídeo amilóide
– 19q13.2:
gene
Apo
E
(apolipoproteína
E)
 Alelo E4: suscetibilidade (risco)
 Alelo E2: resistência (protetor)
 Indivíduos: E3/E4: risco de 3-5 x maior que
E3/E3
 Indivíduos E4/E4: risco de 5-10 x maior que
E3/E3 (início da doença antecipado)
 ApoE:
parece
contribuir
com
~50%
suscetibilidade da doença de início tardio
da
OBESIDADE
70% da variância do índice de massa
corpórea
-7 genes conhecidos como causadores
de obesidade: neuropeptídeo Y, receptor
de melanocortina 4 (MC4R), etc
Fatores genéticos
-vários mecanismos levam a obesidade
Leptina e seu receptor
Leptin mutante
Normal
ALCOOLISMO
• Incidência nos EUA: 10% homens
3 – 5% mulheres
• Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado
• Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60%
gêmeos DZ=30%
-Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene receptor D2
de dopamina (11q): via de bem estar cerebral
– Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e modulador da
fome): forma variante → amostra americana dependente de
álcool
– Receptores GABA (ácido gama-aminobutírico): álcool aumenta
liberação do GABA → efeito calmante
Metabolismo do álcool:
ADH (álcool desidrogenase): etanol → acetaldeído
ALDH (aldeído desidrogenase): acetaldeído → acetato
Alelo ALDH2*2 : acúmulo excessivo de acetaldeído (alelo protetor)