HERANÇAS
MITOCONDRIAL E
MULTIFATORIAL
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
HERANÇA MITOCONDRIAL
Heredograma: os pacientes são sempre relacionados na linha
materna e nenhum homem afetado transmite a doença
Oócito: 100.000 moléculas de mtDNA  Espermatozóide: ~100
HERANÇA MITOCONDRIAL

Heterogeneidade dos genomas mitocondriais 
variabilidade da expressão  conforme proporção
de mtDNA normal e mutado (variação fenotípica)
em tecidos diferentes  HETEROPLASMIA
penetrância reduzida; expressividade variável e
pleiotropia das doenças mitocondriais:
quanto maior a proporção de moléculas mutantes,
mais grave a expressão da doença
Homoplasmia: células filhas apenas com mitocôndrias normais ou
mutantes
Heteroplasmia: células filhas com mitocôndrias normais e mutantes
HERANÇA MITOCONDRIAL

Quadros clínicos relacionados com as
deficiências enzimáticas são heterogêneas:
-cegueira
-surdez
-neuropatias degeneerativas
-epilepsia
-distrofias musculoesqueléticas
-cardiomiopatia
HERANÇA MITOCONDRIAL




Doenças genéticas metabólicas: + de 50 mutações
de ponto em genes do DNA mitocondrial e + 100
mutações devido deleções e inserções  terapia
gênica
marcador em antropologia molecular para estudo
da evolução humana e fluxo migratórios, ciência
forense  identificação de pessoas e
esclarecimento de relações de parentesco
Mitocôndria Eva:ancestral comum das
mitocôndrias humanas (África – 20mil anos)
participação no câncer e doenças
neurodegenerativas  papel central na apoptose
DOAÇÃO DE OOPLASMA HUMANO E
HETROPLASMIA MITOCONDRIAL
Método para Terapia
Gênica: evitar
doenças genéticas
mitocondriais devido
mutações no mtDNA
materno
modificação genética
da linhagem
germinativa
ALTERAÇÕES MITOCONDRIAIS POR
MUTAÇÃO OU DELEÇÃO
•Neuropatia óptica hereditária de Leber
LHON
•Epilepsia mioclônica
ERRF
•Síndrome de Kearns-Sayre
KSS
•Encefalopatia mitocondrial
MM
•Miopatia e cardiomiopatia
MMC
•Fraqueza muscular neurogênica com
ataxia e retinite pigmentosa
NARP
•Oftalmoplegia progressiva externa
CEOP
•Síndrome de Pearson
PEAR
•Encefalopatia mitocondrial
MELAS
NEUROPATIA ÓPTICA DE LEBER




Penetrância incompleta: 50% dos homens afetados
10% das mulheres afetadas
Defeito genético: substituição GA (arginina 
histidina) comprometendo a atividade enzimática da
cadeia respiratória
Sinais clínicos: perda bilateral rápida da visão central,
devido morte do nervo óptico em adultos jovens e
disritimia cardíaca, variação na severidade da doença
órgãos mais afetados (doenças mitocondriais):
cérebro, músculo, coração, fígado e pâncreas
- ABERRAÇÕES CROMOSSÔMICAS
- DOENÇAS MONOGÊNICAS COM
MALFORMAÇÕES MÚLTIPLAS E/OU
RETARDO MENTAL
- ERROS METABÓLICOS
TODAS APRESENTAM TIPO DE HERANÇA DEFINIDO.
ALGUMAS DOENÇAS 'COMUNS'
APRESENTAM
"AGREGAÇÃO FAMILIAL"
SEM, CONTUDO, APRESENTAREM UM
PADRÃO DE HERANÇA DEFINIDO.
HERANÇA MULTIFATORIAL –
DOENÇAS COMPLEXAS





Traço determinado por uma combinação de fatores
genéticos e ambientais
o caráter é determinado pela interação de vários
genes em locos diferentes, cada um com efeito
pequeno mais aditivo (poligenes)
Heredograma: não possibilita um diagnóstico de
herença multifatorial
risco de recorrência (risco empírico): frequência de
repetição observada em amostras adequadas da
população
são doenças comuns na população: 1/1000
HERDABILIDADE
estimativa da contribuição genética para um traço multifatorial

H2= Vgenética / Vgenética +Vambiental
Vgenética + Vambiental = Vfenótipo

Portanto: H2+ Vgenética/Vfenótipo

quanto maior Vg maior a contribuição do
componente genético
quando H2 = 1, o traço é totalmente genético
quando H2 = 0, o traço é totalmente



Distinção entre hereditariedade e
influência do ambiente familial
Estudos de gêmeos
Estudos de adoção
Gêmeos idênticos MZ x DZ
clones
geneticamente idênticos e concordantes
são do mesmo sexo
permite a comparação entre parentes com genótipos
idênticos que podem ou não ser criados juntos (mesmo
ambiente)
compartilham
mais o ambiente que gêmeos DZ:
em média 50% de seus genes, como qualquer
de irmãos
par
criados juntos: avaliar concordância entre parentes em
ambientes similares mas que não compartilham todos os genes
DZ
Concordância
> em MZ x DZ: forte evidência de componente
genético da doença (mesmo ambiente intra-uterino e pós-natal)
Gêmeos MZ criados separadamente
•Observar concordância em indivíduos com
genótipos idênticos criados em ambientes
diferentes (influências ambientais)
número pequeno de casos
separação parcial
viés de averiguação
semelhanças são mais averiguadas que diferenças
ambiente intra-uterino x causas genéticas
ESTUDOS DE ADOÇÃO

Encontrar pessoas adotadas que sofrem de
determinada doença com agregação familial e
investigar se ela ocorre na família biológica ou
adotiva

Começar com indivíduos afetados cujos filhos
foram adotados longe da família e investigar se os
filhos apresentam ou não a doença
Estudos de adoção
Dados sobre a família biológica e adotiva
Adotados
portadores de
esquizofrenia
Adotados
controles
Casos de
esquizofrenia entre
pais biológicos
Casos de
esquizofrenia entre
pais adotivos
16%
2%
2%
2%
CLASSIFICAÇÃO

Caracteres multifatorias contínuos: caráter
quantitativo
-distribuição gradativa contínua (curva normal Gauss)
-Ex.: altura, peso, pressão sanguínea
Caracteres multifatoriais descontínuos
(Dicotômicos): caráter qualitativo
a- Malformações Congênitas
b- Doenças da Vida Adulta

Determinação multifatorial de uma doença ou malformação
MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS






Caracteres com limiar (tudo ou nada): as pessoas
afetadas herdaram uma combinação de genes de
alta suscetibilidade
Defeito de fechamento de tubo neural:
anencefalia, encefalocele, espinha bífida: F>M =
1:700
Palato fendido e lábio leporino:
M>F = 1:1000
Estenose pilórica: M>F (5x)
Malformações cardíacas
Retardo Mental (leve-moderado)
MODELO LIMIAR
Suscetibilidade do traço:
combinação de fatores
genéticos e ambientais →
distribuídos normalmente na
população
LIMIAR
Indivíduos cuja
suscetibilidade
excedeu o limiar
afetados
MODELO LIMIAR

Risco diferente conforme o sexo
Ex.: Estenose pilórica: mais comum no sexo
masculino
-um casal com uma filha afetada tem risco de
recorrência maior que um casal com filho
afetado
-a recorrência deve ser mais provável ocorrer
em filho do sexo masculino
Exemplo de Limiar maior para mulher
homens
mulheres
RISCO DE RECORRÊNCIA EM
DOENÇAS DE ETIOLOGIA MULTIFATORIAL
DOENÇA
1o.
2o.
3o.
POP.
0,6
4
0,3
1,5
0,1
0,6
0,3
ESTENOSE DO PILORO
2
1
0,4
0,3
EPILEPSIA
5
2,5
1,5
1
ESQUIZOFRENIA
10
4
2
1
DEPR. MANÍACA
15
5
3,5
1
PALATO FENDIDO
ESPINHA BÍFIDA/
ANENCEFALIA
4
CONCORDÂNCIA ENTRE GÊMEOS
DOENÇAS
MONOZ.
LABIO LEPORINO+PALATO FENDIDO
ESTENOSE PILORO
HIPERTENSÃO
DIABETES - TIPO I
TIPO II
ESQUIZOFRENIA
DEMÊNCIA SENIL
35
15
30
50
100
60
42
DIZ.
5
2
10
5
10
10
5
DEFEITO DE FECHAMENTO DE
TUBO NEURAL - DFTN
Falha no fechamento do tubo neural:25-28 dias
 Tipos de DFTN:(Incidência: 1/700 RN)
 Craniorraquisquise: abertura completa do TN
 Anencefalia: ausência do cérebro
 Encefalocele:crânio-bífido
 Diferentes níveis da espinha: Meningocele
Mielomeningocele
Espinha bífida oculta

CRANIORRASQUIQUISE
•Falha no fechamento do
comprimento total do tubo
neural
•letal
http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/tercero/patologia/fotosMalformaciones4.html
Defeito na porção anterior do tubo neural (desenvolvimento parcial e
degeneração do cérebro)
Desenvolvimento parcial dos ossos frontal, parietal e ocipital; olhos
protusos
Caso Clinico: após o nascimento a criança apresentava uma massa na
região lombar
ESPINHA BÍFIDA OCULTA
Presença de pelos ou nevo sobre a área
afetada
ACONSELHAMENTO GENÉTICO
Risco de recorrência: ~3%
 Prevenção: 4mg folato um mês antes da
concepção até dois meses após
 Diagnóstico Pré-Natal:
-dosagem de alfa-fetoproteína do soro materno
- dosagem de alfa-fetoproteína do líquido
amniótico
-ultrassom ~ 19 semanas

DOENÇAS DA VIDA ADULTA







Artrite reumatóide
Esclerose múltipla
Epilepsia
Esquizofrenia
Distúrbio afetivo
Autismo
Doenças cardíacas coronárias  receptor de LDL e
apolipoproteínas

Diabetes mellitus
Obesidade (H2 = 70%) hormônio leptina e seu

Alcoolismo: TipoII (H2=88%)  receptor D2 de

Doença de Alzheimer

receptor
dopamina
DOENÇA DE ALZHEIMER
INCIDÊNCIA:
5% das pessoas com > 65 anos
20% das pessoas com > 80 anos
 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS:

-
-Perda progressiva da memória e demência
-Distúrbios do comportamento emocional
-Deteriorização cognitiva geral
-Perda de neurônios do cérebro e formação de
placas contendo amilóides (exame post
mortem) e emaranhados neurofibrilares no
cérebro (córtex cerebral e hipocampo): morte
dentro de 5-10 anos após os sintomas
Atrofia cerebral na Doença de Alzheimer
DOENÇA DE ALZHEIMER

FORMAS:
 Início precoce: as vezes mendeliana (AD):
 10-15% dos casos
 três genes:
 APP
(21q21): mutações no gene da proteína
precursora amilóide → depósito de amilóide
 Pressenilina-1
(14q24): clivagem da proteína
precursora → amilóide quando não clivada se acumula no
cérebro (forma longa)
 Pressenilina-2 (1q42): função correlata a PS1
DOENÇA DE ALZHEIMER



Início tardio: não mendeliana e pouca agregação familial
evidências de ligação com o cromossomo 19
19q13.2: gene Apo E (apolipoproteína E) →
componente das placas amilóides → liga-se ao
peptídeo amilóide





Alelo E4: suscetibilidade (risco)
Alelo E2: resistência (protetor)
Indivíduos: E3/E4: risco de 3x maior que
E3/E3
Indivíduos E4/E4: risco de 14x maior que
E3/E3
ApoE:
parece
contribuir
com
~50%
suscetibilidade da doença de início tardio
da
MALFORMAÇÕES CARDÍACAS CONGÊNITAS
5% devidas a aberrações cromossômicas
3% devidas a síndromes gênicas
2% exclusivamente ambientais
90% dependem de fatores genéticos e ambientais
Obesidade
70% da variância do índice de massa
corpórea
7 genes conhecidos como causadores
Fatores genéticos de obesidade: vários mecanismos levam
a obesidade
Leptina e seu receptor
Leptin mutante Normal
ALCOOLISMO



Incidência nos EUA: 10% homens
3 – 5% mulheres
Aglomerado familiar: risco 3x > progenitor é afetado
Taxa de concordância: gêmeos MZ= 60%
gêmeos DZ=30%
Associação com polimorfismo de DNA ligado ao gene
receptor D2 de dopamina (11q): via de bem estar
cerebral
 Neuropeptídeo Y (ansiolítico fisiológico natural e
modulador da fome): forma variante → amostra
americana dependente de álcool

CARACTERÍSTICAS DAS DOENÇAS
MULTIFATORIAIS
O traço é familial mas não há nenhum padrão
de herança definido
 Risco maior para parentes em 1o. Grau
 Quanto maior o no. de indivíduos afetados,
maior o risco de recorrência
 Quanto mais severo o fenótipo, maior o risco
de recorrência
 Quando o fenótipo é mais comum em um
sexo, o risco é maior para parentes de
afetado do sexo menos suscetível

Aplicações do conhecimento obtido a partir de
doenças complexas
Identificação de marcadores de susceptibilidade
Desenvolvimento de drogas
Identificação de diferenças na resposta a drogas
Recomendações sobre mudanças no estilo de vida