LIBERAÇÃO
PARAMÉTRICA
Prof ª. Dra. Terezinha de Jesus
Andreoli Pinto
ALTERAÇÕES NA ÁREA
REGULATÓRIA
Produto Não Estéreis
Quais são os microrganismos a
indesejáveis (USP)?
Devemos pesquisar mais ou
diferentes espécies?
Microbiologia da Água
Como reconhecemos biofilmes?
Os meios empregados são
adequados(Ph. Eur.)?
ALTERAÇÕES NA ÁREA
REGULATÓRIA
Teste de Bioburden
Necessitamos níveis mais baixos de
bioburden na pré-esterilização
(EMEA)?
Teste de Esterilidade
Sob que condições deve ser a
liberação paramétrica aceita (EMEA)?
ALTERAÇÕES NA ÁREA
REGULATÓRIA
Processamento Asséptico
Necessitamos limites mais rígidos
nos media fills (FDA)?
OBS: EMEA = European Medicines
Evaluation Agency
HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL
TESTE DE ESTERILIDADE
Na maioria do aspectos harmonizado
há anos
Permanecem pontos de dificuldades
Quantidade inoculada, interpretação
do teste
Principais problemas estão no tempo
de incubação
Podemos viver com um teste “quase”
harmonizado?
HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL
TESTE DE ESTERILIDADE
Podemos liberar um produto “quase”
estéril?
 Teste de esterilidade consiste em
assunto altamente emocional para
todos.
HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL
TESTE DE ESTERILIDADE
Podemos liberar um produto “quase”
estéril?
Teste de esterilidade consiste em assunto
altamente emocional para todos.
Pode permanecer com um teste “quase
harmonizado”?
Podemos liberar produtos “quase”
estéreis?
O teste de Esterilidade é altamente
subjetivo
HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL
TESTE DE ESTERILIDADE
7 dias são suficientes?
Trabalhos publicados evidenciam o
contrário!
Observe quando os positivos surgem!
Elevação estatística nos positivos não
elevada
HARMONIZAÇÃO INTERNACIONAL
TESTE DE ESTERILIDADE
7 dias para esterilização terminal?
Os sobreviventes de um processo
esterilizante se desenvolvem mais
rápido?
Meio-caminho para a liberação
paramétrica?
Por que não realmente a liberação
paramétrica?
VISÃO DE ESPECIALISTA
Devem prevalecer as evidências científicas
Existem contrapontos:
Interesses econômicos
Interesses políticos
Interesses e preferências pessoais
Tradição e folclore
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
O QUE É
 Liberação Paramétrica é definida como a
liberação de lotes de produtos estéreis baseada
na conformidade com os parâmetros críticos da
esterilização sem ter de efetuar os requisitos sob
Teste de Esterilidade <71>. É uma possibilidade
quando o modo de esterilização é muito bem
atendida, os parâmetros físicos do processo são
bem definidos, predizíveis, e dimensionáveis, e a
letalidade do ciclo tenha sido
microbiologicamente validada através do uso de
indicadores biológicos apropriados ou, no caso de
radiação ionizante os teste dosimétricos e
microbiológicos apropriados.
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
O QUE É
 É importante considerar as limitações do Teste de
Esterilidade <71> na avaliação de produtos terminalmente
esterilizado. O teste de esterilidade descrito no capítulo
geral é limitado em sua sensibilidade e estatisticamente
limitado para a avaliação de produto terminalmente
esterilizados dada a expectativa de baixa probabilidade de
unidades contaminadas. Portanto, uma vez que o processo
de esterilização esteja totalmente validado e opere
consistentemente, uma combinação de dados físicos da
esterilização tal como letalidade acumulada ou dosimetria
em combinações com outro métodos, tal como monitores de
carga (p. ex. indicadores biológicos, indicadores
termoquímicos, ou integradores físico-químico), podem
prover informação mais acurada que o teste de esterilidade
com relação a liberação de produtos terminalmente
esterilizados para o consumo.
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
O QUE É
 Há quatro modos de esterilização que
teoricamente que teoricamente e praticamente
podem se qualificar para liberação paramétrica:
calor úmido, calor seco, óxido de etileno e
radiação ionizante.
 Produtos terminalmente esterilizados
representam a categoria de mais baixo risco de
produtos farmacêuticos estéreis. Diferentemente
dos produtos assepticamente manufaturados
microbiologicamente controlados, produtos
terminalmente esterilizados são sujeitos a um
processo de esterilização que incorpore um nível
mínimo de garantia de esterilidade, ou SAL.
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
NO MUNDO
The European Agency for the
Evaluation of Medical Product
London, 1 March 2001
CPMP/OWP/3015/99
COMMITTEE FOR PROPRIETARY
MEDICINAL PRODUCTS (CPMP)
NOTE FOR GUIDANCE ON PARAMETRIC
RELEASE
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
NO MUNDO
European Pharmacopoeia 6.0
London, 1 March 2001
5.1. GENERAL TEXTS ON
MICROBIOLOGY
5.1.1. Methods of preparation of sterile
products
5.1.2. Biological Indicators of
Sterilisation
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
NO MUNDO
Pharmaceutical Inspection Convetion
Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme
Ottawa January 4, 2008
Guide to Good Manufacturing Practice
for Medicinal Products Annexes
Parametric Release
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
NO MUNDO
The Japanese Pharmacopoeia
Fifteenth Edition
25. Sterility Assurance for Terminally
Sterilized Pharmaceutical Products
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
NO MUNDO
The United States Pharmacopeial
USP 32
<1222> Terminally Sterilized
Pharmaceutical Products - Parametric
Release
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
NO MUNDO
Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica
Buenos Aires
18/05/2004
Apruébanse los lineamientos generales de Buenas
Prácticas de Fabricación para Elaboradores,
Importadores/Exportadores de Medicamentos.
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
NO MUNDO
A ISO 11.135-1 de 2007 (“Sterilization of
Health Care Products - Ethylene Oxide)
considera dois tipos de liberação, a
convencional e a paramétrica. Conforme
esta norma, os critérios adotados para a
liberação convencional de produtos
esterilizados são:
Conformidade dos parâmetros de processo com
aqueles especificados e validados.
Nenhum crescimento microbiano nos
bioindicadores.
VALIDAÇÃO DO PROCESSO
P. EX: ÓXIDO DE ETILENO
ISO - 11135 – Medical devices – Validation
and routine control of ethylene oxide
sterilization
 7.2 Parametric release
• 7.2.1 Performance qualification –
microbilogical
– 7.2.1.1 Method A: survivor curve construction
– 7.2.1.2 Method B: fraction-negative method
VALIDAÇÃO DO PROCESSO
• 7.2.2 Certification of validation
–
–
–
–
7.2.2.1 Preconditioning
7.2.2.2 Conditioning
7.2.2.3 Sterilization
7.2.2.4 Aeration
• 7.2.3 Revalidation
• 7.2.4 Routine control and monitoring
• 7.2.5 Product release
FARMACOPÉIA BRASILEIRA
O “CCT” de Correlatos propõe, com
bases científicas:
A liberação paramétrica, aplicável a
processo industriais com validação ampla
e criteriosa.
Aplicável aos produtos submetidos a
esterilização terminal: térmica,
óxido de etileno e irradiação.
LIBERAÇÃO PARAMÉTRICA
 Aspectos positivos que advêm da abordagem
de qualidade por “design”, aplicável aos
processos de esterilização terminal, diz
respeito à liberação paramétrica. Esta tornase aplicável tendo em vista a segurança
conferida pelo controle do processo, em
contrapartida aos teste no produto terminado,
considerando-se as limitações da amostragem
e do próprio teste (FDA, 2010).
PROCEDIMENTOS DE LIBERAÇÃO
 Deve ser estabelecido um programa de
garantia de qualidade que descreva em
detalhe as etapas para liberação de batch ou
lote por liberação paramétrica e a
documentação requerida. Embora a avaliação
de garantia de esterilidade de um produto
seja primariamente baseada na medida de
parâmetros físicos do processo, um número
de aspectos devem ser revisados,
documentados, e aprovados para a liberação
paramétrica do produto.
PROCEDIMENTOS DE LIBERAÇÃO
 Esses aspectos podem incluir o seguinte:
Revisão dos registros do batch;
Revisão da situação microbiológica do
programa de controle ambiental e biocarga
preesterilização;
Revisão dos registros de dados termográficos,
monitores da carga, e resultados de dados
críticos e não críticos que podem ter sido
usados para demonstrar controle do processo.
 É também importante garantir que o
esterilizador tem atualizada sua calibração,
manutenção e reavaliação.
PROCEDIMENTOS DE LIBERAÇÃO
 A implementação e prática da liberação
paramétrica não é um programa intermitente.
Uma vez que tal programa tenha sido
implementado, a liberação de produtos
esterilizados é feita de acordo com os
requisitos do programa aprovado pela área
regulatória. A liberação paramétrica por
outros meios não é aceitável se os parâmetros
operacionais críticos predefinidos não forem
obtidos.
OBRIGADA!
LIBERAÇÃO
PARAMÉTRICA
Prof ª. Dra. Terezinha de Jesus
Andreoli Pinto