Novos esquemas de tratamento da TB O que dizem as evidências? 2009 – Brasil - Mudança no sistema de tratamento da TB • Introdução do 4º fármaco E na fase de ataque: 2 meses de RHZE e 4 meses de RH – ESQUEMA BÁSICO • Associação de fármacos em forma de comprimidos com dose fixa combinada • 4 em 1 (RHZE) fase intensiva • 2 em 1 (RH) fase de manutenção • Uso de comprimidos em substituição às cápsulas • Adequação das doses de H (máximo de 300 mg) e Z (máximo de 1600 mg) • Não utilização do antigo esquema III (de falência) - SEEtZ Objetivos de novos esquemas ou regimes de tratamento para TB TB sensível • Encurtar o tempo de tratamento (atualmente em 6 meses) TB resistente • Encurtar o tempo de tratamento (TBMR atualmente em 18 a 24 meses) • Encontrar opções de esquemas/regimes mais efetivas para TBMR e TB-XDR Qual o papel das fluoroquinolonas no encurtamento de tratamento de em casos de TB sensível? O que dizem as evidências? A Phase II study of the sterilising activities of ofloxacin, gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis. Estudo OFLOTUB fase II – quinolona substituindo o E nas 8 semanas iniciais do tratamento – 217 pacientes RHZE RHZOFX RHZGFX RHZMFX Conclusão: GFX e MFX melhoram a atividade bactericida dos regimes, podendo encurtar o tempo de tratamento. São necessários estudo de Fase III. Rustomjee R et al. Int J Tuberc Lung Dis;12(2):128-38, 2008 Moxifloxacin in the Initial Therapy of Tuberculosis: A Randomized, Phase 2 Trial RHZE versus RHZMox • 146 pacientes • Desfecho: conversão da cultura em 8 semanas • 80% no grupo Moxif versus 63% no grupo EMB (p=0,003) Conde MB et al. Lancet. 2009; 373(9670): 1183–1189. Moxifloxacin versus ethambutol in the first 2 months of treatment for pulmonary tuberculosis Estudo 27 – CDC/Tuberculosis Trial Consortium versus RHZE RHZMox • 227 pacientes • Desfecho: conversão da cultura em 2 meses 71% no grupo Moxif versus 71% no grupo EMB (p=0,97) > proporção de conversão da cultura em 4 semanas no grupo MOXIFLOXACINA Burman WJ et al. Respir Crit Care Med 2006, 174:331-8. Substitution of moxifloxacin for isoniazid during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis Estudo 28 – CDC/Tuberculosis Trial Consortium RHZE versus REZMox • 328 pacientes • Desfecho: conversão da cultura em 8 semanas 60,4% no grupo Moxif versus 54,9% no grupo H (p=0,37) Conclusão A substituição da isoniazida pela Moxifloxacina – discreto, mas não significativo, aumento na proporção de negativação da cultura em 8 semanas Dorman SE et al. Am J Respir Crit Care Med 2009, 180:273-80 ESTUDO OFLOTUB – FASE III RHZE 6 meses versus RHZGFX 4 meses • 2.000 pacientes • Regime contendo gatifloxacina (4 meses) versus regime padrão com E (6 meses) • Resultados previstos 2013 Estudo REMox RHZE 6 meses o ! o 1931 pacientes o Resultados previstos 2013 RHZ+ Moxifloxacina (Moxifloxacina substituindo o E) 4 meses RZE + Moxifloxacina (Moxifloxacina substituindo a H) 4 meses Outros esquemas/regimes para encurtar o tempo de tratamento da TB sensível O que dizem as evidências? Outras propostas de estudo de tratamento da TB sensível • Regimes com altas doses de Rifampicina –Estudo Rifaquin (R em altas dose e gatifloxacina) –Projeto HIGHRIF 4 trials – Projeto fase II com doses de 600 mg, 900 mg e 1.200 mg de R (Brasil e Peru) Papel da Rifapentina em regimes encurtados para tratamento de Tuberculose Latente Quais as evidências? Rifapentina (Rifamicina) Three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection Rifapentina (900 mg) + H (900 mg) 1 dose semanal TODO – 3 meses (N=3.986) H (300 mg) Doses diárias Auto-administrado – 9 meses (N=3.745) • Locais do estudo: EUA, Canadá, Brasil, Espanha • Desfecho primário: incidência de TB – doença (33 meses de seguimento) 0,19% no grupo combinado versus 0,43% grupo H (diferença de 0,24 pontos percentuais) • Tratamento completo 82,1% grupo comb. X 69% grupo H (p<0,001) • Interrupção dos fármacos (ef. adversos) 4,9% grupo comb. X 3,7% grupo H (p=0,009) • Hepatoxicidade 0,4% gr. comb. X 2,7% gr. H (p=0,001) Conclusões • O uso de Rifapentina + H por 3 meses foi tão efetivo como o uso da H isolada por 9 meses, com maior taxa de completitude de tratamento • Importância da Monitoração da segurança por longo tempo Novos fármacos para tratamento para TB resistente (TBMR/XDR) Quais as evidências? Fonte: Swindells S. New drugs to treat tuberculosis. F1000 Medicine Reports 2012 Novos fármacos com atividade anti-TB com maior viabilidade de uso clínico • Diaril quinolina – Bedaquilina (TMC 207) – aprovada pela FDA em dez 2012 para uso em TBMR/XDR • Nitroimidazólicos – Delamanide (OPC-67683)- em processo de aprovação – PA-824 • Oxazolidinona – Sutezolida (PNU-100-480) – AZD-5847 • Etileno diamina – SQ 109 BEDAQUILINA (TMC 207) (Diaril-quinolina) Novo mecanismo de ação: INIBIÇÃO DA ATP SINTASE MDR-TB Has New Drug Foe After Fast-Track Approval Rebecca Voelker, MSJ. JAMA. 2013;309(5):430. The US Food and Drug Administration (FDA) in late December approved the first drug to treat potentially deadly multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Bedaquiline, a diarylquinoline antimycobacterial drug, got the go-ahead under the FDA's accelerated approval program for orphan drugs. MDR-TB “poses a serious health threat throughout the world, and [bedaquiline] provides much-needed treatment for patients who don't have other therapeutic options,” said Edward Cox, MD, MPH, director of the Office of Antimicrobial Products in the FDA's Center for Drug Evaluation and Research, in a statement Diacon AH et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis Diacon AH et al. NEJM; 360(23):2397-405, 2009. Randomized Pilot Trial of Eight Weeks of Bedaquiline (TMC207) Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Long-Term Outcome, Tolerability, and Effect on Emergence of Drug Resistance • 44 pacientes TBMR (África do Sul) REGIME PADRÃO + BEDAQUILINA – 8 • Dois braços SEMANAS (N=21) REGIME PADRÃO + PLACEBO – 8 SEMANAS (N=23) • Bedaquilina reduziu significantemente o tempo de conversão da cultura em 24 semanas HR: 2,53 (IC95%: 1,08 a 4,71; p=0,031) Diacon AH et al. Antimicrob Agents Chemother;56(6):3271-6, 2012 Randomized Pilot Trial of Eight Weeks of Bedaquiline (TMC207) Treatment for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Long-Term Outcome, Tolerability, and Effect on Emergence of Drug Resistance Novos Derivados Nitroimidazólicos: Delamanide (OPC-67683) e PA-824 • Derivados do metronidazol • Mecanismo de ação inibição da síntese de ácido micólico Delamanid for Multidrug-Resistant Pulmonary Tuberculosis 481 pacientes RD+Delamanide 100 mg 2X dia 161 pacientes RD+Delamanide 200 mg 2X dia 160 pacientes RD+Placebo 160 pacientes • Desfecho: Conversão da cultura em meio líquido em 2 meses • Delamanide 100 mg 2X/dia versus placebo – 45,4% grupo Delamanide X 29,6% placebo (p=0,008) • Delamanide 200 mg 2X/dia versus placebo – 41,9% grupo Delamanide X 29,6% placebo (p=0,04) Gler MT et al. N Engl J Med;366(23):2151-60, 2012 Phase II dose-ranging trial of the early bactericidal activity of PA-824 69 pacientes randomizados 50 mg PA-824 N=15 100 mg PA-824 N=15 150 mg PA-824 N=15 200 mg PA-824 N=16 RHZE N=8 • Desfecho: média de declínio de UFC em 14 dias – avaliação da atividade bactericida precoce Diacon AH et al. Antimicrob Agents Chemother;56(6):3027-31, 2012 PA-824 - atividade bactericida precoce Regressão linear da média do log10 de UFC 14-day bactericidal activity of PA-824, bedaquiline, pyrazinamide, and moxifloxacin combinations: a randomised trial 94 pacientes com TB randomizados Bedaquilin a N=14 Bedaquilina + Z N=15 Log UFC= 0,061 Log UFC= 0,113 PA-824 + Z N=14 Pa-824 + MOXIF. + Z N=13 Log UFC= 0,154 Log UFC= 0,233 Bedaquilina + PA-824 N=14 Log UFC= 0,114 RHZE N=10 Log UFC= 0,140 Conclusões: 1. Grupo PA-824 + MOX + Z – maior atividade bactericida precoce quando comparado ao grupo bedaquilina isolada, bedaquilina+Z, Bedaquilina+Pa-824 2. Associação PA-824 + MOX + Z pode ser uma opção viável a para tratamento de TB Diacon AH et al. Lancet;380(9846):986-93, 2012 Oxazolidinonas • 3 compostos com atividade anti-TB • Linezolida • Sutezolida (PNU-100480) • AZD-5847 • Mecanismo de ação inibição da síntese proteica • Efeitos adversos limitantes com uso prolongada da Linezolida: mielodepressão e neuropatia periférica Early and extended early bactericidal activity of linezolid in pulmonary tuberculosis. CONCLUSÃO • Linezolida: Modesta atividade bactericida precoce quando comparada com H Dietze R et al. Am J Respir Crit Care Med;178(11):1180-5, 2008 Susceptibility of Clinical Mycobacterium tuberculosis Isolates to a Potentially Less Toxic Derivate of Linezolid, PNU100480 • MIC do PNU-100480 3,2 vezes menor que o da Linezolida • Menor efeito adverso (Mielodepressão, neuropatia periférica)? Alffenaar JW et al. Antimicrob Agents Chemother;55(3):1287-9, 2011 Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis 41 pacientes TB-XDR Uso imediato de linezolida – 600 mg N=21 Uso de linezolida 600 mg após 2 meses N=20 • Desfecho primário: conversão da cultura em 4 meses • Após negativação – nova randomização – Grupo 1 continuar 600 mg/dia por 18 meses – Grupo 2 dose reduzida – 300 mg/dia por 18 meses • Desfecho secundário: Monitoração de efeitos adversos Lee M et al. N Engl J Med;367(16):1508-18, 2012 Linezolid for treatment of chronic extensively drugresistant tuberculosis • Conversão da cultura em 4 meses – 79% grupo início imediato versus 35% grupo início retardado • 82% - conversão da cultura em 6 meses após o início da Linezolida • Efeitos adversos Grupo 600 mg 2,7 vezes > grupo 300 mg (p=0,03) • 4 pacientes – resposta desfavorável: 3 no grupo de 300 mg e 1 grupo 600 mg Conclusão • Linezolida é efetiva na conversão da cultura em pacientes TB-XDR, mas os efeitos adversos devem ser cuidadosamente monitorados Lee M et al. N Engl J Med;367(16):1508-18, 2012 SQ-109- Etileno-diamina • Análogo do etambutol – 10 vezes mais ativo em estudos préclínicos • Dois mecamismos de ação • Inibição da síntese da parede celular • Inibição do efluxo de fármaco • Efeito sinérgico com R, H e Bedaquilina Conclusões TB SENSÍVEL Redução de tempo do tratamento • Fluoroquinolonas – especialmente a MOXIFLOXACINA, são fármacos fortemente candidatos a compor esquemas de encurtamento de tratamento de 6 para 4 meses (substituindo o E ou a H) TB LATENTE Redução de tempo do tratamento • Regime de Rifapentina (900 mg) + H (900 mg) – em doses semanais, com duração de 3 meses – efetividade semelhante ao uso de H por 9 meses Conclusões Novas drogas p/ TBMR/XDR Compor Regimes mais eficazes e, no futuro, probabilidade de redução do tempo de tratamento 6 novos fármacos desenvolvidos, após 4 décadas, com viabilidade de uso clínico nos próximos anos • Atualmente -3 novos compostos mais promissores para compor esquemas de tratamento mais eficazes (1 aprovado e 2 em encaminhamento para liberação) • Bedaquilina (TMC 207) • Delamanide (OPC-67683) • PA-824 • Outros 3 novos compostos desenvolvidos com atividade anti-TB • Sutezolida (PNU 100480) • AZD-5847 • SQ 109