XII Curso Nacional de Atualização em
Pneumologia e Tisiologia
SBPT
Perspectivas de novos tratamentos
para tuberculose
Marcus B. Conde
[email protected]
Sumário
• Porque novo tratamento para TB
• Perfil desejado do novo fármaco
• Fases da descoberta de um novo fármaco
• Novos fármacos para TB
• Moxifloxacina e rifamicinas
• Resultados alcançados
• Estudos em andamento
• Conclusões
Esquema de tratamento atual
2RHZE/4RH
reações adversas
sensibilidade
freqüência das doses
supervisão
início da ação
Efetividade = Eficácia
70%
95%
Adesão
-qualidade dos
serviços
RH
interação
medicamentosa
*capacidade esterilizante
Tempo de
tratamento*
Perfil desejado do novo fármaco anti-TB
• Permitir a redução do tempo de tratamento da TB
sensível (≤ 2 meses)
• Baixa toxicidade (< 1%)
• Permitir a administração intermitente
• Simplificar o tratamento da TB
• Permitir a administração concomitante com outros
medicamentos anti-TB
• Melhorar a eficácia do tratamento da TB-MR
• Não interferir com antiretrovirais
Fases de descoberta de um fármaco
R1-10
C1
CH3
Básica
Pré-clínica
Clínica
Laboratório
Cobaias
Humanos
• química
• segurança
• segurança
• genética
• biodisponibilidade
• farmacocinética
• in vitro
• estabilidade
• farmacodinâmica
• outros
• eficácia
• dose mínima efetiva
• outros
• dose máxima tolerável
• eficácia
• tolerabilidade
Fase I
Primeiros ensaios envolvendo seres humanos
(voluntários saudáveis) com novas substâncias.
Não são controlados e nem cegos
Objetivo: avaliação preliminar sobre segurança (não
eficácia) e estabelecer o perfil farmacocinético e,
quando possível, o perfil farmacodinâmico
Farmacocinética: modificações que o sistema biológico produz no
princípio ativo (AUC)
Farmacodinâmica: modificações que o princípio ativo produz no
sistema biológico
Fase II
(estudo terapêutico piloto)
• Eficácia e segurança a curto prazo em
pacientes com a enfermidade.
Na TB existem dois tipos de estudo clínico de fase II
• Prova de conceito: EBA (monoterapia, 14 dias)
• Estudos IIb (juntamente com outros fármacos anti-TB)
East African/British Medical Research Council.
Lancet 1972;1:1079–1085.
Estudos de fase IIb
Baar +
randomização
Braço controle
2RHZE/4RH
Braço experimental
diário 8 semanas
diário 8 semanas
endpoint primário
Cultura semanal até a 8° semana
Fase de continuação: RH (ATS/CDC/IDSA)
Fase III
(estudo terapêutico ampliado)
• Estudo IIb ampliado (condições próximas rotina
normal).
• Eficácia e segurança a curto e a longo prazo.
• Valor terapêutico absoluto e relativo do
medicamento.
• Reações adversas mais freqüentes
Nitroimidazol PA824
EBA. Fase IIb (TB
sensível e MR):
implementação
Sem resistência
cruzada. Pode 
eficácia para
TB MR
Dose ideal e RA
não determinadas
Nitroimidazol
OPC-67683
EBA. Fase IIb (TB
sensível e MR):
implementação
Sem resistência
cruzada. Pode 
eficácia para
TB MR
Dose ideal e RA
não determinadas
Fluoroquinolonas
Fase IIb para TB
sensivel concluído
e em andamento
Capacidade
esterilizante que
pode reduzir
tempo de TTTO.
Sem dados de
segurança em
crianças e
grávidas.
DiarilquinolinaTMC 207
EBA. Fase II para
MR: andamento
Sem resistência
cruzada. Pode 
eficácia para
TB MR
Toxicidade
(longa vida
tecidual).
Interação com R.
Rifampicina (R)
Rifapentina (P)
em dose
otimizada
EBA. Fase IIb:
para TB sensível
em andamento e
implementação
Capacidade
esterilizante que
pode reduzir
tempo de TTTO
Sem atividade na
MR. Possível
interação
medicamentosa
Fluoroquinolonas
moxifloxacina
Atividade esterilizante RMZ > RHZ / RHZM em murinos
RHZ
RHZM
RMZ
Log CFU in entire lung
Nuermberger and Grosset, AJRCCM, 2004;169:421
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Untreated
2RHZ+4RH
2RHZM+4RHM
2RHM+4RH
2RMZ+4RM
2MHZ+4MH
0
1
2
3
4
5
Duration of treatment (mos.)
6
Estudos clínicos de fase IIb com moxi
AJRCCM 2006;
174: 331–338
AJRCCM 2009;
180: 273–280
Lancet 2009; 373:
1183-1189
TBTC estudo 27
TBTC estudo 28
Rio Moxi/FDA
RHZM vs RHZE
RMZE vs RHZE
RHZM vs RHZE
Estados Unidos,
Canadá
Estados Unidos,
Canadá, Brasil e
África
Brasil
#
. taxa de
conversão (4,3%)
não significativa
Bem tolerada
# taxa de
conversão (4,3%)
não significativa
Bem tolerada
# taxa de
conversão (17%)
significativa
(p=0.02)
Endpoint primário
Cultura com 8 semanas
Coorte
Moxifloxacina
Etambutol
Cult neg
Cult neg
%
%
valor p
Cultura disponível
(realizada)
57/67
85%
45/66
68%
0.02
Intent To Treat
(não realizada = falha)
57/72
77%
45/74
63%
0.056
Intent to Treat
(considerando o
resultado da última
observação feita)
61/72
82%
49/74
68%
0.04
Lancet 2009; 373: 1183-1189
Proporção de pacientes com cultura negativa por
semana
MOX
EMB
100
0.02
0.14
80
0.30
% Culture 60
Negative 40
0.001
0.01
0.01
4
5
0.0001
0.04
20
0
0
1
2
3
6
7
8
Week of Treatment
Lancet 2009; 373: 1183-1189
Conclusões do estudo Rio Moxi/FDA
• Moxi (com RHZ) esterilizou a cultura mais frequenemente
e mais rápido que o etambutol
• 85% vs. 68% cultura negativa na semana 8 , p=0.02
• Tempo mediano para culturas negativas 36 dias vs. 42 dias,
p=0.03
• Braço Moxi foi superior apesar de ter mais pacientes com
cavitação no Rx
• Toxicidade foi similar nos dois braços
• Esses dados sugerem que a moxifloxacina tem potencial
para encurtar de forma significativa o tatamento da TB
• Trials utilizando a moxifloxacina em regimes de tratamento
com tempo encurtado estão justificados
Rifamicinas
Rifampicina
Rifapentina
? como foi determinada a dose atual em todo mundo ?
Am Rev Respir Dis. 1979 Jun;119(6):879-94
822 new TB cases (baar +)
20 sem
N=552
12 meses
18 meses
Após
conversão
H 300 mg
R 450 mg
N=330
H 300 mg
R 600 mg
H 300 mg
R 750 mg
H 300 mg
+
E 15 mg/kg/dia
Conversão e recidiva
< R 450 mg; = R 600 mg e R 750; = HE 18 m e 12 m
BMJ 1972;1: 765
Antimicrob Agents Chemother 2007; 51(8): 2994–2996
Estudo de EBA (fase IIa) demonstrando maior atividade e
segurança de doses maiores de R
Bull Int Union Tuberc 1976; 51:71–75
Objetivo
• tratamento de ultra curta duração para TB (3 meses)
Métodos
• H 900 - R 1200 mg - S 1000 mg
Resultados
• 100% conversão da cultura após 3 meses de tratamento
• 100% cultura negativa após 1 ano
• 16% de recidiva entre 12- 24 meses.
PLoS Medicina 2007; 4(12): e344
Tempo de tratamento: 10 semanas
Tempo de follow up: 3 meses
AJRCCM 2008; 178: 989-993
a=4 sem; b=8 sem; c=10 sem; d=12 sem
TBTC 29
TBTC 29B
FDA
RioMAR
Estados Unidos,
Canadá, Brasil e
África (fase IIb)
Estados Unidos Africa do Sul
(fase I)
(fase IIb)
Brasil
(fase IIb)
2P10HZE 5/7
vs
2R10HZE 5/7
P (5, 10, 15 e
20 mg/kg/dia)
2P7.5HZE 7/7
vs
2P10HZE 7/7
vs
2R10HZE 7/7
2P7.5HZM 7/7
vs
2R10HZE 7/7
P vs R diário na
fase intensiva
- ativid. anti-Mtb
- segurança
Dose diária
máxima
tolerada de P
(saudáveis)
P (# doses) vs R
diário na fase
intensiva
- ativid. anti-Mtb
- segurança
P e M diário no
lugar de R e E
- ativid. anti-Mtb
- segurança
Conclusões
• A otimização da exposição às rifamicinas (maiores
doses de R ou de P) poderá resultar em maior eficácia antiMtb com consequente redução do tempo de tratamento da
TB sensível
• A melhor rifamicina para dose diária será aquela que
for melhor tolerada na maior concentração
Laboratório de Pesquisa Clínica em Tuberculose
Instituto de Doenças do Tórax (IDT)
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
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