Utilização de imunossupressores e agentes
biológicos nas pneumopatias intersticiais
associadas às colagenoses.
Ronaldo A. Kairalla
Disciplina de Pneumologia - InCor
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – Brasil
Núcleo de Tórax – Hospital Sírio Libanês
SBPT - 11º Curso Nacional de Atualização em Pneumologia
19 a 21 de Abril de 2012, Rio de Janeiro
Sem conflito de interesses
Ronaldo A. Kairalla
Disciplina de Pneumologia - InCor
Facuildade de Medicina da Universidade de São Paulo - Brasil
DIP em Colagenoses
Imunossupressores
• Azatioprina: ES, PM/ASS. SS, AR
• Ciclofosfamida: ES, LES, PM/ASS
• Micofenolato: ES, PM/ASS
• Metotrexate: AR, ES
• Ciclosporina-Tacrolimus: PM/ASS
DIP em Colagenoses
Imunossupressores
• Quando são utilizados?
– Poupadores de corticóide
– Doenças resistentes
• Pneumologista:
– Indicações
– Manejo das drogas
– Efeitos colaterais
– Pneumopatia secundária
DIP em Colagenoses
Imunossupressores
• Azatioprina
– Análogo da purina
– Metabol. hepática e hemáceas - 6-mercatopurina (ativo)
– Enzima - tiopurina metiltransferase (TPMT)
– Deficiência da TPMT > risco de toxicidade (1:300)
– Dose: 50 mg/dia (início) – 2 a 3 mg/Kg/dia
– Toxicidade: hepática, GI, hemato, infecções
– Monitorização: enzimas hepática e hemograma, cada 2
semanas no 1O mes, a seguir mensal.
Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.
DIP em Colagenoses
Imunossupressores
• Ciclofosfamida
– Alquilante sintético
– Metabolização hepática e renal
– Dose
• Oral: 2 mg/Kg/dia (pela manhã)
• EV: 750 mg/m2 (início) até 1g/m2 (hidratação prévia)
– Toxicidade: bexiga, hemato, infertilidade, infecções
oportunistas (P. carinii),, cancer?
– Monitorização: hemograma frequente (leuco ~ 3500),
urina 1, função renal.
Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.
DIP em Colagenoses
Imunossupressores
• Micofenolato
– Inibidor da via das purinas
– Metabolização intestinal Ácido Micofenólico (ativo)
– Dose
• MMF: 1,5 a 3 g/dia, em 2 doses
• MMF entérico: 1080 a 2160 mg/dia, em 2 doses
– Toxicidade:
GI,
hemato,
infecções
oportunistas,
cancer? - melhor tolerado
– Monitorização: hemograma frequente, função renal
Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.
DIP em Colagenoses
Imunossupressores
• Metotrexato
– Análogo do ácido fólico
– Metabolização hepática – ativo por 7 dias
– Dose: 7,5 mg/semanal (início), 25 mg/semanal (máx)
• Ácido fólico: 1 mg/dia ou 5 mg no dia seguinte.
– Toxicidade: GI, hepática, hemato, pulmonar,
– Monitorização:
hemograma
enzimas
hepática,
função
renal,
Meyer et al. Clin Chest Med, 2010.
Miopatias Inflamatórias
Tratamento
Miopatias Inflamatórias
Tratamento
• Não há estudos prospectivos randomizados
• Maioria dos pacientes - corticosteróides como droga inicial
– 50% resposta (Schwarz MI et al. Medicine 1976)
• Azatioprina – associada ao CE – melhor (Bunch TW. Arthritis Rheum. 1981)
• Ciclofosfamida – opção para azatioprina
• Ciclosporina – resistênca
• Metotrexate – pouco utilizado
Fathi. Semin Respir Crit Care Med 2007.
Kalluri. Clin Chest Med, 2010
Miopatias Inflamatórias
Tratamento - CE + Azatioprina
16/08/2009
17/02/2010
Miopatias Inflamatórias
Tratamento - CE + Azatioprina
06/09
12/09
04/10
08/10
CVF(L)
0,66
1,31
1,93
2,16
VEF1 (L)
0,55
1,03
1,5
1,74
CPT (L)
1,88
2,45
3,07
DCO
5,1
6,7
7,0
Miopatias Inflamatórias
Tratamento - Ciclofosfamida
• 17 pacientes – refratários ou
agressiva
• Ciclo (300–800 mg/m2) + Pred
• Melhora em 11
• Bem tolerado
Yamasaki et al. Rheumatol, 2007.
Miopatias Inflamatórias
Tratamento - Ciclofosfamida
Miopatias Inflamatórias
Tratamento
1995
Evolução longo prazo
2008
Ciclosporina
DIP refratária – PM (ASS)
Kotani et al. Clin Rheumatol, 2011
Miopatias Inflamatórias
Tratamento - Tacrolimus
TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD
• 15 pacientes – 2 < 3 meses (excluídos)
– refratários ou agressiva
• Tacrolimus 2x/dia (0.075 mg/kg)
– conc. plasmática de 5–20 ng/mL
Wilkes et al. Arthritis Rheum, 2005.
Miopatias Inflamatórias
Tratamento - Tacrolimus
TACROLIMUS TREATMENT OF ANTISYNTHETASE-ASSOCIATED ILD
Wilkes et al. Arthritis Rheum, 2005.
Micofenolato
DIP – PM (ASS)
• 4 pacientes – substituindo prednisona
Morganroth et al. Arthritis Care Res, 2011
Miopatias Inflamatórias
Tratamento
Kalluri. Clin Chest Med, 2010
Miopatias Inflamatórias
Tratamento
• Habitualmente boa resposta
• Pode ser demorada – insistir no tratamento – 2 anos
• Nos casos sugestivos de Pneumonia em Organização – CE
• NSIP – associar imunossupressor (Aza ou Micofenolato)
• Falência –ciclosporina ou tacrolimus
• Pneumonite Aguda –
• pulsoterapia metilpred. – Imunoglobulina e plasmaferese
Fathi. Semin Respir Crit Care Med 2007.
Kalluri. Clin Chest Med, 2010
Síndrome de Sjogren
Tratamento
Síndrome de Sjogren
Tratamento
Azatiopriona
• Poucos estudos controlados
• Avaliar progressão das
alterações pulmonares para
tratar
• Habitualmente CE + IS
• Azatioprina é o mais utilizado
Deheinzelin et al. Am J Respir Crit Care Med, 1996
Síndrome de Sjogren
Tratamento
Parambil et al. Chest, 2006
Síndrome de Sjogren
Tratamento
• Evolução a Longo Prazo sem Tratamento
Davidson et al. Ann Rheum Dis, 2000.
Síndrome de Sjogren
Tratamento
• Pacientes assintomáticos, com alteração
tomográfica: avaliação cada 6 a 12 meses
• Pacientes sintomáticos com progressão: iniciar
tratamento – CE + IS
• Hiperplasia nodular linfóide: geralmente não necessita
de tratamento
• Iniciado tratamento manter por 1 a 2 anos, caso haja
resposta
Carvalho et al. UpToDate, 2011.
LES
Tratamento
• Pneumonia Intersticial Aguda
– Metilprednisolona
– Pulso de Ciclofosfamida
– Micofenolato
Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010
LES
Tratamento
• Shrinking Lung
– Corticóide
– Imunossupressor
• Graus variados de resposta
Kamen & Strange. Clin Chest Med, 2010
Esclerodermia
Tratamento
Dificuldades na avaliação de tratamento
• Evolução lenta na maior parte dos casos
• Mortalidade baixa
• Pacientes podem ficar estáveis por vários anos
• Resultados conflitantes
• Poucos estudos a longo prazo > 1 ano
• Subpopulações diferentes?
Esclerodermia
Tratamento
Steen VD. Arthritis Rheum, 1994.
Esclerodermia
Tratamento
Ciclofosfamida
Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.
Esclerodermia
Tratamento
Ciclofosfamida
• 158 pacientes
• 79 Ciclo oral 2 mg/Kg/dia
• 79 placebo
• Seguimento 1 ano
• Ganho de 2,5% CVF
• DCO – não houve
Tashkin, et al. NEJM, 2006
Esclerodermia
Tratamento
Ciclofosfamida EV seguida de Azatioprina
• 45 pacientes
• 22 Ciclo mensal 600mg/m2 (6 meses) + Aza 2,5 mg/Kg (6 meses)
• 23 placebo
• Tendência de melhora da CVF
Hoyles, et al. Arthr & Rheum, 2006
Esclerodermia
Tratamento
Ciclofosfamida
• 145 pacientes iniciais
• 57 Ciclo oral 2 mg/Kg
• 56 placebo
• Tratamento 1 ano
• Seguimento 2 anos
• Perda do ganho após 1 ano
Tashkin, et al. Am J Resp Crit Care Med, 2007
Esclerodermia
Tratamento
•NSIP biópsia pulmonar:
Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona
• 18 pacientes
• 9 Ciclo 1g/m2
• 9 Ciclo 1g/m2 + Prednisona
(60-10 mg/Kg/dia)
• Tratamento por 1 ano
• Seguimento 3 anos: sem
diferença na mortalidade
Domiciano et al. Clin Rheumatol, 2010.
Esclerodermia
Tratamento
•NSIP biópsia pulmonar:
Ciclofosfamida x ciclofosfamida + prednisona
• Seguimento 3 anos: sem diferença na função pulmonar
• Corticóide beneficia somente a lesão cutânea
Domiciano et al. Clin Rheumatol, 2010.
Esclerodermia
Tratamento
Ciclofosfamida: metanálise (estudos controlados)
Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.
Esclerodermia
Tratamento
Ciclofosfamida: metanálise (estudos observacionais)
Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.
Esclerodermia
Tratamento
•Ciclofosfamida - metanálise
•Os autores concluem que o ganho é pequeno
•Não são incluídos pacientes em progressão
•Benefício indefinido
Nannini et al. Arthr Res Ther, 2008.
Esclerodermia
Tratamento
• Micofenolato Mofetil
• 13 pacientes:
• Micofenolato Mofetil 1g/dia
• Resposta positiva para CVF, mas não para DCO
Gerbino et al. Chest, 2008.
Esclerodermia
Tratamento
• Micofenolato Mofetil
• 17 pacientes:
• Micofenolato Mofetil 1g/dia
• Estabilização: Função Pulmonar e TC
Zamora et al. Respir Med, 2008.
Micofenolato
DIP - ES
• 14 pacientes – com tratamentos prévios CYC, AZA
Simeón-Aznar et al. Clin Rheumatol, 2011
Esclerodermia
Tratamento
• 150 pacientes – 12 centros
• MMF x Ciclofosfamida oral
• 2 anos MMF x 1 ano CCF + 1 ano placebo
• Objetivo primário: CVF em 2 anos
Esclerodermia
Tratamento
Quando Tratar?
• Deteriorização nos últimos 6-12 meses – PFP/TC
• Doença extensa (PFP/TC)
• Duração da doença < 5 anos
• Scl-70 +
• Vidro-fosco na TC – “NSIP”
• Envolvimento cutâneo difuso?
Latsi et al. Curr Opin Rheumatol, 2003.
Esclerodermia
Tratamento
• Conclusão
• Não são todos pacientes com envolvimento
pulmonar que necessitam tratamento
• Período de observação inicial
• Ciclofosfamida pode ser benéfica em um subgrupo
• Micofenolato Mofetil parece ser eficaz
Artrite Reumatóide
Tratamento
Doença Intersticial
• Não há estudos controlados
• Evolução progressiva – UIP??
• Independente da doença sistêmica?
• Relevância do tabagismo!!
• Habitualmente são tratados:
• Progressão clínica-funcional
• Corticóide + IS
• Pouca resposta – exceção BOOP
Antin-Ozerkis et al. Clin Chest Med, 2010
Artrite Reumatóide
Tratamento
• 6 meses de seguimento com CE + IS
Rojas-Serrano et al. Reumatol Clin. 2012
Agentes Biológicos
• Drogas
desenvolvidas
para
agir
num
objetivo
específico da cascata inflamatória/imunológica
• Vários medicamentos surgiram nos últimos anos,
resultando num marco para o tratamento das DTC
• Atualmente estão aprovados 2 grupos:
– Inibidores de Citoquinas: fator de necrose tumoral
(TNF), Interleucinas (IL-1 and IL-6)
– Inibidores de Linfócitos
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011
Agentes Biológicos
• Inibidores de Citoquinas
– Etanercept - receptor solúvel do TNF
– Infliximab,
Adalimumab,
Golimumab
Certolizumab -anticorpos monoclonais anti-TNF
e
– Anakinra - antagonista do receptor de IL-1
– Tocilizumab - anticorpos monoclonais anti-receptor
de IL-6
• Inibidores de Linfócitos
– Rituximab - anticorpo monoclonal anti-CD20
– Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig).
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011
Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Agentes Biológicos
• Aprovados para – AR, ARJ, Psoríase, Espondiloartrites e
Enfermidades Inflamatórias Intestinais.
• Off-label:
LES,
Sjogren,
Esclerodermia,
Polimiosite,
Vasculites...
• Precauções:
– Medicamentos com efeitos adversos
– Ausencia de estudos controlados
– Efeitos a longo prazo desconhecidos
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011
Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Anti - TNF
• TNF: mediador proinflamatório que participa de várias
condições inflamatórias, infecciosas e autoimunes.
• Participa do desenvolvimento de imunidade durante
infecções,
mas,
expressão
aumentada
pode
desencadear inflamação cronica e autoimunidade.
• + de 2 milhões de pacientes, principalmente com AR,
já foram tratados: benefício evidente, efeito colateral
aceitável.
• Eficaz no comprometimento pulmonar??
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011
Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Anti – TNF
DIP - AR
• Relatos iniciais isolados de eficácia em AR
Vassalo et al. Chest, 2002
• Série de relatos de piora do quadro pulmonar
Ionoue et al. Chest, 2003
Bargagli et al. Eur Respir J, 2004
Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011
Anti - TNF
• 122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF
Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011
Anti - TNF
• 122 casos de DIP induzidas por Anti-TNF
Perez-Alvarez et al. Semin Arthritis Rheum. 2011
Infliximab
AR
Anti – TNF
DIP - AR
• 367 pacientes DIP-AR:
– 299 tratados com anti-TNF
– 68 tratados com DMARDs
Dixon et al Ann Rheum Dis, 2010
Anti – TNF
DIP - AR
• Não deve ser utilizado para o tratamento da DIP-AR
• Na presença de NIP-AR, anti-TNF deve ser utilizado
com precauções.
Dixon et al Ann Rheum Dis, 2010
Anti – TNF
DIP - ES
• Relatos de eficácia no controle da lesão de pele.
• Não há estudos consistentes quanto a DIP-ES
Phumethum et al. J Rheumatol, 2010
Rituximab
• Anticorpo monoclonal humano contra CD20
• Aprovado para um uso em Linfoma, recentemente em
AR.
• Relatos de eficácia em DIP relacionadas a DTC.
• Relatos de lesão pulmonar induzida pelo Rituximab
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011
Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Rituximab
DIP retratária
DLCO
CVF
Keir et al. Eur Respir J, 2012
Miopatias Inflamatórias
Tratamento - Rituximab
• RTX – anti CD20
• 11 pacientes – refratários ou
agressiva
• RTX – 1000 mg dias 0 e 14
• Melhora em 7
• 1 óbito por infecção
Sem et al. Rheumatol, 2005.
Rituximab
DIP refratária – PM (ASS)
CVF
DLCO
Força Muscular
CPK
Marie et al. Respir Med, 2012
Rituximab
Esclerodermia
• Poucos estudos avaliando a resposta sistêmica ao
tratamento
Phumethum et al. J Rheumatol, 2010
Rituximab
DIP - ES
• Relatos isolados de resposta pulmonar: TC e funcional
NcGonagle et al, Rheumatol, 2008
Yoo. Rheumatol Int, 2010
Rituximab
DIP - ES
• 14 pacientes seguidos por 1 ano
– Melhora do Escore de Rodnan, CVF e DCO
Daoussis et al, Rheumatol, 2010
Rituximab
DIP - PM
• 11 pacientes – refratários
ou agressiva
• RTX – 1000 mg dias 0 e 14
• Melhora em 7
• 1 óbito por infecção
Sem et al. Rheumatol, 2005.
Rituximab
P Linf – SS
• Relato de caso- recusa de CE, intolerancia AZA
Swartz et al. J Clin Rheumatol, 2011
Rituximab
DIP - AR
• Eficácia nos sintomas sitêmicos comprovada.
• Quanto à DIP, não há definição.
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011
Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Rituximab
Pneumonite Secundária
• 121 casos relatados até Jun 2010
Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012
Rituximab
Pneumonite Secundária
• 121 casos relatados até Jun 2010
Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012
Rituximab
Linfoma
Outros Agentes Biológicos
• Anakinra - antagonista do receptor de IL-1
– Aprovado para AR, Espondilite e ARJ
• Tocilizumab - anti-receptor de IL-6
– Aprovado para AR e Castleman
• Abatacept - agente anti- célula T (CTLA-4-Ig)
– Aprovado para AR e ARJ
Não há relatos de uso em DIP ou de efeitos colaterais
pulmonares
Panopoulos & Sfikakis. Curr Opin Pulm Med, 2011
Furst et al. Ann Rheum Dis, 2011
Tocilizumab
Pneumonite Secundária
• 4 casos relatados até Jun 2010
Hadjinicolaou et al. Rheumatology (Oxford). 2012
Kawashiri et al. Rheumatol Int. 2010
Agentes Biológicos no Comprometimento
Pulmonar das DTC
• Conclusões
– Rituximab parece ser o medicamento com maior
potencial.
– Anti-TNF pouco efetivo, efeitos adversos.
– Devemos estar atento ao surgimento de novas
drogas – eficácia e efeitos adversos pulmonares.
– Uso off-label deve ser feito com cautela
DIP em Colagenoses
Tratamento
– Individualizar o tratamento, pela doença e tipo de
acometimento pulmonar
– Em geral um período de observação pode ser feito
– Nas
formas
mais
sintomáticas/progressivas:
tratamento agressivo – manter 1 a 2 anos
– Lembrar de: Aspiração Crônica, Tabagismo e
Exposições