A sepse neonatal como fator de risco para alteração no
neurodesenvolvimento em prematuros de muito baixo peso ao
nascer
Rachel C. Ferreira, Rosane R. Mello, Kátia S. Silva
Instituto Fernandes Figueira, Fundação Oswaldo Cruz FIOCRUZ), Rio de Janeiro, RJ,
J Pediatr (Rio J). 2014;90:293-9
Larissa Sad (R2 em Pediatria/HRAS/HMIB/SES/DF)
Orientador: Dr José Ricardo Laranjeiras
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 8 de dezembro de 2014
Consultem o artigo integral
 A sepse neonatal como fator de risco para alteração no
...
 jped.elsevier.es/pt/a-sepse-neonatal-como-
fator/articulo/90319866/
 de RC Ferreira - 2014 - Artigos relacionados
 3 de mai de 2014 - A sepse neonatal como fator de
risco para alteração no neurodesenvolvimento em
prematuros de muito baixo peso ao nascer. Rachel C.
Introdução
 A sepse  manifestações sistêmicas decorrentes da invasão
e multiplicação bacteriana na corrente sanguínea, podendo
ocasionar elevada mortalidade e morbidade neonatal.
 Recém-nascidos (RN) prematuros apresentam maior risco
de desenvolver sepse.
 Infecções perinatais e neonatais apresentam associação
com:

Alterações do neurodesenvolvimento em RN prematuros.

Atraso do desenvolvimento

Paralisia cerebral

Mortalidade neonatal.
Objetivo
 Avaliar a sepse neonatal como fator de risco para a
alteração no neurodesenvolvimento de crianças
nascidas prematuras de muito baixo peso, aos 12
meses de idade corrigida.
Métodos
 Coorte prospectiva
 Realizado em Unidade de referência para RN de alto
risco em um Hospital terciário.
Métodos
 Critérios de inclusão:
 Recém nascidos prematuros
 Peso de nascimento inferior a 1.500 g
 Período: nascidos de 2004 a 2010
Métodos
 Critérios de exlusão
 Malformações congênitas;
 Síndromes genéticas;
 Nascidos em outras maternidades;
 Óbitos neonatais e pós-neonatais;
 Crianças não avaliadas pela escala Bayley

Sepse neonatal
Métodos

Presença de hemocultura positiva

Sinais clínicos (Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Neonatologia:

Taquipnéia, retração esternal e/ou subcostal, gemência e cianose, apnéia,
instabilidade na temperatura corporal, hiper ou hipoglicemia, perfusão
periférica insatisfatória, intolerância alimentar, hipotensão arterial e
hipoatividade.

Sinais laboratoriais sugestivos de infecção Hemograma com três ou mais
parâmetros alterados
critérios nacionais de infecções relacionadas à assistência à saúde. 2a versão. 2010)
 Proteína C-reativa > 0,5 mg/dL, hemocultura negativa ou não realizada,
ausência de evidência de infecção em outro sítio e terapia antimicrobiana
instituída e mantida.
 Leucocitose (≥ 25.000 leucócitos ao nascimento ou ≥ 30.000 entre 12-24 h ou >
21.000 leucócitos com mais de 48 h de vida); leucopenia (≤ 5.000 leucócitos);
neutrofilia ou neutropenia; elevação do número de neutrófilos imaturos; índice
neutrofílico aumentado; razão dos neutrófilos imaturos sobre segmentados ≥
0,3; neutrófilos com vacuolização e granulação tóxica; plaquetopenia (<
150.000) (Rodwell RL et al, 1988)
Métodos
 Os RN após a alta da UTI foram acompanhados no
Ambulatório de Seguimento de RN de Risco, e a avaliação
clínica/neurológica foi realizada por Pediatra e
Fisioterapêuta mensalmente, até os 12 meses.

Observação da postura e movimentação espontânea, tônus
muscular nos vários segmentos corporais (cervical, axial,
membros e cintura escapular), assimetrias e reflexos, de
acordo com o protocolo Amiel-Tison e Grenier e os marcos
do desenvolvimento motor.

Alteração neuromotora  uma ou mais alterações
associadas nos vários segmentos corporais, como: alteração
do tônus muscular, alteração da postura, alteração da
movimentação espontânea, exame neurológico alterado e

Atraso do desenvolvimento motor  criança não adquiriu os
marcos motores adequados para a idade corrigida.
Métodos
 A Escala Bayley do Desenvolvimento Infantil foi
aplicada por Psicólogas habilitadas aos 12 meses de
idade corrigida, sendo avaliadas as áreas mental e
psicomotora.
 Normais  iguais ou superiores a 85;
 Atraso moderado entre 70 e 84;
 Atraso significativo  inferiores a 70.
Métodos
 Os desfechos do estudo foram:
 Desenvolvimento neuromotor aos 12 meses (incluindo
a avaliação clínica/neurológica e os resultados da área
motora da escala Bayley)
 Desenvolvimento mental.
Métodos
 O desenvolvimento neuromotor e o desenvolvimento
mental aos 12 meses das crianças que apresentaram
sepse neonatal foram comparados aos das crianças
sem sepse.
 A associação entre a variável de exposição (sepse) e as
variáveis desfecho (desenvolvimento neuromotor e
mental) foi verificada através de análise multivariada
(regressão logística).
 A presença de potenciais fatores de confusão foi
avaliada a partir da associação das covariáveis com a
exposição e com os desfechos
Métodos
 Covariáveis:
 Dados demográficos;
 Condição socioeconômica familiar;
 Aspectos relacionados ao período perinatal,
 Intervenções e morbidades neonatais.
 As informações pós-neonatais
 Frequeência à creche
 Internação no primeiro ano de vida.
Métodos
 Displasia broncopulmonar (DBP)  uso de oxigênio
por 28 dias ou mais.
 Enterocolite necrotisante  casos de necessidade de
tratamento clínico ou cirúrgico.
 Persistência do canal arterial  presença de sopro
cardíaco, taquicardia, precórdio hiperdinâmico e pulso
amplo e confirmado por ecocardiograma.

Foram realizados exames de ultrassonografia cerebral
seriados nas primeiras duas semanas de vida, na alta
hospitalar e na investigação da lesão cerebral
Análise estatística
 Utilizados os programas Epi Info versão 3.5.1 e SPSS
17.
 Testes estatísticos para diferenças de médias (F
statistics ou Kruskal Wallis) e proporções (Quiquadrado)
 Nível de significância (P) foi de 0,05.
 A associação entre as variáveis de exposição e de
desfechos foi verificada através do cálculo da odds
ratio (OR).
 Como foi feita a regressão logística para avaliar a
possível identificação de fatores de confundimento:
Análise estatística

Foram selecionadas as variáveis que apresentaram associação tanto com a
exposição principal – sepse confirmada, sepse clínica e sepse (confirmada e
clínica associadas) – quanto com os desfechos (desenvolvimento
neuromotor e mental), com nível de significância inferior a 0,20.

Foi investigada a variação na magnitude da associação entre a sepse e o
desenvolvimento neuromotor e entre sepse e Vdesenvolvimento mental
quando ajustadas para cada uma destas variáveis do estudo, definidas como
potenciais fatores de confundimento na etapa pregressa.

As variáveis cujo ajuste causou uma mudança maior que 10% no risco da
variável exposição principal (sepse) foram selecionadas para os modelos
multivariados (regressão logística), que foram construídos separadamente
para cada desfecho.

No modelo final, foram consideradas as variáveis com nível de significância
de 0,05.
Consultem Regressão Logística (como fazer no SPSS e como interpretar) em:
Resultados
 No período estudado foram admitidos 448 RN de muito
baixo peso.

Foram excluídas: 105 crianças

Óbitos: 86

Não compareceram à primeira consulta após a alta: 9
 Portanto, iniciaram o acompanhamento no Ambulatório
de Seguimento 248 crianças.

6 óbitos no primeiro ano de vida

48 não compareceram às consultas
 População final do estudo  194

crianças
Características da população (Tabela 1; Tabela 2)
(população com alta gravidade clínica, onde quase a metade apresentou
sepse e cerca de 1/3,DBP)
Resultados
Foi estatisticamente significativa a diferença entre os grupos no que se refere à ocorrência
dos desfechos, sendo mais frequente no grupo com sepse (tabela 3)

No desenvolvimento motor, foi constatada uma frequência duas vezes maior
de PDI alterado (< 85) nas crianças com sepse (55,8%) do que nos pacientes
sem sepse (23,1%).

Foi significativa a diferença entre as médias do PDI das crianças com sepse
(81 DP 15,4) e das sem sepse (90,8 DP:13,9),

Foi significativa a diferença entre as médias do MDI das crianças com sepse
(83 DP 14,3) e das sem sepse (89,2 DP 12).
Resultados
Na análise bivariada entre a variável de exposição
(sepse) e os desfechos (desenvolvimento neuromotor e
desenvolvimento mental):
 Sepse X Desenvolvimento neuromotor e mental:
 Crianças com sepse apresentaram 4 vezes mais chances
de apresentar alteração do desenvolvimento neuromotor
aos 12 meses do que aquelas que não apresentaram
infecção (OR: 4,16 IC: 2,26-7,65)
 Sepse confirmada X desfecho neuromotor:
 Crianças com sepse confirmada apresentaram cerca de 3
vezes mais chances de ter alteração neuromotora aos 12
meses (OR: 2,99 IC: 1,25-7,17) do que as crianças sem
sepse confirmada.
Resultados
 Fatores de confusão na associação da sepse com o
desenvolvimento neuromotor:
 Peso < 1.000 g;
 Idade gestacional < 28 semanas;
 Sexo masculino;
 Pneumonia neonatal;
 Hemorragia Peri- intraventricular;
 Assistência ventilatória;
 Persistência do canal arterial;
 Displasia broncopulmonar.
Resultados
A Tabela 4 mostra que, para o desenvolvimento neuromotor, após
ajuste para cada uma das possíveis variáveis de confundimento,
foram selecionadas para o modelo logístico multivariado as
variáveis DBP, PCA e sexo masculino.

a sepse neonatal permaneceu significativamente associada a
alterações do desenvolvimento neuromotor aos 12 meses de
idade corrigida. As crianças com sepse apresentaram 2,5 vezes
mais chances de desenvolver alteração do desenvolvimento
neuromotor em relação àquelas sem sepse (OR: 2,50; IC: 1,235,10).

Pôde ser observado que a DBP apresentou significância
estatística limítrofe para associação com a alteração do
desenvolvimento neuromotor (OR: 2,06 IC: 0,97-4,4).
Resultados
Considerando separadamente a sepse confirmada como exposição, após
ajuste para cada uma das possíveis variáveis de confundimento, foram
selecionadas para entrar no modelo logístico multivariado: DBP, PCA
e idade gestacional inferior a 28 semanas. Após o controle destes
fatores de risco:

a sepse confirmada não mostrou associação com alterações do
desenvolvimento neuromotor (OR: 1,6 IC: 0,6-4,2).

Considerando a sepse clínica como exposição, após o controle dos
fatores de risco, a sepse clínica permaneceu significativamente
associada a alterações do desenvolvimento neuromotor (OR: 1,99 IC:
1,02-3,9).
(Tabela 4)
Resultados
 Na análise bivariada entre a variável de exposição (sepse)
e o desfecho (desenvolvimento mental), foi verificado que
as crianças com sepse apresentaram 1,9 vezes mais
chance de alteração MDI do que aquelas sem sepse
(OR+1,9 com IC: 1,05-3,40).
 Na análise bivariada, a variável sepse confirmada (OR:
1,82; IC: 0,78-4,24) e sepse clínica (OR: 1,50; IC: 0,82,78) não mostraram associação com o desfecho
alteração no MDI.
Resultados

Para o desenvolvimento mental, após ajuste para cada uma das
possíveis variáveis de confundimento, foram selecionadas para o
modelo logístico multivariado as variáveis DBP, pneumonia
neonatal e sexo masculino.
Após o controle destes fatores de de risco:

a sepse neonatal perdeu a significância estatística, não
permanecendo associada a alterações do desenvolvimento mental
aos 12 meses de idade corrigida (OR: 1,05: IC: 0,52-2,14)
(Tabela 4).
Discussão
 O presente estudo demonstrou que as crianças
prematuras de muito baixo peso que apresentaram
infecção neonatal têm 2,5 vezes mais chances de
apresentar desenvolvimento neuromotor alterado aos
12 meses de idade corrigida, independentemente dos
outros fatores de risco
 Sepse confirmada como fator de risco para alteração
do desenvolvimento neuromotor, após controlar para
os outros fatores de confundimento, a associação
perdeu a significância estatística provavelmente pelo
pequeno número de casos confirmados
 No entanto a sepse clínica demonstrou um fator
independente para a alteração neuromotora
Discussão
 Em estudo multicêntrico com mais de 6.000 crianças,
RN com sepse clínica apresentaram chances (OR: 1,6;
IC: 1,3-2,0) similares às crianças com sepse
confirmada (OR: 1,5; IC: 1,2-1,9) de alteração
neuromotora grave entre 18 e 22 meses (Stoll BJ et al,
2004).
 No estudo de Kohlendorfer et al (2009), as crianças
que desenvolveram sepse neonatal apresentavam três
vezes mais chances de desenvolvimento neuromotor e
cognitivo alterados (PDI e MDI < 85) aos 12 meses de
idade corrigida.
Discussão
 No estudo de Schlapbach LJ et al (uma coorte suiça),
as crianças com sepse confirmada apresentavam três
vezes mais chances de desenvolver paralisia cerebral,
comparadas às sem sepse. Foi observado que as
crianças com infecção clínica apresentaram quase
duas vezes mais chances de terem paralisia cerebral,
porém não houve significância estatística
 No entanto, no estudo de Schlapbach LJA et al, sepse
clínica e a sepse confirmada não mostraram
associação com atraso cognitivo.
Discussão
 Apesar de a hemocultura ser considerada como
padrão ouro para sepse, sua sensibilidade é inferior a
50% (Haque KN et al, 2010) os autores incluíram
sepse clínica, pois caso contrário haveria uma
subestimação dos efeitos da sepse no desenvolvimento
neuromotor.
 Vários autores consideram, em seus artigos
recentemente publicados, a sepse clínica
separadamente ou associada (referência 26 a 28) à
sepse confirmada e empregam critérios semelhantes
aos utilizados neste estudo para a classificação da
sepse clínica (referências 6,10,28)
Discussão


Alterações neuromotoras em crianças nascidas prematuras com
infecção neonatal podem ser mediadas pela lesão da substância
branca (referências 5,29).

Ainda não se sabe qual o mecanismo que gera a lesão da
substância branca.

Suscetibilidade dos precursores dos oligodendrócitos à
inflamação, hipóxia e isquemia (referência 28)
No entanto, outros autores Helmes e al (referência 30) não
evidenciaram associação entre sepse e lesão da substância branca,
assim como alterações no neurodesenvolvimento aos 15 meses
nos recém-nascidos pré-temos
Discussão

Deve ser considerado que parte das alterações neuromotoras podem ser
decorrentes das anormalidades neurológicas transitórias observadas nos
bebês prematuros até os 18 meses de idade corrigida (Brandt et al,
referência 31).

Gianní et al (referência 32) enfatizaram a importância da estimulação e
intervenção precoces nestas crianças para promoção de um melhor
desenvolvimento neuropsicomotor.

A idade escolhida para o ponto de coorte (12 meses de idade corrigida)
teve como objetivo a detecção precoce de alterações do
neurodesenvolvimento e, portanto, uma abordagem terapêutica precoce
mais adequada possível, visando promover um desenvolvimento
apropriado no futuro.
Conclusão
 A sepse neonatal comportou-se como fator de risco
independente para desenvolvimento neuromotor
alterado de crianças prematuras na faixa etária
avaliada (12 meses), porém sem associação com o
desenvolvimento mental.
Sugere-se, a partir dos resultados encontrados, que a
criança que desenvolveu sepse no período neonatal,
confirmada ou clínica, tenha um acompanhamento
diferenciado do seu desenvolvimento neuromotor.
Nota do Editor do site, Dr. Paulo
R. Margotto
Consultem também
ESTUDANDO JUNTOS!
AQUI E AGORA!
Como interpretamos o leucograma na Unidade
de Neonatologia do HRAS/HMIB
Infecções bacterianas
Autor(es): Paulo R. Margotto, Martha Gonçalves Vieira, Marta David
Rocha
Exames Complementares
 Hemograma (HC) - total de neutrófilos
( Manroe e cl)
- I/T : VPP: 43% /VPN : 100%
- Imaturos
- Leucocitose > 25000/mm3
- Leucopenia < 5000/mm3
Realizar com 12 horas de vida
- Contagem de Plaquetas: < 150000/mm3
- Proteina C Reativa
- Gasometria: Acidose metabólica persistente
pH < 7,25 (RN >=1500g) pH:<7,20 (RN<1500g) / HCO3- < 15
Os exames laboratoriais tentam aumentar a avaliação clinica;
havendo conflito entre história clínica e exames laboratoriais, INICIAR A
ANTIBIOTICOTERAPIA
(Os sinais clínicos são os sinais mais importantes!)
SEPSE NEONATAL
ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
Manroe et al, 1979
SEPSE NEONATAL
ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
Manroe et al, 1979
SEPSE NEONATAL
ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
Manroe et al, 1979
SEPSE NEONATAL
ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
Manroe et al, 1979
SEPSE NEONATAL
Mouzinho,1994
SEPSE NEONATAL
Células
p/mm3
Manroe et al, 1979
SEPSE NEONATAL
Manroe et al, 1979
SEPSE NEONATAL
Manroe et al, 1979
Stoll BJ, 2005
Margotto, PR. Unid Neonatal,HRAS/ESCS
SEPSE NEONATAL
ÍNDICES DE NEUTRÓFILOS
inibidor do fator de estimulação
de colônias de granulócitos (Zuppa AA et al, 2002)
Sexo feminino: 2000 neutrófilos/mm3 a mais x sexo masculino*
Trabalho de parto difícil: 3500 neutrófilos/mm3 a mais*
Manroe et al, 1979
; Schmutz, 2008*
Procianoy et al (2010):Sepse e neutropenia em RN
de mãe com pré-eclâmpsia
A neutropenia foi mais freqüente nos RN do grupo da pré-eclâmpsia; sem diferença na sepse
entre os dois grupos
Quando iniciamos o
antibiótico (ampicilina +
gentamicina)?
Quando iniciar antibiótico:
Uso Racional de Antibióticos
RN assintomático com IG < 34 semanas com fatores clássicos
- Bolsa rota > 24 h
- ITU não tratada ou tratada < 72 h
- Febre materna
- Leucocitose materna
- LA fétido ou purulento
- Colonização materna pelo Streptococcus grupo ß
- Gemelaridade (RN < 1000g): 5 X risco de SGB
- Hemograma, PCR, hemocultura
- PCRINICIAR
diário (3 dias)
O ANTIBIÓTICO
Uso Racional de Antibióticos
Delimitação da Idade Gestacional < 34 semanas
 IG na qual inicia - se o aparecimento de substâncias
protetoras no LA:
 peptideos catiônicos,
 Betalisina,
 Complexo de zinco,
 Transferina, peroxidase,
 Todas as classes de imunoglobulinas
Mataloun, 1997
Uso Racional de Antibióticos
 RN assintomático com IG >34 semanas com ou sem fatores de risco
clássicos:
Não iniciamos o antibiótico
Hemograma com 12 - 24 - 48 h
PCR seriado (3 dias)
O hemograma não deve ser usado como o
único parâmetro de decisão
A decisão mais difícil:deve ser a RETIRADA
Uso Racional de Antibióticos
 Iniciar o antibiótico se:
 DMH* que não responde ao surfactante / cursa com hipotensão
necessitando de drogas vasoativas
 Acidose metabólica persistente
 Hiperglicemia
 Distermia
 Má perfusão
*DMH: doença da membrana hialina
Observem...
Flidel-Rimon O et al(2012):Israel
Guidelines para detecção de sepse neonatal precoce
 2096 RN estudados (36,8±3,8sem)
-(1662 assint
 434 sint
635 antib
234 com fatores de riscos
sepse em 1(0,06%)
sepse em 20 (4,6%)
Mais de 99% dos RN assintomáticos foram expostos a antibioticoterapia
intravenosa na ausência de infecção
 QUANDO SUSPENDEMOS O ANTIBIÓTICO
EMPÍRICO?
Devido ao maior risco de enterocolite necrosante/morte e sepse tardia
(aumenta a cada dia do uso de antibioticoterapia empírica, isto é,
uso do antibiótico sem infecção), suspendemos o antibiótico entre o
3º ao 5º dia com hemogramas, PCR normais (triagem
negativa),sem crescimento bacteriano e RN com boa aparência.

Lembrar que após 36 horas, 99% das hemoculturas para bactérias tornam-se
positivas; culturas crescendo S epidermidis foram virtualmente todas
positivas após 36-48 horas de incubação.

-Se a triagem for positiva e a hemocultura for negativa, tratar por 7 dias se a
mãe não recebeu antibióticos intraparto e 48 horas se a mãe recebeu
antibióticos intraparto.
Uso Racional de Antibióticos
Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas negativas)
 Alexandre et al (2011):estudo caso-controle (com e sem enterocolite necrosante-
ECN)
Após 1-2 dias de exposição ao antibiótico, o risco de desenvolver ECN
aumentou 1,19 vezes e continuou a aumentar com a exposição
adicional ao antibiótico ( 1,43 para 3-4 dias; 1,71 para 5-6 dias;
2,05 para 7-8 dias; 2,45 para 9 a 10 dias e 2,94 acima de 10 dias)
Nos RN SEM SEPSE, A exposição ao antibiótico foi um risco significativamente independente para ECN
Uso Racional de Antibióticos
Antibioticoterapia empírica prolongada (≥5dias;culturas negativas)
 Kupala VS, 2011:365 RN ≤32sem;≤1500g
 Regressão logística (controle de IG, peso, rotura prematura de membrana, vent
mec, uso de leite materno)
para cada dia de antibioticoterapia empírica inicial, a odds ratio (OR)
para sepse tardia, enterocolite necrosante ou morte e para sepse
tardia, aumentou significativamente.
PORTANTO....
O diagnóstico e tratamento de neonatos
com suspeita de sepse de início precoce
baseia-se em princípios científicos modificados
pela "arte e experiência" do
profissional
A terapia antimicrobiana deve ser
descontinuada em 48 horas em situações clínica
em que a probabilidade
da sepse é baixa.
Artigo Integral!
Management of Neonates With Suspected or Proven Early-Onset Bacterial Sepsis.
Polin RA; the COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN.
Pediatrics. 2012 May;129(5):1006-1015. Epub 2012 Apr 30.
Sepse tardia (>3 dias de vida):

presença do cateter venoso central, hospitalização prolongada e o uso da nutrição
parenteral > 14 dias estiveram fortemente associados com sepse nosocomial, sendo
que a nutrição parenteral foi o único fator independentemente associado.

O episódio de febre (>38,2ºC) foi o melhor sinal clínico associado com sepse
nosocomial, mesmo em prematuros (valor preditivo positivo de 65%).
Rastreamento laboratorial: Temos valorizado o seguinte escore de três pontos,
significando um rastreamento laboratorial positivo para o diagnóstico da sepse
tardia:
* Hemograma alterado: 2 pontos (leucopenia ou leucocitose, granulações tóxicas
ou ao menos duas alterações nos critérios de Manroe e cl)
* Plaquetopenia : 1 ponto
* Acidose metabólica persistente : 1 ponto
O esquema inicial de antibióticos deve ser baseado no conhecimento
epidemiológico de resistência bacteriana da Unidade; considerar a
possibilidade de rodízio de esquema de antibióticos, principalmente as
cefalosporinas de 3ª geração.
[Survival and morbidity of premature babies with less than 32 weeks
of gestation in the central region of Brazil].
de Castro MP, Rugolo LM, Margotto PR.
Rev Bras Ginecol Obstet. 2012 May;34(5):235-42. Portuguese.
•
Quando se compara os resultados do estudo atual com dados de outros serviços,
observa-se que a incidência de hemorragia intraventricular grave está acima do
esperado, o que aponta para a necessidade de aprimorar os cuidados oferecidos a
esses pacientes, bem como de controle mais cuidadoso dos fatores de risco
associados à lesão cerebral, como a sepse neonatal, que foi elevada neste estudo
Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no
desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros
Autor(es): Chau V et al. Realizado por Paulo R. Margotto
 Examinando a relação entre a infecção com cultura positiva e
lesão na substância branca no primeiro scan, ajustando para a
idade gestacional, peso ao nascer, canal arterial pérvio,
enterocolite necrosante, hipotensão e dias de ventilação mecânica,
infecções com culturas positivas persistiram como um fator de
risco significante para a lesão na substância branca (OR=3,4;IC a
95%:1,06-10,6 – p=0,04).
 O risco de hemorragia cerebelar aumentou na infecção com
cultura positiva (OR:8,9;IC a 95%:1,4-55.9 – p=0.02).
 O mesmo ocorreu com a infecção sem cultura positiva
(OR=15,7;IC a 95%:1,8-133.4- p=0.01), quando ajustado para a
idade gestacional ao nascer, peso ao nascer e severidade da
hemorragia intraventricular.
Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no
desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros
Autor(es): Chau V et al. Realizado por Paulo R. Margotto

A infecção pós-natal, mesmo sem uma cultura positiva, é um
importante fator de risco para anormalidades generalizadas no
desenvolvimento do cérebro tanto do ponto de vista metabólico
como microestrutural.

Estas anormalidades ultrapassam as aparentes lesões cerebrais
com a RM convencional, como a lesão na substância branca.
A evidência que a infecção pós-natal é um importante fator de risco
para o desenvolvimento cerebral alterado tem implicações
clínicas diretas e críticas, devido à natureza tratável e evitável
desta condição.

Linder et al relataram aumento de oito vezes na incidência de
hemorragia intraventricular em RN pré-termos com sepse
precoce.

Glass et al. evidenciaram associação significativa entre infecção
neonatal recorrente e lesão da substância branca (OR=10,9;
IC95% 2,5–47,6; p<0,01) e essa associação manteve-se
significativa após ajuste para a IG e presença de displasia
broncopulmonar (p<0,04).
Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão progressiva da substância
branca em recém-nascidos prematuros
Autor(es): Glass HC et al. Apresentação: Isabel Paz, Joaquim Bezerra, Lucas Queiroz,
Paulo R. Margotto
 Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram
associadas a lesão progressiva de substância branca
mesmo após ajuste para Idade Gestacional (OR: 8,3; 95%
IC: 1,5 – 45,3; p=0,016)
 Associação com doença pulmonar crônica não apresentou
significância estatística após o mesmo ajuste
Patogênese da associação é desconhecida
 Infecção em SNC: invasão direta de microorganismos (?)
 Infecções em outros sítios: Agressão a pré-oligodendrócitos
por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de
isquemia e reperfusão
 Estudos em prematuros mostram relação de níveis de citocinas
inflamatórias e lesão de substância branca (Hansen-Pupp et al;
Ellison et al)
Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro: patogenia, fatores de risco,
diagnóstico e tratamento
Autor(es): Paulo R. Margotto
(capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, 3ª Edição,
ESCS, 2013)

Há evidências, principalmente em estudos com animais, de que a endotoxina
leva à lesão na substância branca, provavelmente por um efeito direto na
mielinização periventricular das células gliais ou devido a efeito no endotélio
vascular, com impacto secundário nas células gliais. A endotoxina estimula a
produção, a partir dos leucócitos e de células endoteliais, de várias citocinas,
como o fator de necrose tumoral alfa e a interleucina-2, que são altamente
tóxicos à oligodendróglia.

Há evidências atuais de que as citocinas podem ser mediadoras da lesão
neuronal e da substância branca. Kadhim et al. detectaram alta expressão de
TNF-alfa nos cérebros dos RN com LPV, principalmente no grupo com
infecções bacterianas, assim como alta expressão de interleucina-2, que por
sua vez poderia induzir a produção de citocinas pró-inflamatórias
neurotóxicas (TNF-alfa e interleucina -1β).
Infecção neonatal e neurodesenvolvimento em recém-nascidos muito
pré-termo aos 5 anos de idade
Autor(es): Ayoub Mitha, Laurence Foix-L'Hélias, Catherine Arnaud et al
(França). Apresentação:Karina Guimarães, Gabriela Ferreira e Paulo R.
Margotto

Este estudo evidenciou maior risco de paralisia cerebral aos 5
anos de idade se infecção neonatal presente, principalmente se
sepse precoce e sepse tardia e sepse tardia, isoladamente; não
houve associação com a sepse precoce após ajuste, provavelmente
devido a falta de poder estatístico.

Não houve associação de severo déficit cognitivo e infecções
neonatais;o mecanismo subjacente do déficit cognitivo é mais
complexo, provavelmente envolvendo a combinação de lesão
cerebral, persistente inflamação e mudanças epigenéticas
resiltando na deficiente matuiração cerebral e desenvolvimento.

O maior risco de paralisia cerebral em casos de infecção neonatal
é consistente com os efeitos neurotóxicos de mediadores
infecciosos e inflamatórios na substância branca, especialmente
se sepse precoce e sepse tardia
Portanto...
Paulo R. Margotto
Aos 5 anos, ex-prematuros entre 22 e 32 semanas que
apresentaram sepse precoce e sepse tardia ou somente sepse
tardia, apresentaram significativamente 2,3 e 1,7 vezes mais
paralisia cerebral, respectivamente (este é o primeiro estudo com
foco na associação de infecção neonatal e desenvolvimento
neurológico em crianças muito prematuras). O estudo de Chau et
al (2012) mostrou que infecção, mesmo sem cultura positiva
constitui um importante fator de risco para amplas anormalidades
no desenvolvimento do cérebro nos RN prematuros. Este maior
risco de paralisia cerebral em casos de infecção neonatal é
consistente com os efeitos neurotóxicos de mediadores infecciosos
e inflamatórios na substância branca, especialmente se sepse
precoce e sepse tardia.
MENSAGEM
Reduzindo as taxas de infecção neonatal, com certeza estaremos
contribuindo com o melhor neurodesenvolvimento das crianças
muito prematuras.
INFLAMAÇÃO, CITOCINAS E INJÚRIA CEREBRAL PERINATAL
Autor(es): E. Saliba, C. Rausset, S. Cantagrel, A. Henrot, S. Chalon, C.
Andres

Quando a infecção intrauterina/inflamação e leucomalácia
periventricular (LPV): a micróglia é ativada pelos produtos moleculares
dos microrganismos e produz ROS E RNS que levam a morte celular.
Relato recente evidencia que o RNS produzidos pela ativação da
micróglia é o peroxinitrito, um radical mortalmente produzido do
óxido nitrito e ânion superoxido. A ativação da micróglia no contexto da
infecção é postulado ocorrer através de receptores celulares de superfície
específico, isto é, o TLR. (TOLL-LIKE RECEPTORS). Tem sido
demonstrado recentemente que a micróglia contem TLR4, um receptor
especifico para a lipopolissacarídeos, que é o produto molecular chave de
muitos microrganismos gram-negativos e que quando ativado pelo
lipopolissacarídeo, esta micróglia secreta produtos difusíveis que são
altamente tóxicos aos pré-oligodendrócitos. Estes produtos podem ser
em parte considerável, ROS e RNS. Assim, parece estar estabelecido o
link entre infecção e a vulnerabilidade dos pré-oligodendrócitos aos ROS
e RNS no componente difuso da LPV
Inflamação induzida por infecção e lesão cerebral em
prematuros
Autor(es): Tobias Strunk, Terrie Inder, Xiaoyang Wang, David Burgner,
Carina Mallard, Ofer Levy.Apresentação:Juliana Ferreira Gonçalves, Liv
Janoville Santana Sobral

A lesão mais frequente associada com inflamação em prematuros é a da substância branca,
que é caracteriza-se por leucomalácia periventricular focal, necrose difusa ou ambos.

A lesão da substância branca é a perda de oligodendrócitos imaturos (que amadureceriam
para axônios com mielina) mas que são particularmente suscetíveis ao estresse oxidativo e
inflamação, além de inibição da proliferação de células precursoras neuronais e ativação de
astrogliose.

Na última década, estudos observacionais têm proporcionado detalhes sobre a associação
entre sepse neonatal e evento neurológico e neurocognitivo adverso a longo prazo.

Dados norte-americanos mostram que qualquer forma de infecção neonatal, incluindo
infecção clínica, sepse comprovada por cultura, meningite e enterocolite necrosante, é
associada com déficit de crescimento e risco aumentado de retardo do neurodesenvolvimento.

Estudos na Europa e no Canadá mostram uma associação entre sepse tardia e déficit do
neurodesenvolvimento na infância, com infecções de repetição e patógenos gram-negativos
conferindo maior risco.
Efeito no
Neurodesenvolvimento
Mecanismos conhecidos e desconhecidos de
lesão neurológica induzida por bacteremia:
1.Produtos bacterianos na circulação, ativam
receptores endoteliais (Toll-like). Liberação de
mediadores inflamatórios no SNC.
2.Extravasamento de produtos bacterianos
através da barreira hemato-encefálica que
ativa a micróglia a liberar mediadores
inflamatórios
3.Entrada de leucócitos no SNC
4.Difusão de citocinas e quimiocinas da
circulação periférica para a barreira hematoencefálica.
Lancet infect Dis 2014; 14: 751-62
Concluído na Pousada do Rio Quente, uma das
maiores fontes termais do Mundo!