TOPIRAMATO PARA O TRATAMENTO DAS
CONVULSÕES NEONATAIS
Pediatr Neurol 2011;44:
439-442.
Apresentação Roberta R. Almeida; Débora Cristiny (R3-Neonatologia)
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF
www.paulomargoto.com.br
Brasília, 16 de agosto de 2011
INTRODUÇÃO
• As convulsões neonatais ocorrem em cerca 13,5 casos para cada 1000 nascidos vivos
• É o sinal mais comum que irá caracterizar a
lesão cerebral
• Tem ocorrido avanço no tratamento das
convulsões neonatais,pois são nocivas ao
desenvolvimento cerebral
INTRODUÇÃO
• Todavia o tratamento para crises convulsivas
no período neonatal durante décadas não foi
mudado
• Na América do Norte e no exterior,a primeira
linha de tratamento seria o fenobarbital e
fenitoína
INTRODUÇÃO
• Boas evidências no entanto demonstraram
que o fenobarbital e a fenitoína(mais usado
como 2º agente) são efetivos em menos de
50% dos neonatos com convulsão
• Ademais, evidências em modelos animais
mostraram efeitos neurotóxicos e também
alguns efeitos em neonatos com convulsões
são desconhecidos
INTRODUÇÃO
• O topiramato é aprovado pelos EUA pela FDA
em crianças acima de 2 anos
• Em modelos de animais,o topiramato parece
ser efetivo como anticonvulsivante e
apresenta propriedades neuroprotetoras
• Em modelos de animais não foram observados
efeitos nocivos após o seu uso no
desenvolvimento cerebral
INTRODUÇÃO
• A despeito dos resultados observados
sugerem o topiramato como um agente para
crises convulsivas,todavia ainda não relatados
• Foram examinados 6 neonatos que utilizaram
topiramato para crises convulsivas
MÉTODOS E ESTUDO
• Estudo de coorte retrospectivo
• Uso do topiramato em neonatos com crises
convulsivas
• Montreal Children’s Hospital
• Depois de 1º de janeiro de 2009
MÉTODOS E ESTUDO
• Montreal Children’s Hospital,hospital
terciário,que atende RN de Montreal e da
província de Quebec
• Foram identificados neonatos que foram
tratados com topiramato devido a crises
convulsivas sintomáticas refratárias as
medicações iniciais
MÉTODOS E ESTUDO
• Estes neonatos foram acompanhados pelo
Neonatal Neurology Clinic of Montreal
Children’s Hospital
• Sobre a terapêutica anticonvulsivante era
incluído o medicamento utilizado,as
doses,dosagem de fenobarbital,tempo e
duração do EEG e algumas imagens solicitadas
pelo neonatologista ou neurologista
MÉTODOS E ESTUDO
• O nível de topiramato não foi clinicamente
avaliado
• Os gráficos foram revisados de acordo com as
características de interesse,incluindo história
perinatal,evolução clínica,etiologia da crise
convulsiva,neurofisiologia,imagens,seguimento e
data
MÉTODOS E ESTUDO
• Clinicamente,as crises convulsivas foram
diagnosticadas e registradas quando foram
tratadas como convulsão
• Semiologicamente,foram classificadas de
acordo com Mizrahi e Kellaway
• No EEG,as crises convulsivas foram
diagnosticadas de acordo com os indicadores
neurofisiológicos
MÉTODOS E ESTUDOS
• As crises convulsivas que foram consideradas
controladas foram aquelas que não
retornaram e com o EEG normal
• Foram feitas revisões dos efeitos colaterais do
topiramato (anorexia,perda de
peso,vômitos,diarréia,acidose,glaucoma e
cálculo renal)
MÉTODOS E ESTUDO
• As crianças eram avaliadas no Neonatal
Neurology Follow-Up por um neurologista da
família em uso do topiramato em criança
(M.I.S ou C.P)
• A coleta de sangue de rotina não fez parte da
evolução do follow-up
• O diretor do Montreal Children’s Hospital
aprovou o protocolo
RESULTADOS
• Foram identificados 6 neonatos que foram
tratados com topiramato devido a crises
convulsivas refratárias ao fenobarbital (3060mg/kg com nível sérico 34-42µg/ml)
• Estes neonatos foram acompanhados pelo
Neonatal Neurology Clinic of Montreal
Children’s Hospital
RESULTADOS
• Em todos os casos o topiramato foi
administrado por via nasogástrica
• A dose utilizada foi de 10 mg/kg em 5 casos e
3 mg/kg em 1 caso
• Nenhuma crise convulsiva foi observada em 3
casos com acompanhamento pelo EEG
• A redução de crises convulsivas foi observada
em 1 caso
RESULTADOS
• Nenhum efeito colateral do topiramato foi
observado durante a administração e no
acompanhamento
• Todavia 3 casos ficaram abaixo do percentil 5
para o peso,que foi atribuído a deficiência no
controle oromotor
Discussão
• O estudo incluiu 6 crianças com crise
convulsiva refratária às doses habituais de
fenobarbital e fenitoína que usaram
topiramato
• 5 crianças: 10mg/Kg dose de ataque via
entérica
• 1 criança: 3mg/Kg dose manutenção
Discussão
• Houve uma aparente redução ou ausência de
novas crises em 4 das 5 crianças que
receberam dose de ataque,
• A criança que recebeu apenas dose de
manutenção continuou a apresentar crises
convulsivas
• Nenhuma apresentou efeitos colaterais que
resultasse em suspensão do topiramato
Discussão
• Resultado de estudos em animais sugere que
o topiramato é eficaz como um
anticonvulsivante e como neuroprotetor
• Não aumenta a apoptose
Discussão
• Estudos em humanos sugerem que o
topiramato pode ser seguro e eficaz para
crianças com mais de 1 mês
• Foi usado em mal epiléptico refratário, como
monoterapia em espasmos infantis e epilepsia
refratária
Discussão
• Limitações do estudo:
-pequeno número de pacientes avaliados
retrospectivamente
-falta de capacidade para realizar registro
contínuo de EEG
-Alta taxa de dissociação eletro-clínica em RN
-diagnóstico é clínico e com EEG esporádico
Discussão
• Limitações do estudo:
- não foi avaliado o nível sérico do topiramato
* A principal causa de convulsão neonatal é a
síndrome hipóxico-isquêmica, com lesão do
trato gastrointestinal, com provável
diminuição da absorção da droga
Discussão
• Vídeo-eletroencefalograma é o padrão ouro
de diagnóstico
• Avaliar alterações imediatas no EEG após uso
de topiramato
Conclusão
• É necessária a realização de um estudo clínico
para testar novos tratamentos para convulsão
em recém nascidos
• Topiramato é um candidato excelente para
estudos em recém nascidos devido ao efeito
neuroprotetor em animais que sofreram
danos hipóxico-isquêmicos
Conclusão
• Estudos em humanos mostraram que a
biodisponibilidade do topiramato é
equivalente em formulação oral e venosa
• Estudos prospectivos avaliando a segurança e
eficácia do topiramto para tratamento da
convulsão e como neuroprotetor serão
importante para determinar seu uso na
prática clínica
ABSTRACT
Referências
Consultem também
Convulsão Neonatal: mecanismos básicos responsáveis
pela indução da injúria no recém-nascido
Autor(es): Maria Roberta Cílio (Itália). Realizado por Paulo R.
Margotto
ENCEFALOPATIA HIPÓXICO ISQUEMICA: ESTRATÉGIAS
DE NEUROPROTEÇÃO
Autor(es): Ruth Guinsburg (SP) e Augustin Legido (EUA)
TOPIRAMATO
Lee e cl (Neurosci Lett 2000 10; 281:183-6) estudaram o papel do topiramato
na redução da lesão neuronal após isquemia global transitória em ratos, uma
vez que o topiramato bloqueia os canais de sódio e os receptores não-NMDA e
aumenta a transmissão inibitória mediada pelo ácido gama amino-butírico.
Após a oclusão por 3 minutos das artérias carótidas, os animais foram tratados
com topiramato (100 a 200mg/Kg) imediatamente após a isquemia; após 7 dias
foi avaliada a lesão na região CA1 hipocampal (interessante que o topiramato
na dose de 50mg/Kg falhou na redução da lesão hipocampal).No entanto, na
dose de 10 ou 200mg/Kg, o topiramato reduziu significantemente a lesão
neuronal hipocampal dose-dependentes (p<0,001 e p<0,0005,
respectivamente). Com estes resultados, os autores sugerem que o topiramato
pode ter um efeito neuroprotetor contra a lesão neuronal seguindo após a
isquemia nos ratos.
Tratamento das convulsões neonatais
Autor(es): Janet Rennie, Geraldine Boylan.
Realizado por Paulo R. Margotto e Martha G. Vieira
•
•
Há muito se sabe que o fenobarbital, ainda a DAE mais utilizada no
período neonatal, tem efeitos a longo prazo no crescimento cerebral.
Novos estudos têm evidenciado aumento da degeneração apoptótica
no cérebro do rato em desenvolvimento após a exposição ao
fenobarbital, difenilhidantoína e aos benzodiazepínicos. O ácido
valpróico é tóxico ao cérebro em desenvolvimento, como evidenciado
pela Síndrome Fetal do Valproato, que se acompanha de riscos de
distúrbios no aprendizado e desenvolvimento.
Novos agentes como o topiramato e levetiracetam parecem
mais promissores com respeito a estas alterações, não havendo
evidência experimental de neurotoxicidade nos cérebros em
desenvolvimento, em concentrações anticonvulsivantes. O topiramato
tem a vantagem adicional de poder prolongar a janela de tempo na
qual a terapia com hipotermia é efetiva.
ARTIGO INTEGRAL
Synergistic neuroprotective therapies with hypothermia.
Cilio MR, Ferriero DM.
Semin Fetal Neonatal Med. 2010 Oct;15(5):293-8. Epub 2010 Mar 7. Review.
• Topiramate (TPM) is an effective, clinically available, anticonvulsant that
has shown some synergy with hypothermia if used immediately after
hypoxia–ischemia (HI) in animal models.15 The anticonvulsant effects of
TPM appear to be mediated though multiple mechanisms. TPM inhibits
several carbonic anhydrase isozymes and modulates AMPA/kainate and
gamma-aminobutyric acid (GABA)A-activated ion channels as well as
voltage-activated Na+ and Ca2+ channels.16–18 TPM may also activate K+
conductance and inhibit depolarizing GABAA-mediated responses.19 TPM
has demonstrated neuroprotective properties in neuronal cultures
exposed to oxygen-glucose deprivation,20 or excitotoxic glutamate or
kainate concentrations.21 These effects may make it a useful potential
neuroprotectant acting by reducing excitatory amino acid release and
calcium overload in the ischemic cells and by increasing the seizure
threshold.
OBRIGADA!
Dra. Joseleide (em pé), Dra. Adriana, Dra. Débora, Dra. Roberta, Dr. André e
Dr. Samiro
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul!