Levetiracetam para o tratamento de
convulsões neonatais
Levetiracetam for treatment of neonatal seizures
J Child Neurol. 2011 April ; 26(4): 465–470.
Nicholas S. Abend, Ana M. Gutierrez-Colina, Heather M.
Monk, Dennis J.
Dlugos and Robert R. Clancy
Apresentação: Carla Regina Silva Araújo
Coordenação: Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS/SES/DF)
Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 22 de agosto de 2012
INTRODUÇÃO
• Levetiracetam é um medicamento antiepiléptico usado no
manejo da epilepsia crônica e é aprovada pela FDA em
crianças maiores que 4 anos
• Parece também ter papel no manejo de crises epilépticas
agudas sintomáticas e status epilepticus em crianças
maiores e adultos
• Ensaios randomizados controlados não avaliaram o uso
desse medicamento em crianças criticamente enfermas
(inclusive neonatos)
• Levetiracetam é comumente usado off-label para
convulsões neonatais
MÉTODOS
• Estudo retrospectivo de coorte
• Neonatos com crise epiléptica eletrograficamente
confirmada que receberam Levetiracetam para crises
eletroclínicas ou somente eletrográficas (subclínicas ou
não convulsivas) no Newborn Infant Intensive Care Unit
of The Children’s Hospital da Filadélfa no período de 1
ano (Out 2008-Out 2009)
MÉTODOS
• Os dados foram obtidos por revisão das gravações eletrônicas
do Hospital e revisões de gravações dos eletroencefalogramas
• Dados recolhidos:
• Dados demográficos: história gestacional e de nascimento, idade
•
•
•
•
gestacional, idade pós-natal e etiologia da crise epiléptica neonatal
Comorbidades (cardiopulmonar, renal etc)
Tipos de convulsão (para as eletroclínicas)
Duração eletrográfica da crise
Administração de medicação anticonvulsivante (sequência das
drogas, intervalo de tempo, dose, duração e relação com alteração
eletrográfica)
• Todos os neonatos foram monitorizados do ponto de vista
cardiopulmonar e eletroencefalográfico (continuado até 24h
após a convulsão)
MÉTODOS
• Dose inicial: 10-20mg/kg em bolus (15min)
• Dose de manutenção: 2x/dia (concentração 20mg/ml)
• Níveis séricos da droga não foram obtidos
• Efeitos cardiopulmonares foram considerados presentes
se após 2 horas da administração da droga houvesse
registro de dessaturação, queda do padrão respiratório,
aumento do suporte ventilatório, arritmias, aumento de
pressão arterial ou frequência cardíaca (ou queda em
mais de 10%), início ou aumento de vasopressores
• Levetiracetam foi considerada efetiva se a administração
foi associada com uma redução maior que 50% nas
convulsões eletrográficas até 24h de tratamento
RESULTADOS
• 23 neonatos: 11 meninos e 12 meninas
• Idade gestacional média: 38,7 +- 1,7 semanas (35-41)
• Idade pós-concepcional média de administração: 40,7 +-
1,5 (38-42)
• Idade pós-natal de administração: 14 +- 13 dias (0-41)
RESULTADOS
• Etiologias das crises epilépticas neonatais: encefalopatia
hipóxico-isquêmica (8), desordens genéticas/metabólicas
(4), malformações cerebrais (3), infecção do sistema
nervoso central (3), acidente vascular, convulsões
criptogênicas (2) e tumor (1)
• Tipos de convulsões clínicas: focal ou multifocal, clônica
ou tônica (18), convulsões sutis (5) e apneia com
dessaturação (2)
• Crises epilépticas somente eletrográficas (não
convulsivas): 13 neonatos
• 12: status epilepticus
• 10: praticamente somente crises não convulsivas
RESULTADOS
• Levetiracetam
• 1ª linha: 4 neonatos (17%)
• 2ª linha: 14 neonatos (61%)  fenobarbital
• 3ª linha: 5 neonatos (22%)  fenobarbital e fenitoína
• Dose inicial média: 16+-6 mg/kg (5-22)
• Dose máxima média: 45+-19 mg/kg/dia (10-80)
RESULTADOS
• Nenhum efeito adverso cardiopulmonar sério foi identificado
• Nenhum paciente teve o tratamento descontinuado devido a
efeitos adversos
• Tratamento efetivo (melhora em mais 50% até 24h): 8 (35%)
• Resolução: 7/8 (88%)
• 1ª linha: 1 ; 2ª linha: 5; 3ª linha: 2
• Melhora com 24-72h: 4 (17%)
• Resolução: 2/4 (50%)
• Ausência de resposta: 8 (35%)
• Não puderam ser avaliados: 3 (13%) – receberam tratamento
após cessarem as convulsões
• Dose máxima diária não foi significativamente diferente entre
os neonatos com ou sem tratamento eficaz (p=0,78)
RESULTADOS
• Dos 21 pacientes que sobreviveram até a alta: 17 (81%)
saíram com Levetiracetam
• 8/8 que tiveram tratamento efetivo (5 somente com Levetiracetam
e 3 com fenobarbital associado)
• 8/12 que tiveram resposta após 24h (5 associado a fenobarbital e 3
associado a fenobarbital e topiramato ou fenitoína)
• 1/3 sem eficácia de tratamento (somente levetiracetam)
DISCUSSÃO
• Dados atuais sugerem que Levetiracetam é comumente
recomendada por neurologistas pediatras no manejo das
convulsões neonatais, à despeito da escassez de dados
sobre segurança, tolerabilidade e eficácia
• Esse estudo não identificou nenhum efeito
cardiopulmonar sério e nem teve descontinuidade por
efeitos adversos
• Essa droga se associou com melhora das crises
epilépticas em 35% dos neonatos, dos quais 88% tiveram
resolução completa
DISCUSSÃO
• Segurança: farmacocinética da droga sugere que ela
pode ser útil para controle das crises epilépticas em
neonatos criticamente enfermos
• Levetiracetam tem mínima ligação à proteína
• Neonatos possuem baixa proteína sérica – drogas altamente
ligadas às proteínas (ex: fenitoína) podem levar à toxicidade
devido à elevada concentração de droga livre
• Neonatos criticamente enfermos geralmente estão em uso de
diversos fármacos  Levetiracetam não tem interação com
citocromo P-450
DISCUSSÃO
• Em crianças epilépticas, bolus intravenoso dessa droga
acima de 60mg/kg administrado por 5-6 minutos,
atingiram nível sérico de mais de 100mg/ml, sem
mudanças significativas na pressão arterial,
anormalidades eletrocardiográficas ou reações no sítio de
infusão  Pode sugerir um possível papel no manejo das
crises agudas
• Séries de casos e relatos de casos descreveram
tolerabilidade e possível eficácia de Levetiracetam para
crises epilépticas neonatais
• Há ligeiramente mais dados para crianças maiores
DISCUSSÃO
• Não há estudo prospectivo comparando levetiracetam a
outros anticonvulsivantes
• Um número crescente de relatos de caso e séries de
casos retrospectivos proporcionaram evidência adicional
de que levetiracetam pode ser segura e efetiva para tratar
status epilepticus e convulsões agudas repetitivas em
crianças não-neonatais
DISCUSSÃO
• Limitações:
• A natureza retrospectiva da revisão dos prontuários limita as conclusões sobre
segurança e tolerabilidade
• Apesar do perfil de segurança ser consistente com outros estudos, ainda são
raros os estudos sobre elevação de enzimas hepáticas, possível insuficiência
hepática fulminante e trombocitopenia
• O estudo é pequeno para detectar eventos raros e não foi realizado teste de
laboratório extensivo de forma padronizada
• Dosagem não foi padronizada, e não é possível saber se atingiu níveis ótimos,
pois não há dados neonatais disponíveis  estudo retrospectivo com crianças
com epilepsia refratária não mostrou correlação entre nível plasmático e
eficácia
• Esse estudo pequeno não gerou dados de eficácia de qualidade  demonstra
a necessidade de estudo prospectivo sobre esse medicamento
• Como as crises epilépticas causadas por encefalopatia aguda costumam
cessar com o tempo, a eficácia do medicamento naqueles 4 pacientes que
tiveram melhora no 2º ou 3º dia pode ser atribuível à resolução espontânea da
crise
• Sem um grupo controle ou padronização de tempo, não é possível determinar
se alguns dos casos de melhora não estão relacionados à passagem de
tempo ou à administração do medicamento
DISCUSSÃO
• Apesar das limitações desse pequeno estudo retrospectivo
•
•
•
•
•
observacional, os achados são condizentes com outros relatos de
casos e sugerem que Levetiracetam é seguro e bem tolerado quando
administrado em neonatos criticamente enfermos
Há associação com redução de convulsões nas primeiras 24h
primariamente quando administrada como 2ª linha de tratamento
Estudos prospectivos maiores devem ser garantidos para definir o
exato papel desse medicamento na convulsão neonatal
Um estudo para determinação da dose pode ser necessário e deve
incluir dados referentes aos níveis séricos de Levetiracetam
No presente estudo, dose de 40mg/kg/dia não foi associada a maior
efeito adverso e nenhum neonato descontinuou o tratamento por
intolerabilidade, portanto parece ser uma dose razoável para estudo
Consistente com estudos com fenitoína e fenobarbital, a
administração de levetiracetam se associou à melhora das crises em
menos de 50% dos neonatos, e essa baixa resposta esperada tem
implicações para o cálculo do tamanho amostral em futuros estudos
prospectivos comparativos
REFERÊNCIAS
CONSULTEM TAMBÉM:
Tratamento das convulsões neonatais
Autor(es): Janet Rennie, Geraldine Boylan. Realizado por
Paulo R. Margotto e Martha G. Vieira
• Há muito se sabe que o fenobarbital, ainda a DAE mais utilizada no
período neonatal, tem efeitos a longo prazo no crescimento cerebral.
Novos estudos têm evidenciado aumento da degeneração apoptótica
no cérebro do rato em desenvolvimento após a exposição ao
fenobarbital, difenilhidantoína e aos benzodiazepínicos. O ácido
valpróico é tóxico ao cérebro em desenvolvimento, como evidenciado
pela Síndrome Fetal do Valproato, que se acompanha de riscos de
distúrbios no aprendizado e desenvolvimento.
•
Novos agentes como o topiramato e levetiracetam parecem
mais promissores com respeito a estas alterações, não havendo
evidência experimental de neurotoxicidade nos cérebros em
desenvolvimento, em concentrações anticonvulsivantes. O
topiramato tem a vantagem adicional de poder prolongar a janela de
tempo na qual a terapia com hipotermia é efetiva.
Topiramato para o tratamento das convulsões neonatais
Autor(es): Glass HC et al. Apresentação: Roberta R. Almeida, Débora
Cristiny
• O estudo incluiu 6 crianças com crise convulsiva refratária às doses
•
•
•
•
•
habituais de fenobarbital e fenitoína que usaram
Houve uma aparente redução ou ausência de novas crises em 4 das
5 crianças que receberam dose de ataque,
A criança que recebeu apenas dose de manutenção continuou a
apresentar crises convulsivas
Nenhuma apresentou efeitos colaterais que resultasse em suspensão
do topiramato
Resultado de estudos em animais sugere que o topiramato é eficaz
como um anticonvulsivante e como neuroprotetor
Não aumenta a apoptose
Pharmacokinetics of levetiracetam in neonates with seizures.
Merhar SL, Schibler KR, Sherwin CM, Meinzen-Derr J, Shi J, Balmakund T,
Vinks AA.
J Pediatr. 2011 Jul;159(1):152-154.e3
• A farmacocinética do levetiracetam foi determinada
prospectivamente em 18 RN (<=30dias/ >-32 semanas).
Em relação aos adultos e crianças maiores
respectivamente, os recém-nascidos apresentaram
menor clearance (1,21 x 0,96 x 1,43-1,46 mL/min/kg,
provavelmente devido a menor taxa de filtração
glomerular e menor atividade esterase plasmática),maior
volume de distribuição (0,89 x 0,5-0,7 x 0,6-0,7 L/kg) e
maior vida média (8,9 x 6-8 x 5-7 horas). Devido ao
reduzido clearance da droga, , esta deveria ser
administrada 2 vezes ao dia, ao invés de 3 vezes ao dia.
A leve sonolência foi o único evento adverso, porém não
interferiu na dieta e ão necessitou de aumento de suporte
ventilatório.
OBRIGADA!
Drs Ana Catarina, Diogo Pedroso, Liana de Medeiros, Sandra Lins
Paulo R. Margotto, Rodrigo Coelho Moreira e Carla Araújo
Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF