Anticonvulsivantes
Drogas
antiepilépticas
Mecanismo de Ação
Mecanismo de ação
Helena Ramos
Daoud
Yacoub
– 4ºYacoub
ano Medicina
Helena
Ramos
Daoud
– 4º ano Medicina
FAMEMA – 4º ano – Medicina- Ambulatório Mario CovasNeurologia
Revisão: Neurotransmissores
Glutamato e Aspartato
- Efeitos excitatórios potentes
- Receptores de glutamato:
*inotrópicos: canais iônicos controlados por ligando.
Sempre excitatórios
*metabotrópico: regulados por proteína G.
Excitatórios ou inibitórios
- Receptores NMDA (N-metil-D-aspartato): para a
ativação depende também da ativação dos receptores
não – NMDA nas sinapses adjacentes por estímulos
gerados por diferentes neurônios
- Receptores não – NMDA: AMPA e KA
- Os receptores NMDA são ativados apenas quando
há descargas simultâneas de 2 ou mais neurônios
- NMDA: também podem induzir depressão de
longo prazo
- Concentrações altas de glutamato produzem morte
de células neuronais
Gaba
- Principal neurotransmissor inibitório
- Receptores:
*GABAa: + proeminente. Canal iônico de Cl
regulado por ligando
*GABAb: É uma GPCR: inibe a adenililciclase,
ativa os canais de K e reduz condutância de Ca
*GABAc: canal de Cl controlado por transmissor.
Encontrado na retina, medula espinal, colículo
superior e hipófise.
Mecanismo da Convulsão:
- Entrada de Ca => potencialização prolongada da
neurotransmissão excitatória pela síntese de NO
- Potenciais de ação prolongada com espículas
- Outros mecanismos:
*Supressão da neurotransmissão de GABA
*Aumento do influxo de cálcio nos canais tipo T
em neurônios talâmicos
Mecanismo de Ação das drogas
antiepilépticas:
1. Inibição do influxo de sódio ou cálcio
2. Potencialização da ação do GABA
3. Inibição da neurotransmissão excitatória do
glutamato
Efeitos nos Canais iônicos:
Inibição do disparo de alta
frequência dependentes do
Sódio
* Fenitoína
*Carbamazepina
*Lamotrigina
*Topiramato
*Valproato
*Zonisamida
- Agem quando o canal está aberto
- Exerce pouco ou nenhum efeito sobre o disparo de
baixa frequência
- Limita a capacidade de um neurônio disparar em
altas frequências => efeitos sobre crises parciais
* Tratamento de crises tônico-clônicas e parciais
Inibição da corrente de baixo limiar (T)
*Etossuximida
*Valproato
- Usados para
crise de ausência
Efeitos no Sistema GABAergico
1. Ativação do GABAa: benzodiazepínicos
(clonazepam) e barbitúricos (fenobarbital) e
topiramato
2. Aumento da liberação de GABA: gabapentina
3. Diminuição do metabolismo de GABA: valproato e
vigabatrina
4. Inibição do transportador de GABA (GAT – 1) e
diminuição da captação neuronial de glial de GABA:
tiagabina
*Podem ser utilizados em todos os tipos de crises
Efeitos no sistema glutaminérgico
- Fenobarbital
- Felbamato
- Topiramato
*Pode afetar a formação de uma crise focal e inibi-la
no início de seu desenvolvimento
Tratamento das desordens
epilépticas
- Valproato tem um grande espectro de ação e atua
contra a maioria dos tipo de crises epilépticas
- Agentes mais novos: lamotrigina, topiramato,
tiagabina, levetiracetam, zonisamida, pregabalina:
considerados agentes adjuntos. Usados em
combinação com drogas mais antigas para o
tratamento de crises parciais (princ. complexas)
DROGA
EFEITO NO INFLUXO
IÔNICO
EFEITO NO GABA
EFEITO NO
GLUTAMATO
Carbamazepina
Bloqueia canais de Na
-
-
Benzodiazepínicos
-
Aumenta fluxo de Cl
mediado pelo GABA
-
Bloqueia canais de Ca
tipo T
-
Felbamato
-
-
Gabapentina
-
Aumenta liberação de
GABA
-
Lamotrigina
Bloqueia canais de Na
-
-
Fenobarbital
-
Etossuximida
Aumenta fluxo de Cl
mediado pelo GABA
-
Bloqueia ativação
NMDA
-
Fenitoína
Bloqueia canais de Na
-
Primidona
Possivelmente
bloqueia canais de Na
Aumenta fluxo de Cl
mediado pelo GABA
Topiramato
Bloqueia canais de Na
Ativa GABAa
Bloqueia receptores
AMPA/KA
Valproato
Bloqueia canais de Na
e canais Ca tipo T
Aumenta síntese de
GABA e inibe sua
degradação
Possivelmente diminui
a síntese de glutamato
-
ANTICONVULSIVANTES
CONVENCIONAIS
ANTICONVULSIVANTES
NOVOS
Parciais simples
Carbamazepina, Fenitoína,
Valproato
Gabapentina, Lamotrigina,
Levetiracetam, Tiagabina,
Topiramato, Zonisamida
Parciais complexas
Carbamazepina, Fenitoína,
Valproato
Gabapentina, Lamotrigina,
Levetiracetam, Tiagabina,
Topiramato, Zonisamida
Parciais com crises tônicoclônicas secundariamente
generalizadas
Carbamazepina, Fenitoína,
Fenobarbital, Primidona,
Valproato
Gabapentina, Lamotrigina,
Levetiracetam, Tiagabina,
Topiramato, Zonisamida
Ausência
Etossuximida, Valproato (1ª
escolha caso crises tônicoclônicas estiverem
presentes)
Mioclônicas
Valproato
Lamotrigina, Topiramato
Tônico-clônicas
Carbamazepina,
Fenobarbital, Fenitoína,
Primidona, Valproato
Lamotrigina, Topiramato
TIPO DE CRISE
- Drogas de 1ª linha para crises parciais e tônicoclônicas: Carbamazepina, Fenitoína e Valproato
- Carbamazepina e Fenitoína: induzem o citocromo
P450 => aumenta o metabolismo de drogas
- Valproato: inibe o cit P450
- Fenobarbital e Primidona também são efetivas
contra crises parciais e tônico-clônicas
Carbamazepina
Mecanismo de Ação: Bloqueio dos canais de Na
voltagem dependentes.
*Outros mecanismos (efeitos antiepilépticos
desconhecidos): inibe receptores de adenosina e a
recaptação de norepinefrina => efeitos na elevação
do humor
Efeitos adversos: Sedação, turvação visual, tontura,
ataxia, depressão, reações gastrintestinais, anemia
aplásica (raro). Menos efeitos adversos que a
fenitoína.
Interações: Acelera o metabolismo de outras
drogas, como lamotrigina, fenitoína, topiramato e
valproato. Pode causar toxicidade por lítio.
Indicações: Crises parciais e tônico-clônicas;
Neuralgia do trigêmeo; Transtorno bipolar
Fenitoína
Mecanismo de Ação: Prolongação da inativação
dos canais de Na
Efeitos Adversos: Anemia megaloblástica (interfere
no metabolismo do folato), malformações fetais,
ataxia, diplopia, nistagmo, disartria (fala arrastada),
osteomalácia, hiperplasia gengival, hirsutismo.
Interações: Induz a isoenzima CYP3A4 (acelera o
metabolismo de muitas drogas), além de diminuir
os níveis de vit. K e de esteróides
Indicações: Crises parciais e tônico-clônicas. Assim
como a carbamazepina, pode piorar as crises de
ausência.
Fenobarbital e Primidona:
Mecanismo de Ação: Fenobarbital: ação
GABAerbica. Primidona: bloqueio canais de Na e
potencializa o GABA pela formação de Fenobarbital
Efeitos Adversos: Ataxia, vertigem, prejuízo
cognitivo, depressão respiratória (em altas doses),
hipersensibilidade
Indicações: Drogas de 2ª escolha para crises parciais
e tônico-clônicas
Valproato:
Mecanismo de Ação: Inibe canais de Na dependentes
de voltagem e os canais de Ca tipo T, aumenta a
síntese de GABA e diminui sua degradação, diminui
a síntese de glutamato
Efeitos Adversos: Sedação, tontura, náuseas, ganho
de peso, queixas gastrintestinais, toxicidade hepática
moderada, espinha bífida
Interações: Inibe o metabolismo de outras drogas
(fazer sempre monitorização dos níveis séricos)
Indicações: Amplo espectro de ação: crises parciais e
todas as formas de crises generalizadas. Pode ser
usado em conjunto com outra droga; Transtorno
bipolar
Questões de Revisão
1. O mecanismo molecular que explica as ações
antiepilépticas das drogas carbamazepina e
fenitoína é melhor descrito por:
a) Inibição do baixo limiar dos canais de Ca
b) Prolongação da inativação do canal de Na
c) Potencialização da ação GABA por inibir sua
recaptação
d) Aumento da liberação de GABA por fusão
vesicular
e) Bloqueio do receptor de glutamato
2. Qual agente antiepiléptico é usado também para
tratar neuralgia do trigêmeo e transtorno bipolar?
a) Etossuximida
b) Zonisamida
c) Gabapentina
d) Carbamazepina
e) Fenitoína
3. Qual dos seguintes agentes é considerada a droga
de escolha para o tratamento inicial de crises de
ausência em crianças?
a)Etossuximida
c) Topiramato
e)Fenitoína
b) Zonisamida
d) Carbamazepina
4. Qual o mecanismo de ação do topiramato?
a) Prolonga a inativação do canal de Na, aumenta
GABA, bloqueia glutamato
b) Diminui a inativação do canal de Na, diminui
GABA, bloqueia glutamato
c) Aumenta a inativação do canal de Ca, aumenta
GABA
d) Diminui a inativação do canal de Ca, aumenta
GABA, bloqueia glutamato
e) Diminui o influxo de Ca, aumenta GABA
5. Qual o mecanismo de ação da gabapentina?
a) Inibe a monoamina oxidase
b) Efeito agonista nos receptores dopaminérgicos
c) Aumenta a inativação do canal de Na
d) Bloqueia a recaptação de neurotransmissores
e) Aumenta a liberação de neurotransmissor