A RT I G O
DE
REVISÃO
As proteínas supressoras em neoplasias malignas - Conhecendo seu papel
The suppressor proteins in malignant neoplasia - Knowing their role
Las proteínas supresoras en neoplasias malignas- Conociendo su función
Maria do Carmo Gouveia Pelúzio1, Ana Carolina Pinheiro Volp2, Isabela Campelo de Queiroz3, Ciro José Brito4,
Tatiana Costa Miranda5
Resumo
Abstract
As neoplasias malignas são resultados das alterações nos genes e
proteínas responsáveis pelo controle dos processos de divisão celular normais. Estas proteínas são conhecidas como proteínas
supressoras de tumor e um defeito nas mesmas causa replicação
celular descontrolada. Nesta revisão serão abordados as características e o papel das principais proteínas supressoras, em diferentes neoplasias malignas. A p53 é a proteína mais estudada e
de maior importância, sendo considerada como “guardião do
genoma”, além de um dos principais marcadores dos diferentes
estágios de diversos tipos de câncer. A p21 e p38 têm importante papel em bloquear o ciclo celular em diferentes etapas, impedindo desta forma um crescimento celular descontrolado. O estudo das proteínas supressoras de tumor consiste em uma ferramenta útil no momento de decidir sobre o melhor tratamento de
pacientes afetados por alguma neoplasia e estas vêm sendo consideradas como importantes marcadores da agressividade do tumor. (Rev Bras Nutr Clin 2006; 21(3):233-8)
UNITERMOS: proteína supressora, neoplasia, p53, p21, p38.
Mutation on genes and protein responsible for the control of
cellular proliferation can result malignant neoplasia. These
proteins are known as tumor suppressors and changes in it
structure result in uncontrolled cellular proliferation. On this
review will be listed characteristics and the role of the main
suppressor proteins, and different malignant neoplasia. The
protein p53 is the most studied and more important of there
protein been considered as “genome guardian“. It’s used as a
marked of different stage of many kinds of cancer. The p21 and
p38 play an important role in different phases of cellular cycle,
controlling the cellular proliferation. The study of tumor
suppressors proteins is a useful instrument for decision around the
best treatment of affected patients by any neoplasia, and they
have been considered important to mark tumor agressivity. (Rev
Bras Nutr Clin 2006; 21(3):233-8)
KEYWORDS: suppressor protein, neoplasia, p53, p21, p38.
Resumen
Las neoplasias malignas son resultantes de las alteraciones en los genes y proteínas responsables por el control de los procesos de división
celular normales. Estas proteínas son conocidas cómo proteínas supresoras de tumor y un defecto en las mismas causa una replicación
celular sin controle. En esta revisión serán discutidas las características y la función de las principales proteínas supresoras, en diferentes neoplasias malignas. La p53 es la proteína más estudiada y de mayor importancia, siendo considerada cómo ”guardián del
genoma”, además de unos de los principales marcadores de los distintos estadios de varios tipos de cáncer. La p21 y p38 tienen importante función en hacer un bloqueo del ciclo celular, en diferentes etapas, impidiendo en esta forma un crecimiento celular sin control.
El estudio de las proteínas supresoras de tumor consiste en una herramienta útil en el momento de decidir sobre el mejor tratamiento
de los pacientes afectados por alguna neoplasia y esta viene siendo consideradas cómo importantes marcadores de la agresividad del
tumor. (Rev Bras Nutr Clin 2006; 21(3):233-8)
UNITÉRMINOS: proteína supresora, neoplasia, p53, p21, p38.
1.Professora Adjunta do Departamento de Nutrição e Saúde da Universidade Federal de Viçosa (UFV), Mestrado em Agroquímica pela UFV, Doutorado em Ciências pela
Universidade Federal de Minas Gerais.
2.Nutricionista pela Universidade Federal do Paraná (UFPR), Especialista em Terapia Nutricional pela UFPR, Especialista em Administração em Marketing pela Faculdade
de Estudos Sociais do Paraná, Mestre em Ciência da Nutrição pela UFV, Doutoranda em Ciências e Tecnologia de Alimentos pela UFV.
3.Nutricionista pela UFV, Mestre em Ciência da Nutrição pela UFV.
4.Educador Físico pela UFV, Mestre em Ciência da Nutrição pela UFV.
5.Nutricionista pela UFV.
Endereço para Correspondências: Maria do Carmo Gouveia Peluzio - Departamento de Nutrição e Saúde da Universidade Federal de Viçosa. Av. PH Rolfs, s/n.Viçosa, Minas
Gerais. CEP. 36.571-000. Telefone: (31)3899-1275. Email:[email protected]
Submissão: 1 de setembro de 2005
Aceito para publicação: 15 de agosto de 2006
233
Rev Bras Nutr Clin 2006; 21(3):233-8
Introdução
A oncologia molecular está constituída sobre a premissa
de que o câncer é o resultado final de um acúmulo de alterações genéticas, algumas das quais podem ser adquiridas e
outras herdadas. Os genes que são alterados são aqueles
envolvidos nos processos celulares normais e fundamentais,
como a regulação do ciclo celular, a sinalização, e a diferenciação1.
O ciclo celular consiste em uma seqüência de processos: divisão nuclear (conhecida como mitose) e divisão
citoplasmática (citocinese). Mas antes de uma célula típica poder se dividir deve ocorrer uma dobra no volume celular e duplicação de todos os conteúdos. A fase de crescimento do ciclo celular é denominada de interfase2.
Os eventos do ciclo celular ocorrem numa seqüência
fixa. Inicia-se com a replicação do DNA (fase S), seguido
por um intervalo (fase G2), mitose e citocinese (fase M),
depois outro intervalo (fase G 1 ), seguido ainda da
replicação, novamente, do DNA. Todos os DNAs nucleares devem ser replicados antes de iniciar a divisão celular,
completando a fase S para proceder à fase M. O controle do
sistema de ciclo celular tem atividade de enzimas e proteínas responsáveis por conduzir cada etapa do processo no
tempo apropriado, e acompanhado da desativação dessas,
logo que o processo for completado. Se a síntese de DNA for
lenta ou paralisada (por causa de um prejuízo no DNA que
requer reparo, por exemplo), mitose e divisão celular serão
então adiadas. Isto é necessário também para garantir que
cada estágio do ciclo seja completado antes que se inicie o
próximo. Desta forma, os pontos de controle são locais no
ciclo celular onde o sistema pode ser regulado através de
sinais de outras células, tais como fatores de crescimento e
outros sinais moleculares extracelulares que podem promover ou inibir a proliferação celular3.
Este sistema-controle do ciclo celular está baseado em
duas famílias de proteínas que são chave para seu funcionamento. A primeira é a família das proteinoquinases dependentes das ciclinas (cdk), as quais induzem processos dependentes da fosforilação de serinas e treoninas em proteínas
selecionadas. A segunda é uma família de proteínas
ativadoras especializadas, chamadas ciclinas, que se ligam
às moléculas de cdk e controlam sua habilidade em fosforilar
proteínas-alvo apropriadas. A formação, ativação e a separação dos complexos ciclinas-cdk são os eventos fundamentais que coordenam o ciclo celular. Os eventos que levam
a célula a entrar em mitose são os seguintes: acúmulo
gradativo de ciclinas mitótica durante a fase G2 e sua ligação a cdk para formar um complexo conhecido com fator
promotor da fase M (MPF), que uma vez ativado leva a
célula a entrar em mitose. O MPF é inativado rapidamente pela degradação da ciclina no limite das fases metáfaseanáfase, permitindo que a célula saia da mitose4.
A regulação do ciclo celular é um equilíbrio entre os
produtos dos genes que induzem uma célula a replicar-se e
outros produtos dos genes que impedem a replicação celular. Em muitos tipos de câncer, ocorrem defeitos nesses sistemas reguladores, fazendo com que as células sejam
234
impelidas a uma replicação descontrolada. Os genes referidos como protooncogenes levam a replicação, enquanto que
os genes que impedem a divisão celular são membros da
família dos genes supressores de tumor1.
Com base nas informações acima, este trabalho de revisão tem como objetivo descrever e discutir o papel das
principais proteínas imunossupressoras em diferentes
neoplasias malignas.
Metodologia
Realizou-se uma revisão bibliográfica da literatura a
partir das principais bases de dados em saúde: MEDLINE
(base de dados de literatura internacional, produzida pela
US National Library of Medicine – NLM), LILACS (Literatura Latino-Americana y del Caribe en Ciencias de la
Salud), SciELO (Scientific Electronic Library Online),
Periódicos da Capes, além de “sites” da Internet e livros da
área.
Gene supressor tumoral - p53
Fatores ambientais e carcinógenos podem ser capazes de
danificar o DNA celular. A proteína supressora de tumor
p53 desempenha uma proteção de fundamental importância neste controle e sua expressão ocorre de maneira notável em diversos tumores5. De todos os genes, o p53 tem sido
mais exaustivamente estudado.
Dentre todas as proteínas reconhecidamente envolvidas no processo de carcinogênese, destaca-se o gene
supressor tumoral p53, também considerado o “guardião do
genoma”. Desempenha um importante papel neste controle,
pois é ativada em resposta a sinais de dano celular provocada
pela exposição aos vírus como o E1B, HPV16 e HPV18. Esta
resposta resulta numa parada em G1, antes de ocorrer a
duplicação gênica, permitindo que aconteça o reparo do
DNA. Em caso de dano não reparado, a célula é induzida a
apoptose. Quando o p53 sofre mutações, as células com
danos no DNA (que escaparam do reparo ou da sua destruição), podem iniciar um clone maligno6.
Cabe ressaltar que o crescimento celular normal e a
replicação são controlados pela ação opositora de protooncogenes e genes supressores de tumores. Os protooncogenes (ras, c-myc, bcl-2) codificam proteínas que promovem o crescimento celular e a replicação. Genes supressores
de tumores (p53, p21, pRb, APC) codificam proteínas que
negativamente regulam o crescimento celular e a replicação
e podem induzir a célula à apoptose7.
Um estudo realizado por MACIAG e VILLA (1999),
demonstrou a susceptibilidade genética à infecção pelo
Papiloma Vírus Humano (HPV) e consequentemente ao
câncer de cérvix. O resultado do estudo apontou a presença de um polimorfismo do gene p53, que influenciou no
desenvolvimento de carcinoma escamoso celular8.
A importância da infecção pelo HPV no tumor oral é
suportada pela capacidade dos HPVs de alto risco para
imortalizar ceratinócitos orais in vitro. A imortalização pode
envolver a desativação de proteínas supressoras de tumores
Rev Bras Nutr Clin 2006; 21(3):233-8
pré-formados pelas oncoproteínas virais, o bloqueio da
transcrição de genes supressores de tumores como resultado da inserção do oncogene do HPV, ou a estimulação da
transcrição do oncogene celular pela inserção de seqüências
ativadoras de transcrição derivadas do HPV9.
OLIVEIRA et al. (2002), conduziram um estudo clínico o qual analisou esfregaços de 10 pacientes com lesões
cervicais, para detecção de mutações nos éxons 5 a 8 do gene
p53 por PCR/ SSCP (Reação de Polimerase de Cadeia –
Limite Simples de Polimorfismo Conformacional), sendo
este teste utilizado para detectar alterações no gene da p53.
A infecção por HPV foi também investigada por PCR utilizando-se dois conjuntos de oligonucleotídeos marcadores.
Alterações nos genes p53 foram observadas em um caso de
carcinoma escamoso e um de neoplasia epitelial cervical
grau III. Tipos de HPV de alto risco foram detectados em
ambos os casos, confirmando que infecção por HPV e mutações na p53 não são eventos excludentes10.
Astrocitomas abrangem grande espectro de neoplasias
desde lesões que crescem lentamente, até tumores altamente agressivos e fatais. Uma característica importante desse
grupo de neoplasias é a tendência à recorrência, freqüentemente acompanhada da progressão para fenótipos mais
malignos. Mutações genéticas da p53 são as alterações mais
comuns presentes nos astrocitomas, sugerindo que estas
sejam pelo início do processo de transformação maligna.
Entretanto, no estudo de MARTINS et al. (2001), onde
foram avaliados 22 pacientes com astrocitomas grau II (n =
17) e grau III (n = 5), foram verificados índices de
imunoexpressão positiva da p53 inferiores aos valores reportados em literatura, não sendo observada correlação entre
os índices de astrócitos e a imunoexpressão positiva da p5311.
De acordo com a revisão de PINTO et al. (2002), a
mutação gênica da p53 ocorre na minoria dos casos de câncer de colo uterino (3 de 14 artigos revisados). O polimorfismo genético desta proteína tem sido indicado como um
possível co-fator do HPV (Papiloma Vírus Humano) na
gênese do câncer escamoso do colo uterino. A suscetibilidade da p53 ao HPV está relacionada a seu genótipo, pois
o polimorfismo no códon 72 pode resultar na produção de
uma proteína com unidade dos aminoácidos prolina ou
arginina. Estudos demonstraram que mulheres homozigotas
para Arg apresentaram-se 7 vezes mais susceptíveis ao câncer cervical. Segundo os autores, apesar dos resultados de
pesquisas ainda serem controversos, as evidências levam a
crer que a homozigose para Arg é um fator importante na
suscetibilidade para o câncer de colo de útero12.
Em um estudo relacionado ao câncer colo-retal, ROA
et al. (2000) demonstraram a importância de se conhecer
marcadores do o início da neoplasia. De acordo com os
resultados deste estudo a mutação gênica da p53 pode descrever parâmetros fenotípicos e genotípicos do câncer, além
de ser correlacionada com o tempo de sobrevida do paciente, o que possivelmente auxiliem no estabelecimento de
prognósticos que indicarão o tratamento adequado para
cada estágio do desenvolvimento do tumor13.
Devido a alta incidência do câncer de próstata após os
50 anos, esta neoplasia tem recebido atenção dos pesquisa-
dores no intuito de se realizar o diagnóstico precoce de
biomarcadores e possivelmente uma melhora na terapia.
Tem se notado, assim como em outros tipos de câncer, o
acumulo da p53 no núcleo das células cancerígenas. Estudos têm demonstrado que a mutação gênica da p53 é um
marcador independente da evolução de vários tipos de câncer, incluindo o de próstata. No estudo de THORRELL et
al. (2000) foi utilizada técnica de imuno-histoquímica para
detecção no aumento da meia-vida da p53. O resultado do
estudo demonstrou que a mutagênese da p53 é um evento
tardio no câncer de próstata. Sendo assim, a p53 em próstata não tem qualquer valor clínico ou prognóstico, ou seja,
a p53 é um marcador dependente da neoplasia prostática14.
A expressão p53 foi observada no câncer de cabeça na
região da Cóclea e Vestíbulo, o que leva a perda irreversível
da audição. Segundo estudos, a p53 induz a ação da
Cisplatina (agente antineoplástico que destrói as células).
Entretanto o estudo de ZHANG et al. (2003), demonstrou
que a Pifitrina-± (20¼M a 100 ¼M em ratos pós-natal)
inibe a expressão da p53 e protegem a região coclear e vestibular15.
Mutações do gene da p53 estão relacionadas a neoplasias de adultos, por outro lado estudos em oncologia
pediátrica apresentam pequena identificação com alterações neoplásicas. Uma neoplasia comum em crianças é o
tumor de Wilms, que apresenta forte correlação com a
mutação do gene WT1. Este tumor causa anormalidades
genito-urinárias, retardo mental e hemihipertrofia.
DEFAVERY et al. (2000) em um estudo de relato de caso
tentaram estabelecer uma correlação entre o tumor de
Wilms e a p53. Para tal verificação utilizou-se o método
PCR-SSCP e seqüenciamento de DNA. De acordo com os
resultados o seqüenciamento de DNA não foi capaz de indicar as prováveis mutações e verificou-se a ausência de um
ponto de mutação da p5316. IWAKURA et al. (2000) não
observaram relação significante entre o padrão imunohistoquímico e outros parâmetros como a sobrevida, estádio e
grau tumoral17.
Estudos voltados para a oncogênese do câncer de bexiga demonstram que este não apresenta características
histológicas suficientes para predizer sua evolução. Desta
forma, torna-se necessário encontrar novos marcadores que
permitam diagnosticar e diferenciar os estágios da doença.
NETO et al. (2002) estudaram a correlação da expressão da
p53 e as características histopatológicas do câncer de bexiga. Na amostra analisada observou-se que a p53 pode predizer o grau tumoral, estádio e incidência de metástases.
Entretanto, a expressão desta proteína não pode predizer a
recidiva vesical dos tumores18.
Em uma revisão sobre marcadores tumorais para o câncer de pulmão, PACHECO et al. (2002) observaram que em
mais de 50% dos tumores há mutação de alelos da p53, sendo que estas impedem a capacidade da proteína de induzir
apoptose. Alguns estudos relacionam a mutação da p53 com
os piores prognósticos. Foram observadas presenças de
anticorpos da p53 em pacientes com câncer, o que acelera
o desenvolvimento do estagio clínico da doença19.
Apesar da mutação da p53 ser considerada um impor235
Rev Bras Nutr Clin 2006; 21(3):233-8
tante determinante de diversos tipos de câncer, o papel desta
proteína no desenvolvimento de tumores adrenocorticais
(ACT) não foi bem elucidado. SREDNI et al. (2003) estudaram 57 pacientes com ACT (21 crianças e 36 adultos). A
p53 apresentou correlação positiva com o desenvolvimento de tumores malignos tanto em crianças quanto em adultos20.
A mutação gênica da p53 foi relacionada também a
tumores hepáticos. No estudo de OLIVEIRA E
GERMANO (1997) observam-se que a Aflatoxina B1 desenvolvida pelo fungo Aspergillus flavus em alimentos como
milho, amendoim, feijão e arroz, apresenta correlação positiva com a mutação gênica da p53, observando também
que a esta aflatoxina apresentava interação sinérgica com
o vírus da hepatite B, para o desenvolvimento do câncer de
fígado21.
Proteínas p63 e p73: membros da família
da p53
Ainda não existe consenso sobre a ação da p73 nos
tumores malignos. Sabe-se que esta proteína não sofre
mutação, sendo observada em diversos tipos de câncer.
Apesar da ausência de mutação verificou-se correlação
positiva entre a progressão do tumor e a expressão desta.
Apesar de raramente mutado quando esta ocorre pode atuar na oncogênese por inibir a p53. Ao contrário da p53, em
condições normais a p73 apresenta funções antiapoptóticas,
entretanto ela pode inibir o ciclo celular provocando
apoptose quando superexpressa22.
Estudos sugerem que a p63 é fundamental para a manutenção das células tronco em vários epitélios. Observou-se
a superexpressão da p63 em alguns carcinomas, mas não em
todos, estando mais associado a carcinomas escamosos. Da
mesma forma também se observou mutação da p63 em alguns carcinomas, mas não em todos. Verificou-se que a
inibição do p63 e p73 pela p53 aumentam a tumorigênese22.
De acordo com os resultados de estudos, até o momento observou-se que, apesar de apresentarem características
estruturais similares os membros da família p53 não apresentam muita compatibilidade de funções. A p63 parece ser
fundamental para o crescimento e diferenciação tecidual, a
p73 participa da diferenciação tecidual e respostas ao dano
do DNA, esta ultima função pode ser realizada por mecanismos paralelos e independentes da p5322.
Proteína supressora p21
A p21 é uma proteína inibidora do complexo ciclinacdk23. A maioria dos mecanismos moleculares para bloquear
a progressão do ciclo celular nos pontos de controle são
pouco entendidos. Em alguns casos, todavia, específicas
proteínas inibidoras Cdk entram em jogo; estas bloqueiam
a ação ou atividade de uma ou mais complexos ciclinasCdk. Um dos melhores pontos de controle do ciclo celular
na fase G1, quando há danos no DNA, se compreendidos,
ajudam a garantir que a célula não replique com o DNA
danificado. Através de mecanismos não conhecidos, o
236
DNA danificado causa um aumento em ambas concentração e atividade de um gene protéico regulatório, chamado
p53. Quando ativado o p53 estimula a transcrição de um
gene codificando a proteína p213.
Segundo NAKATANI et al.(2001), a p21 desempenha
o papel fundamental de parar o ciclo celular, além de ser
uma importante proteína no controle da senescência celular, apoptose e desta forma da carcinogênese24.
Como importante regulador do ciclo celular, a p21, é
crucial para o crescimento e diferenciação celular normal,
portanto um polimorfismo em um de seus códons pode produzir variações em seus aminoácidos levando a perdas de
suas funções, podendo ainda está associada ao aumento do
risco de câncer de esôfago. Alterações neste gene pode afetar adversamente a proliferação celular e aumentar a susceptibilidade de desenvolvimento do câncer. Mutações na p21,
diferentemente da p53, tem levantado a possibilidade que
o polimorfismo do códon 31 da p21 pode ter um significado funcional e contribuir para o desenvolvimento do tumor25.
Estudos in vitro vêm mostrando o papel da p21 em
modular a proliferação celular em diferentes células cancerosas. KAWADA et al. em 2002 verificaram que a p21 poderia estar envolvida na inibição do crescimento de tumor
em células hematopoéticas, tanto inibindo a progressão da
fase G1 quanto na fase S. Neste estudo ficou demonstrado
que esta inibição não foi concomitante a apoptose, portanto
a ação da p21 foi independente da ação da p5326. A diminuição da proliferação de células leucêmicas mielóides
humanas foi associada ao aumento da expressão do gene
p21, que foi acompanhado de inibição da síntese de DNA
e parada do ciclo celular27.
A p21 foi considerada por SHALITIN et al. em 1994
como um importante marcador da monitoração dos resultados do tratamento de pacientes com vários tumores malignos, pois seu alto conteúdo foi associado a menores diferenciações de tecidos com tumores. O presente estudo avaliou pacientes com linfomas malignos, tumores urogenital
e gastrointestinal28. Já ROSSER et al., 2003, não verificaram
diferenças entre a expressão da p21 em pacientes com câncer de próstata sob tratamento com radioterapia e outro
grupo que foi submetido a prostatectomia sem nunca ter
feito tratamento29.
Algumas substâncias, dentre elas hormônios, vem sendo
associados a inibição de cânceres por induzir ou aumentar
a atividade da p21. A progesterona e estrógeno se mostraram eficientes em inibir o crescimento de células do câncer
endometrial, pois estes promoveram aumento da p21 na
célula30. A expressão do adenovírus dos receptores alfa de
estrógenos em células de câncer de mama, aumentaram os
níveis de p21, demonstrando um menor trânsito de células
na fase G1 e acelerando o transito através da fase S e possivelmente parando a fase G2/M, a ligação dos receptores
alfa estrógeno pode ser um potente regulador do ciclo celular, apoptose, sinalização celular e resposta ao stress e dano
ao DNA 31 . A Genisteína e etoposide, inibidores da
topoisomerase, induziram a expressão da p21 em células
humanas de câncer de pulmão32.
Rev Bras Nutr Clin 2006; 21(3):233-8
Proteína supressora p38
As proteínas quinases MAP são ativadas por estímulos
extracelulares. Em particular, a p38 MAP quinase pode ser
estimulada por UV, radicais livres, choque de calor,
isquemia e outros. Kim et al. em 2003 demonstraram que a
ativação da MAP quinase está envolvida nos efeitos
apoptóticos desses agentes de estresse33.
Estudo realizado utilizando-se células humanas
linfoblásticas e mieloma, demonstraram que a suspensão da
fase G2/M foi inibida pelo inibidor de p38 MAP quinase
SB203580, indicando que a ativação da via de p38 MAP
quinase era necessária para a suspensão da G2/M. Assim, a
decitabine, uma droga que causa a hipometilação do DNA,
inibiu o crescimento do tumor através da indução da suspensão do ciclo celular na fase G1 mediada por níveis aumentados p21 waf1 e da fase G2/M através da ativação por
fosforilação da via p38 MAP quinase34.
A combinação de ácido acético índole-3 (IAA), principal forma do hormônio de crescimento das plantas
(auxina), com peroxidase do rábano silvestre (Cochlearia
armoracia) (HRP) tem sido proposto como uma recente
terapia para o câncer, por ser uma combinação citotóxica
para as células de mamíferos (esses compostos são citotóxicos apenas em combinação, não isoladamente). Demonstrou-se que a IAA/HRP ativa a proteína p38 MAP
quinase, que é quase completamente bloqueada por
antioxidantes. Então, propõe-se que IAA/HRP induz a formação de radicais livres que levam à apoptose de células de
melanoma humanas via morte através de receptor e
apoptose mitocondrial33.
O CAPE (caffeic acid phenethyl ester), um composto
ativo do própolis, possui muitos efeitos biológicos e
farmacológicos, incluindo antioxidante, antiinflamatório,
ação antiviral e efeito anticancerígeno. Descobriu-se que o
CAPE ativou ERKs (quinases extracelulares reguladas por
sinal) e a proteína p38 MAP quinase em células glioma C6.
O mais importante é que a p38 quinase formou um comple-
xo com a p53 após o tratamento com CAPE durante meiahora. O resultado do estudo sugere que a p38 MAPK mediou
a apoptose p53-dependente induzida pela CAPE em células glioma C635.
O’PREY et al. (2003), utilizando células epiteliais humanas orais, demonstraram a importância da ativação das
vias de resposta ao estresse através da apigenina (AP),
luteolina (LU) e kaempferol (KF). Todos esses três
flavonóides ativam a ATM/ATR quinases (mutated in
ataxia-telangiectasia and related), causando estresse das vias
p53 e p38 quinases resultando na indução de GADD45 e na
suspensão do ciclo celular G2/M que também envolve a
inibição da atividade da cdc2 quinase. Os dados demonstraram que o estresse da p38 quinase é seletivamente induzido
pela AP, LU e KF36.
Considerações finais
Fatores ambientais como: luz ultravioleta, alimentos,
estresse oxidativo, toxinas, vírus, isquemia, dentre outros,
podem estar ou não interagindo sinergicamente no ciclo
celular predispondo o indivíduo a neoplasias. O organismo
humano contém fatores que protegem ou reparam o DNA
celular, fazendo parte do controle do ciclo celular. As proteínas supressoras desempenham o papel fundamental na
prevenção de neoplasias malignas.
O estudo das proteínas supressoras de tumor consiste em
uma ferramenta útil no momento de decidir sobre o melhor
tratamento de pacientes afetados por alguma neoplasia.
Muitos destes marcadores podem nos fornecer valiosas informações a respeito da agressividade de um tumor, determinando a terapia mais vantajosa. A diversidade das lesões
genéticas que se produzem na tumorogênese, permite pouca uniformidade de critérios a respeito do uso desses
marcadores37.
A proteína P53 é a mais estudada até o momento38,39,
sendo um dos marcadores dos diferentes estágios de diversos tipos de câncer.
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