FACULDADE DE MEDICINA UNIVERSIDADE
DE COIMBRA
SO 10
Hipercolesterolémia
Familiar
Bioquímica II
2009/2010
1. Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos,
colocando as questões para debate com os colegas, mas
tendo a resposta preparada para uma síntese final.
2. Explicar o mecanismo bioquímico subjacente às alterações
encontradas.
3. Rever o metabolismo do colesterol, nomeadamente o
transporte por lipoproteínas e a sua regulação , no sentido
da sua aplicação ao diagnóstico e intervenção terapêutica.
•Indivíduo do sexo masculino
• 15 anos
• Apresenta xantomas nas palmas das mãos e no calcanhar do pé direito
Colesterol total
20,2 mM
N: 3,9-0,5 mM
Triglicerídeos
1,9 mM
N: 1,35-0,5 mM
Colesterol-HDL
1,4 mM
N: 0,35-0,5 mM
 Perante o quadro clínico é posta a hipótese de diagnóstico de
hipercolesterolémia familiar.
 A electroforese das lipoproteínas plasmáticas mostra uma
concentração elevada das LDL e HDL .
Estudo lipídico dos progenitores:
Colesterol total
TG
Pai
9,0 mM
1,3mM
Mãe
8,7mM
1,0mM
N (adulto)
<5,12mM
<1,6mM
• Mais frequente e abundante esteróide dos tecidos animais
• Pode existir na forma livre ou esterificada
• Importância metabólica e estrutural
• Carácter hidrofóbico
• Circula no plasma agregado nas lipoproteínas. Excretado principalmente
através dos sais biliares
Importância do colesterol
• Membranas celulares → regula a fluidez da membrana a diversas temperaturas
e diminui a permeabilidade da membrana aos iões de hidrogénio e de sódio.
• Vitamina D (derivado de esteróis)
• Ácidos biliares
• Hormonas esteróides (androgénios, estrogénios, glucocorticóides,
mineralcorticóides)
Biossíntese de Colesterol
Lipoproteínas-Transporte
•Estrutura micelar
•Núcleo hidrofóbico
•Periferia hidrofílica
•Presença de
apolipoproteínas
Lipoproteínas
•
As lipoproteínas dividem-se em 5 classes consoante a sua densidade,
dimensões, padrão de migração electroforética e composição proteica.
Colesterol
Colesterol
esterificado
Fosfolípidos
84
2
5
7
9
54
7
12
18
LDL
21
11
8
37
22
HDL
50
4
2
20
24
%
Proteína
TG
Quilomicrons
2
VLDL
Via endógena
Transporte reverso
• Dislipidémia genética
Nível aumentado de colesterol LDL plasmático
• Factores de risco:
- Controláveis
- Não controláveis
• Doença genética onde os indivíduos apresentam níveis de colesterol
elevado(LDL) desde o nascimento;
• Provocada por inúmeras mutações possíveis (mais de 900) no gene do
receptor de LDL
• Patologia associada a uma deficiência no metabolismo lipídico como no
transporte e metabolismo do colesterol;
• Afecta igualmente os dois sexos
• Sintomas característicos : xantomas
Defeito na capacidade das LDL se ligarem aos receptores,
sem inibição da síntese de colesterol
LDL liga-se ao
receptor
Diminuição da
colesterolémia
Endocitose mediada
por receptores
Os ésteres de colesterol
sao hidrolisados devido à
acção do colesterol
esterase
Difunde-se para o citoplasma
e inibe:
-Enzima HMG-CoA redutase
que catalisa a reacção
limitante da biosíntese;
- Reabastecimento de
receptores LDL na superfície
Produçao de
colesterol livre e
AG de cadeia
longa
• Os 2 genes alelos potenciam a manifestação desta doença, tendo um efeito
superior à HF-heterozigótica.
•A actividade do receptor LDL varia entre 25% e menos de 2%, em relação à
normalidade.
•O nível de colesterol total está frequentemente acima de 500 mg/dl e pode
atingir 1000 mg/dl. O valor normal deverá estar abaixo de 200 mg/dl.
•Sem tratamento, um doente desta patologia dificilmente ultrapassa os 20 anos de
vida.
•Muita rara (1/1 milhão)
• No caso da HF heterozigótica, o tratamento com inibidores da HMG-CoA
redutase e inibidores da absorção do colesterol pode ser relativamente
eficaz.
•No HF homozigótica, este tratamento não é suficiente. Uma solução
poderia passar por transplante hepático mas, este para além de ser
arriscado obriga ao uso de imunosupressores.
•O tratamento mais indicado será na maioria dos casos a aférese do LDL,
que permite a remoção das lipoproteínas do plasma.
•Uma dieta pobre em gorduras (especialmente colesterol) é também
muito importante.
1.Explique porque razão os níveis de colesterol são mais
baixos nos progenitores do
que no filho.
Esta conclusão pode ser comprovada através dos valores
das análises de diagnóstico complementares.
Pais são heterozigóticos
Filho homozigótico
O colesterol é eliminado do sangue através de receptores
das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), os quais se
encontram maioritariamente no fígado.
Os pais, que sofrem também de hipercolesterémia familiar, têm
uma mutação num dos genes do receptor das LDL e o outro gene
normal (metade dos receptores LDL são funcionais).
Ao ter só metade dos receptores funcionais, o colesterol das lipoproteínas de
baixa densidade (LDLc) aumenta significativamente no sangue mas não tanto
como no filho, uma vez que esse é homozigótico e possui pouca percentagem
de receptores normais.
2. Que tipo de transmissão genética lhe é sugerida?
Colesterol total:
9,0 mmol/L
Colesterol total:
8,7 mmol/L
Triglicerídeos:
1,3 mmol/L
Triglicerídeos:
1,0 mmol/L
Valores normais:
Colesterol total (N: 3,90,5 mmol/L)
Triglicerídeos (N: 1,35-0,5
mmol/L)
Valores normais
Colesterol total:
20,2 mmol/L
Triglicerídeos:
1,9 mmol/L
Valores ≈ 3x >
normal
Valores ≈ 5x >
normal
Valores
ligeiramente >
normal
Hipercolesterolémia Familiar
Transmissão Autossómica Dominante
A. D. Clássica (HF)
• HF forma
heterozigótica:
- níveis de
colesterol 2 ou 3
vezes superiores ao
normal
- triglicerídeos
normais
• HF forma
homozigótica:
- níveis de
colesterol 5 vezes
superiores ao
normal
- Triglicerídeos
normais ou
ligeiramente
elevados
A. D. do tipo B
• Níveis de
colesterol
superiores aos
normais, mas
inferiores aos
registados em
doentes de FH
A. D. do tipo 3
• Sintomatologia
semelhante à FH
heterozigótica mas
mais tardia
Transmissão Autossómica
Recessiva
Hipercolesterolémia A. R.
• Indivíduos com alterações
lipídicas pouco significativas,
homozigóticos severamente
afectados com
hipercolesterolémia elevada
desde a nascença
Os progenitores são heterozigóticos
Manifestam hipercolesterolémia familiar
As doenças de transmissão recessiva só se manifestam quando o
gene alelo por elas responsável está em homozigotia.
No nosso caso clínico, mesmo em heterozigotia, há manifestação da
doença.
Logo, a hipercolesterolémia é dominante.
O gene mutado encontra-se no cromossoma 19, um autossoma, pelo
que esta doença tem transmissão autossómica.
J.M.D sofre de hipercolesterolémia familiar autossómica
dominante clássica. Este herdou, de cada progenitor, um
alelo contendo o gene mutado - o gene que codifica os
receptores de LDL - sendo, assim, homozigótico
dominante.
Gene Mutado
Gene não mutado
3. A Hipercolesterolémia Familiar é devida a mutações dos
genes que codificam a síntese do receptor das LDL. Identifique,
no esquema, as várias etapas onde a síntese de receptor pode
ser afectada.
O gene que codifica o receptor das LDL
- O gene que codifica o receptor das LDL situa-se no
braço curto do cromossoma 19 e compreende 18
exões.
- Mutações em diferentes locais do gene condicionam
alterações em diferentes domínios do receptor
- Deste modo, diversas etapas da síntese podem ser
afectadas de forma mais ou menos grave
- A actividade do receptor pode variar entre 0-25% do
normal
Ao nível do Retículo Endoplasmático e
Complexo de Golgi
Retículo Endoplasmático
Ribossomas
Transporte para o
Complexo de Golgi
Não ocorrem transformações
pós-traducionais
essenciais
para a funcionalidade do
receptor
Em termos da ligação do receptor às
LDL
- Ligação do receptor às LDL
Ex.: alterações no domínio do receptor que liga as LDL
- Internalização do complexo receptor-LDL
Ex.: alteração no domínio responsável pelo recrutamento de clatrina e outras
proteínas responsáveis pela endocitose (revestem as vesículas), vai inibir a
internalização de LDL
Enquanto à reciclagem dos receptores
- Não ocorre reciclagem de receptores LDL
- Estas mutações não impossibilitam contudo a existência destes elementos
dado que são sempre sintetizados
4. Porque é que as concentrações séricas
de LDL e HDL estão aumentadas ?
Mutação nos genes
que sintetizam
receptor LDL
Colesterol
exógeno
(dieta)
Não há a
endocitose de
LDL
LDL
[colesterol celular]
produção de colesterol
endógeno
LDL circulante
LDL
transporte de colesterol dos
Função - HDL
tecidos extra-hepáticos para o fígado
Regular a concentração de
colesterol na corrente sanguínea
Impedindo assim a
iniciação de processos
arterioscleróticos
Incluindo tecido
endotelial das paredes
das artérias
efeito protector
dos vasos
sanguíneos.
O facto de os seus níveis estarem elevados traduz a tentativa de reequilibrar os
níveis de colesterol na corrente sanguínea.
Transporte colesterol
(intracelular
extracelular)
[colesterol celular]
Promover a síntese
de receptores
Captar o LDL circulante
5. Acha que o doente corre o risco
de desenvolver doença cardíaca
coronária? Porquê?
Forma
heterozigótica
•Doença vascular aos 30-50 anos
•1 em cada 6 homens sofre de um
ataque cardíaco aos 40 anos e dois em
cada três aos 60 anos
•1 em cada duas mulheres sofre de um
ataque cardíaco aos 55 anos
Forma
homozigótica
•Doença vascular na infância
•Enfartes do miocárdio a partir dos
18 meses de idade.
O excesso de LDL no plasma
Remoção LDL pelo
sistema de macrófagos
Formação de
Placas Arteroscleróticas
Factores de crescimento e citocinas
estimulam a proliferação de células
musculares lisas e a produção de
matriz extracelular gerando uma
lesão fibrosa.
Acumulação de células espumosas,
algumas morrem por apoptose
formando um centro rico em lípidos
chamado núcleo necrótico.
Instabilidade e ruptura
da placa
contacto de colagénio e do
factor trombogénico
expresso pelas células
espumosas com os factores
de coagulação do sangue
activação das
plaquetas e das vias
de coagulação
formação de trombos
e estreitamento
luminar
Trombo
oclusivo
2
Enfarte agudo do
miocárdio
3
1
6. Como medida terapêutica poderia
prescrever resinas sequestradoras dos
ácidos biliares?
Reabsorção de ácidos
biliares no intestino
(ciclo entero-hepático)
Secreção de
novos ácidos
biliares
Catabolismo
do colesterol
[Colesterol] no hepatócito:
Actividade dos
receptores LDL
LDL
endocitada
HMG CoA
Colesterol no
hepatócito
Resinas sequestradoras de ácidos biliares
(colestiramina, colestipol, colesevelam)
Actuam como
bloqueante do
ciclo EH
Ocorre  da
[colesterol-LDL ]
Efeitos secundários:
- dor abdominal, obstipação, flatulência
Impedem a
reabsorção dos
sais biliares ao
nível do íleo
A  da [sais biliares]
estimula a conversão
de colesterol
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
http://www.aefml.pt/
http://www.christiananswers.net/portuguese/q-eden/genetic-mutations-p.html
http://www.ess.ips.pt/escola/Bioquimica
http://users.med.up.pt/cc04-10/biopatteoricas/Aula10_SusceptibilidadeCV.pdf
HARRISON, Medicina Interna, 17ª edição, 2008, pp.2416-2429
Manual Merck de Saúde Para a Família,Oceano Grupo Editoral,S.A.
http://www.unifesp.br/denf/NIEn/CARDIOSITE/insuf.htm
LODISH, Harvey et al: Molecular Cell Biology, 5 edição , 2003
http://www.dq.fct.unl.pt/qoa/qpn1/2002/colesterol/anexo/bioss%C
http://pt.wikipedia.org/wiki/Colesterol3%ADntese.htm
LEHNINGER, ALBERT L. , COX , NELSON, KAY YARBOROUGH: Princípios de Bioquímica, 4ª
edição, 2007
LONGE, Jacqueline L., The Gale Encyclopedia of Medicine, 3ª edição, pp. 1878-1880
http://www.manualmerck.net/
http://www.portaldasaude.pt/portal/
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/