Choque séptico e falência de
múltiplos órgãos em pediatria
Pediatric septic shock and multiple
organ failure
Carcillo J A
Crit Care Clin 2003;19: 413-440
Marco Antônio Rios Lima, Interno-ESCS
João Paulo Antunes, Interno-ESCS
Coordenação: Elisa de Carvalho
Introdução
 CARCILLO,1997:
Desde
então
o
conhecimento
da
epidemiologia
e
patogênese da sepse em pediatria, choque
séptico e falência de múltiplos órgãos
cresceu bastante.
Definições
 Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS):
Resposta do organismo a um insulto variado com pelo
menos 2 dos critérios abaixo:
1. Febre, temperatura corporal > 38ºC ou Hipotermia,
temperatura corporal < 36ºC
2. Taquicardia – freqüência cardíaca > 90 bpm
3. Taquipnéia – freqüência respiratória > 20 irpm ou
PaCO2 < 32 mmHg
4. Leucocitose ou leucopenia – Leucócitos > 12.000
cels/mm3 ou < 4.000 cels/mm3, ou presença de > 10%
de formas jovens (bastões)
Definições:
 Sepse:
 International Sepsis Definitions Conference
(2001)
— SIRS + infecção (+ sinais de disfunção
orgânica?)
Definições:
• Critérios para sepse (literatura):
hipertermia ou
hipotermia, taquicardia (pode estar ausente na
hipotermia) evidência de infecção e pelo menos
um dos seguintes sinais de disfunção orgânica
recente:
estado mental alterado
hipoxemia
pulsos finos
lactato
Definições:
 Sepse grave (consenso): sepse + falência
orgânica (definida por vários escores)
Definições:
 Choque
séptico: infecção + hipotermia ou
hipertermia + taquicardia (pode estar ausente na
hipotermia) + estado mental alterado + 1 dos
seguintes sinais:
— pulsos periféricos em relação aos centrais
— enchimento capilar > 2s (choque frio) ou
enchimento capilar instantâneo (choque quente)
— extremidades frias ou mosqueadas (choque frio)
— débito urinário
(1cm³/Kg)
— hipotensão (choque séptico tardio)
Definições:
 Choque de acordo com a resposta à terapia:
(American College of Critical Care Medicine)
– refratário à reposição líquidos/dopamina
– resistente às catecolaminas
– choque refratário
Definições:
 Falência de múltiplos órgãos (FMO):
– Definida como a falência de mais de um
órgão.
– Quanto > n° órgãos afetados
risco
de morte.
Definições:

Falência de múltiplos órgãos:
–
Geralmente observada em casos de
ressuscitação tardia ou terapias ineficazes
de controle do foco (inadequada remoção
do sítio de infecção ou regime antibiótico
não efetivo)
– Também observada em pacientes com
imunodeficiência primária ou adquirida
subjacente.
Mudança de prognóstico e
epidemiologia
 Prognóstico:
• 1963 (antes do advento das UTIS
pediátricas e neonatais)
– University of Minnesota: estudo com 900
crianças. 97% de mortalidade em infantes
com sepse por gram – e choque séptico.
• 1985 – Children’s National Medical Center:
57% de mortalidade em crianças com
choque séptico
Prognóstico
• Stoll e cols
estudaram as estatísticas
vitais norte-americanas e encontraram
melhora de prognóstico da sepse neonatal e
infantil.
• Angus e Watson (EUA)
reportaram
melhora de taxa de mortalidade em crianças
com sepse grave de 10% em 1995 para 9%
em 1999.
Prognóstico
 Crianças
previamente hígidas tiveram
melhor prognóstico do que crianças com
doenças crônicas.
• 3 centros reportaram desfechos de crianças
com choque séptico que foram submetidas à
estratégias de tratamento similares à
recomendada no ACCM 2002.
Prognóstico
• St. Mary’s Hospital (UK, 2000) – 5% de
mortalidade em crianças com choque
séptico meningocócico.
• New York Hospital
Não houve morte em crianças
previamente hígidas
10% mortalidade global
(Todas as mortes por FMO)
15% de mortalidade em crianças
com doenças crônicas.
Prognóstico
• Children’s Hospital of Pittsburgh
(Guidelines da ACCM)
2% em crianças
previamente hígidas
6% mortalidade global
12% em crianças portadoras
de doenças crônicas
Epidemiologia
 Apesar da melhora no prognóstico da sepse
neonatal e pediátrica nos EUA tem
aumentado o número de casos dessas
afecções.
— Mais crianças morrem com associação de
sepse grave do que morrem por câncer.
Epidemiologia
— Metade das crianças com sepse grave são
recém-nascidos e a maioria delas
apresentaram baixo peso ao nascer.
— Metade das crinças com sepse grave tem
uma doença crônica de base.
— Doenças neurológicas e cardiovasculares
crônicas, câncer e imunodeficiência são
mais comuns em crianças com sepse grave.
Epidemiologia
 Avanços médicos têm afetado tanto a
etiologia como a epidemiologia da sepse
grave.
• Jacobs e cols (1991)
principais causas
de choque séptico em crianças:
1°) Haemophilus influenzae
2°) Neisseria meningitidis
3°) Streptococcus pneumoniae
Etiologia
 Estimativas de 1995 e 1999 (EUA) sugerem
mudanças:
— H.influenzae está perto de ser erradicado.
— N. meningitidis é prevalente em poucas
regiões dos EUA.
— A incidência de S. pneumoniae está caindo.
(uso recente da vacina anti-pneumocócica)
Etiologia
 As causas mais prevalentes de sepse grave e
choque séptico nos EUA agora parecem ser
as infecções estafilocócicas e fúngicas.
(Watson et al 2001)
Fatores predisponentes e
estratégias preventivas
 Fatores genéticos e ambientais associados
com função imune comprometida predispõe
as crianças ao desenvolvimento de sepse e
choque séptico.
Fatores predisponentes e
estratégias preventivas
– idade (prematuridade, neonatos e menores de 1 ano)
– câncer e tratamento com quimioterápicos.
– transplante e tratamento com agentes
imunossupressores
– imunodeficiências 1ª (hipocomplementemia,
hipogamaglobulinemia, doenças granulomatosas
crônicas, etc)
– imunodeficiências adquiridas (neutropenia, linfopenia,
desativação de monócitos)
– subnutrição
– uso prolongado de catéteres.
Prevenção
 Estratégia de maior impacto esperado:
• Programas de saúde pública que visem
reduzir a prematuridade.
 Outras:
– Uso de profilaxia contra Streptococcus do
grupo B em gestantes de risco tem reduzido
a incidência de choque séptico em
prematuros e RNs à termo.
Prevenção
– Programas de imunização para difteria,
coqueluche, tétano, sarampo, caxumba,
rubéola, Hib, pneumococo e N. meningitidis
Reduzem efetivamente a incidência de sepse
em crianças e recém-nascidos
Prevenção
 Iniciativa de investigação de imunodeficiência
primária:
• Crianças com pneumonias, sinusites ou infecções
de pele frequentes, podem ser beneficiadas da
dosagem de imunoglobulinas, níveis de
complemento, teste do nitroblue tolueno (função
do neutrófilo) e título de Ac após imunização.
• Identificação precoce dessas crianças pode levar
ao uso de terapias que reduzem a incidência de
sepse.
Prevenção
 Prevenção da sepse em pacientes em UTIS:
– Diagnóstico precoce da otite média
– Uso de clorexidina para higiene dental
– Lavagem rigorosa das mãos e uso de luvas e
avental.
– Diminuição do tempo de uso de cateteres urinários
e intra-vasculares; uso de cateteres revestidos com
antibióticos
– Grupos selecionados: profilaxia ou ATB empírica.
Patogênese molecular
1) Inflamação controlada com a erradicação
da infecção.
2) Inflamação não controlada e infecção
persistente leva ao choque séptico e falência
de múltiplos órgãos.
Patogênese molecular
 Inflamação controlada/infecção resolvida:
– Sistema imune inato: PMNs, monócitos e
macrófagos.
• Fases da resposta imune:
1)Ativação molecular (endotoxinas, derivados
glicoprotéicos, superantígenos, toxinas) –
por meio de Toll receptors, CD14 e outras
moléculas co-estimuladoras.
Patogênese molecular
2)Internalização e morte dos microorganismos.
3)Monócitos/macrófagos
processamento e apresentação de antígeno para
linfócitos T circulantes coordenando a resposta
imune adaptativa.
4) 2ª onda de resposta imune: ativação de linfócitos
B e produção de Ac bem como geração de células
T citotóxicas e NK (principalmente em infecções
fúngicas e virais
Patogênese molecular
– Opsonização: facilita o reconhecimento, destruição
e clarance de microorganismos pelos macrófagos
residentes do SRE.
– Células inflamatórias ativadas: iniciam uma série
de cascatas bioquímicas que resultam em liberação
de fosfolipase A-2, PAF, COX, complemento e
citocinas
Modulam uma resposta inflamatória
controlada e eficiente.
Patogênese molecular
 TNF-α e IL-1ß
interação sinérgica promove
cascatas de feedback + que resultam em febre e
vasodilatação.
– citocinas pró-inflamatórias (IL-8, IF γ) –
promovem morte mediada por imunidade celular.
– citocinas anti-inflamatórias (receptor de TNF
solúvel, proteína antagonista de receptor de IL-1,
IL-4, IL-10) que interrompem a resposta imune
quando a infecção foi erradicada.
Patogênese molecular
– Estimulam a produção do NO
vasodilatação
NO + superóxido = peroxinitritos (participam da
morte intracelular de microorganismos.
–
expressão de moléculas de adesão derivados do
endotélio (selectina E) – facilita o rolamento dos
leucócitos
–
ICAMS e VCAMS
diapedese leucocitária.
facilitam a adesão e
Patogênese molecular
 Consequências:
• Orientação das células inflamatórias ativadas para
o sítio da infecção.
• Mudança
do endotélio para um estado
protrombótico/anti-fibrinolítico (trombomodulina
fator tissular prótrombótico e
PAI-1)
• Trombo
isola a infecção e permite o
remodelamento vascular até a erradicação da
infecção e restauração do meio antitrombótico.
Patogênese molecular
Patogênese molecular
 Inflamação não controlada/infecção
persistente
choque séptico e FMO
Resposta imune celular inefetiva
Inflamação descontrolada
Injúria orgânica sistêmica
Patogênese molecular
Patogênese molecular
 Cascata de eventos:
— TNF-α e NO - céls. cardíacas
cardíaca e colapso cardiovascular.
disfunção
— Peroxinitritos
dano ao DNA com ativação
do PARS
depleção de ATP e NAD+
Falência energética
— Trombose e antifibrinólise tornam-se sistêmicas.
Consumo de fatores de coagulação
sangramento
Patogênese molecular
 Cascata de eventos:
— Resposta inflamatória torna-se deletéria
IL-10 induz resposta TH2 reduzindo a habilidade das
células imunes de erradicar a infecção
— Células imunes hiperativadas liberam ligante Fas
(Fas circulante previne a apoptose celular
imunomediada e assegura o curso da inflamação)
Patogênese molecular
Estágio final:
Inflamação inefetiva e não
resolvida leva à falência orgânica
sistêmica
Correlação clínico-patológica
 Estudo
(CARCILLO
et
al)
seguimento do curso clínico e patológico de
mais de 150 crianças com sepse no
Children’s Hospital of Pittsburgh
 Hipótese
alternativa
inflamação
descontrolada é a base do choque séptico e
da falência de múltiplos órgãos sepseinduzida em crianças.
Correlação clínico-patológica
 Resultados:
Crianças com falência
de 3 ou mais órgãos
por 3 ou mais dias
IL-6,
NO,
IL-10,
ICAM e VCAM
ligante Fas-Fas (sepse
viral
e
doença
linfoproliferativa)
atividade
de
TF
(pacientes com CIVD)
procalcitonina
sepse bacteriana
(em
– níveis de defesa não
aumentaram.
Correlação clínico-patológica
 Injúria mediada pelo NO e ONOOˉ :
– Crianças com NO
redução do
metabolismo das drogas.
– Peroxinitritos
inibem a atividade do
citocromo P-450 e o consumo de O².
 Crianças que resolveram a falência orgânica
diminuíram esses mediadores de inflamação
e mantiveram melhor metabolismo das
drogas.
Correlação clínico-patológica
 Análise sistemática de autópsias em
crianças:
80% de trombose e sangramento
Mortes por sepse/FMO
nos últimos 10 anos
(Children’s Hospital of Pittsburgh)
30% de patologia adrenal
(trombose, sangramento e
hiperplasia)
80% de infecção persistente ou
não reconhecida
Correlação clínico-patológica
 Observações sugerem que o aumento da
trombose/sangramentos,
inflamação
e
infecção não resolvida ocorreram tanto in
vivo quanto à autópsia.
Correlação clínico-patológica
 Estudo prospectivo adicional
150
pacientes – análises bioquímicas in vivo e
histologia de autópsias.
caracterização
de diversas formas de F.M.O.
Correlação clínico-patológica
• 20% dos pacientes
FMO associado à
trombocitopenia ( plaq <100.000 ou queda de 50% do
nível basal) foi atribuível à púrpura fulminante e CIVD
com
da atividade de TF in vivo e trombos de fibrina na
autópsia.
• 80% dos pacientes
fisiopatologia consistente com
púrpura trombocitopênica trombótica ( multímeros ultra
longos de VWF, ausência de protease de clivagem do
VWF,
atividade de PAI in vivo e trombos de
plaqueta/fibrina na autópsia)
Correlação clínico-patológica
 Falência hepática em sequência ou associada à
FMO (choque/SARA seguidos sequencialmente
por falência hepática e renal) foi associada com
sepse viral e doença linfoproliferativa.
– Descoberta de infecção persistente pelo EBV
nesses pacientes com destruição do fígado
mediada por linfócito/ligante Fas-fas com altos
níveis circulantes desse ligante.
Correlação clínico-patológica
 FMO não resolvida com desativação prolongada de
monócitos (expressão de HLA-DR < 30% ou resposta in
vitro do TNF-α ao desafio com LPS < 200pg/ml em mais
de 5 dias)
foi associada com infecção secundária
bacteriana, fúngica ou por herpes vírus. (
IL-10 e IL-6
associado)
– À autópsia
linfóide.
verificado infecção e síndrome da depleção
– Todas as crianças tinham infecção por bactérias, fungos ou
herpes vírus no momento da morte. (fatores de risco:
linfopenia < 1000 ou hiperprolactinemia por mais de 7
dias)
Conclusões

A Inflamação não controlada:
— Contribui para a falência orgânica após o choque
séptico.
— Contribui para trombose sistêmica.
— Leva à disfunção adrenal por trombose e
potencialmente por inibição NO mediada da
atividade do citocromo P-450
— Está comumente associada com infecção não
erradicada (fatores genéticos e ambientais
podem aumentar o risco individual para
trombose sistêmica e infecção persistente)
Terapia
 Reconhecimento precoce:
• Pesquisadores do St. Mary’s Hospital (UK) apresentaram
uma redução no índice de casos fatais da
meningococcemia de 23% para 2%, quando a Unidade de
Clínica Intensiva Pediátrica, dedicada à doença
meningocócica, desenvolveu uma equipe de transporte
especializada e um programa de educação da comunidade
para o reconhecimento precoce e ressuscitação apropriada.
• Han e col. demonstraram que cada hora passada com
hipotensão ou tempo de enchimento capilar maior que 2
segundos, em crianças com choque séptico adquirido na
comunidade, se associa com maior risco de morte por
falência de múltiplos órgãos (OR=2.0).
TERAPIA
 Ressuscitação imediata:
• Vias aéreas e respiração:
 Neonatos e crianças usualmente têm as vias aéreas
adequadas, mas ventilação mecânica é requerida em mais de
80% das crianças com choque séptico.
 De acordo com os guias do Pediatric Advanced Life Support
(PALS) e do Neonatal Resuscitation Program (NRP) a
entubação orotraqueal deve ser desempenhada com base no
diagnóstico clínico de desconforto respiratório ou instabilidade
hemodinâmica, e não na análise gasométrica.
TERAPIA
 Ressuscitação imediata:
•Reposição volêmica:
 Teoricamente todas as crianças com choque requerem
reposição volêmica agressiva.
 Esta reposição volêmica deve ser feita com aplicação de 20
mL/kg de solução salina em bolus ou solução colóide em um
total de 60 mL/kg nos primeiros 10 minutos.
 Se as bordas hepáticas tornarem-se palpáveis, sopros forem
auscultados ou ocorrer diminuição na pressão de perfusão
mais volume não está indicado.
 A glicemia deve ser acompanhada porque hipoglicemia pode
ter conseqüências neurológicas devastadoras e glicose deve ser
administradas rapidamente nesta condição.
TERAPIA
 Ressuscitação imediata:
• Terapia cardiovascular:
 Ceneviva e col. demonstraram que, diferentemente dos
adultos em choque nos quais predomina alto débito cardíaco e
baixa resistência vascular, nas crianças existem estados
hemodinâmicos variados, incluindo baixo débito cardíaco/alta
resistência vascular (60%), baixo débito cardíaco/baixa
resistência vascular (20%) e alto débito cardíaco/baixa
resistência vascular, e além disso estes estados podem variar
com o tempo.
 Diferentemente dos adultos, morte por choque em crianças é
mais comumente associada com falência cardíaca progressiva,
e não com falência vascular.
TERAPIA
 Ressuscitação imediata:
• Terapia cardiovascular:
 As crianças são freqüentemente insensíveis à dopamina ou
dobutamina e respondem à epinefrina (choque frio) ou
norepinefrina (choque quente).
 Os adultos podem dobrar sua freqüência cardíaca para
melhorar o débito cardíaco, mas os neonatos têm esta
capacidade limitada e além disso, dependem do aumento do
tônus vascular para manter a pressão sanguínea.
 Hipertensão arterial persistente e falência ventricular direita
complicam o choque séptico por este motivo o uso de
norepinefrina é desencorajado para prevenir piora da
hipertensão arterial pulmonar pela estimulação α-adrenérgica.
TERAPIA
 Ressuscitação imediata:
• Insuficiência adrenal:
 Ausência de resposta à epinefrina ou norepinefrina pode ser
causada por insuficiência adrenal ou deficiência tireóidea.
 Crianças com risco para esta com dição devem ser tratadas
com hidrocortisona.
 A dose para choque é 2 mg/kg em bolus seguido de 2 mg/kg
infundidos em 24 horas.
TERAPIA
 Ressuscitação imediata:
• Antibiótico terapia:
 Os antibióticos e antifúngicos devem ser administrados de
acordo com a idade, o perfil epidemiológico e o padrão de
resistência.
 A emergência de organismos resistentes determina que os
antibióticos sejam específicos para a flora regional.
 Apesar da sobrevivência da sepse e choque séptico ocorrer
apenas quando a infecção for erradicada, a administração de
antibióticos nunca deve substituir ou adiar a ressuscitação
volêmica e cardiovascular.
TERAPIA
 Estabilização da sepse e choque séptico:
• Estabilização cardiovascular:
 A ressuscitação imediata é direcionada à restauração da
pressão de perfusão; no entanto, o seguimento terapêutico
deve estar direcionado a obter uma saturação venosa mista de
O2 normal.
 Crianças com choque quente persistente pode responder a
maior volume e norepinefrina. Em algumas crianças com
resistência à norepinefrina, a vasopressina ou angiotensina
pode ultrapassar a desensibilização dos α-receptores e
restaurar o tônus vascular.
 Neonatos com hipertensão pulmonar persistente e falência
ventricular direita podem responder ao oxido nítrico inalatório.
TERAPIA
 Estabilização da sepse e choque séptico:
• Respiração:
 Pesquisadores demonstraram recentemente que a super-
distensão alveolar e o trauma volumétrico libera citocinas.
 A pressão positiva no final da expiração (PEEP) protege
contra o trauma volumétrico pela manutenção da capacidade
residual funcional e complacência adequada.
 A determinação da PEEP pode ser realizada pela razão
PaO2/FiO2.
TERAPIA
 Estabilização da sepse e choque séptico:
• Falência renal:
 A falência renal ocorre se houver isquemia por mais de 1
hora, trombose renal ou obstrução ao fluxo tubular por
mioglobina e ácido úrico.
 Durante a primeira hora de isquemia o sistema reninaangiotensina-aldosterona e o hormônio antidiurético mantém
parte do fluxo renal, após este período este sistema falha e a
oligúria surge como sinal de falência renal.
 A rápida reposição volêmica reverte a isquemia e restaura o
fluxo sangüíneo renal, que se reflete por débito urinário
superior a 1 mL/kg/hora.
TERAPIA
 Estabilização da sepse e choque séptico:
• Falência renal:
 Diuréticos são recomendados para prevenir a hipervolemia, ó
uso de diuréticos segue a seqüência de: diuréticos de alça;
diuréticos de túbulo distal e antagonistas da adenosina.
 Pacientes com mioglobinúria ou hiperuricosúria devem ser
tratados com manitol, alcalinizantes e alopurinol.
 Na oligúria severa ou anúria os pacientes devem ser
manejados com hemodiálise ou diálise peritoneal diária ou
intermitente.
TERAPIA
 Estabilização da sepse e choque séptico:
• Nutrição, eletrólitos, endocrinologia e metabolismo:
 A discussão é intensa se deve ou não alimentar os pacientes
via enteral; no entanto, é certo que a via enteral é a melhor
quando o choque está resolvido.
 Nutrição parenteral total deve ser considerada em pacientes
que não toleram dieta enteral.
 As calorias fornecidas devem ser direcionadas pelas calorias
despendidas.
 Hipoglicemia deve ser rigorosamente evitada e tratada.
 O diagnóstico e o tratamento da insuficiência adrenal deve
ser considerada.
TERAPIA
 Estabilização da sepse e choque séptico:
• Imunomodulação:
 Crianças que não conseguem erradicar infecções morrem por
sepse.
 Estados de imunodeficiência primária ou adquirida devem
ser tratadas.
 Crianças com doença granulomatosa crônica requerem
transfusão de leucócitos e interferon.
 Pacientes com hipogamaglobulinemia requerem tratamento
com imunoglobulina intravenosa.
 Pacientes transplantados e não transplantados que
desenvolvem choque séptico enquanto estão recebendo
imunossupressão morrem a menos que estes sejam suprimidos.
TERAPIA
 Estabilização da sepse e choque séptico:
• Antibióticoterapia:
 A antibióticoterapia deve ser direcionada pelo teste de
sensibilidade quando os resultados de cultura e sensibilidade
tornam-se disponíveis.
 Cobertura dupla deve ser considerada se nenhum antibiótico
ou antifúngico tiver concentração inibitória mínima abaixo de
1.
 Clindamicina pode ser uma terapia coadjuvante efetiva em
pacientes com organismos produtores de toxinas, incluindo
aqueles com infecção por estafilococco meticilino-resistente.