Introdução à Deficiência de Alfa1 Antitripsina
Diagnóstico
Epidemiologia
MARIA VERA CRUZ DE OLIVEIRA
DAR / HSPE-SP
Membro da Comissão de DPOC / SBPT
Membro da ABRADAT (Associação Brasileira de Deficiência de Alfa1 Antitripsina)
Deficiência de alfa 1 antitripsina
1963 > Laurell e Eriksson
 Tratamento licenciado pelo FDA em 1989

Deficiência de alfa 1 antitripsina




AAT é uma glicoproteina de 394 AA
Síntese hepática (e pelas células
epiteliais pulmonares e fagócitos)
Ação :
Inativação de enzimas proteolíticas
(elastase neutrofílica)
Gene pleomórfico / Cromossomo 14
Mais de 100 alelos
Mulgrew AT Lung 2007;185:191-20
Alfa-1 antititripsina
Produção de ≈ 34 mg/Kg/dia
 Valores normais: 80 – 220 mg/dL

Luisetti M. Thorax 2004;59:164–169
A deficiência de alfa-1 antititripsina
Redução do nível plasmático da alfa-1
antitripsina abaixo dos níveis mínimos
protetores
 Doença genética autossômica recessiva
 Causada pela mutação no gene inibidor de
protease (Pi)

Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Alteração intra hepatócito
Deficiência de α1-AntitripsinaPatogenia
Lesão tecidual e deficiência de
AAT
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Dosagem sérica AAT (80mg/dL-11μmol/L)
 Fenótipos – mobilidade eletroforética
 Fenótipo nl: MM
 Deficiências comuns: variantes S e Z
 ZZ-AA 342 ácido glutâmico por lisina
 S: Redução leve de AAT
 Z/Null: Redução acentuada de AAT

*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994
Alelos: M, S, Z
Ausência: nulo
Herança genética
(Genótipo)
RNA
m
Produção de -1 antitripsina
Normal
Intermediária
Baixa
Determinantes do nível sérico de
-1 antitripsina
Alelos
herdados
Risco de
DPOC em
tabagistas
Fenótipo
Nível sérico
Valor
(mg/dL)
PiMM
M
Normal
150-350
Geral
PiZZ
Z
Muito baixo
20-45
80-100%
Pinull
Null
Ausente
0
100%
PiMZ
MZ
Intermediário
90-110
Geral
PiSS
S
Intermediário
100-140
Geral
PiSZ
SZ
Baixo
75-120
20-50%
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Deficiência de alfa1 antitripsina
Diagnóstico
Hepatopatia neonatal + Colestase (síntese
hepática alterada > Conglomerados IH)
 Doença hepática na vida adulta variável
 Cirrose / Hepatocarcinoma
 Rara coexistência com doença pulmonar

Deficiência de alfa1 antitripsina
Diagnóstico

Pulmão : Enfisema
HRB 20%
Bronquiectasias 25%
Enfisema e
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Subdiagnóstico
Casos diagnosticados
Não diagnosticados
Diagnósticos errados
OMS1997: RECOMENDAÇÃO DE
DOSAGEM DE AAT NOS
PACIENTES COM DPOC
A Deficiência de Alfa-1
Antitripsina é sub-diagnosticada
nos EUA
Estudo em St. Louis (EUA)
 20.000 amostras em banco de sangue
 Encontrados 7 indivíduos com fenótipo
PI*ZZ
 Extrapolando para a população local: 700
doentes PI*ZZ indivíduos
 Foi encontrado apenas 28 (4%) com
diagnóstico médico

Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961
Tempo para o diagnóstico da
Deficiência de Alfa 1 Antitripsina
Pouco reconhecimento
dos sintomas
1994: 7,2 anos
2003: 5,6 anos
Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994

Espirometria normal nas 2 primeiras décadas
de vida dos indivíduos Pi*ZZ

Após a 2ª década a taxa de declínio é
variável
Piitulainen E. Thorax 2002;57:705–708
Wall M. J Pediatr 1990;116:248–251
Importância do diagnóstico precoce

Indivíduos PI*ZZ diagnosticados na
infância foram menos propensos a
começar a fumar ou continuar a
fumar em relação à pessoas da mesma
idade ou população geral, sugerindo
que o rastreamento confere benefício,
provavelmente por permitir
aconselhamento contra tabagismo em
E. Thorax 2002;57:705–708
fase precoce da vida Piitulainen
Wall M. J Pediatr 1990;116:248–251
Taxa de declínio de VEF1 em portadores
de Deficiência de -1 antitripsina
100 mL/ano
em fumantes
50-70 mL/ano
em não
fumantes e
ex-fumantes
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
Fatores associados a aceleração da taxa de
declínio do VEF1 em portadores de
deficiência de alfa1 antitripsina
Tabagismo
 Exposição ocupacional a poeiras e
fumaças
 Presença de resposta ao broncodilatador

Eden E. Chest 2003; 123: 765–771
Mayer AS. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 553–558
Estimativa de sobrevida na DAAT
Aumentou com
melhora do
tratamento da DPOC

Estudo na Suécia com 246 indivíduos:
 Tabagistas:
40 anos
 Não tabagistas: 65 anos
Larsson C. Acta Med Scand 1978;294:345–351
Deficiência de Alfa 1 Antitripsina e
sobrevida
Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336
Efeito da DAAT na sobrevida
Stoller JK. Chest 2005; 127:1196–1204
<15%
15-19%
20-34%
35-49%
.>50%
Stoller JK Chest 2005;127:1196-1204
Deficiência de alfa 1 antitripsina
Mortalidade
NHLBI
 1129 (AAT<11μMol/L) 1989-1992
 Causas de óbito: Enfisema(72%)
Cirrose hepática(10%)
Neoplasias(3%)
Fatores associados: Idade(51±10a), VEF1
Stoller Chest 2004;127:1196-1204
Deficiência de alfa 1 antitripsina

Diagnóstico: Quadro clínico, dosagem
sérica de AAT, fenótipo/genótipo.

Subestimada: 5% dos casos detectados
*Stoller JK Chest 2005;128:1989-1994
Importância do diagnóstico
precoce
Evitar exposições a agentes agressores
(tabagismo, ocupacional)
 Monitoramento da função pulmonar
 Tratamento broncodilatador mais
precoce

 Reduz
exacerbações
 Melhora qualidade de vida

Rastreamento familiar
Dosagem de AAT






Adultos sintomáticos com enfisema;
DPOC ou asma com obstrução do fluxo aéreo
incompletamente reversível após tratamento
agressivo com broncodilatador;
Doença hepática inexplicada (neonatos, crianças
e adultos);
Indivíduos assintomáticos com obstrução
persistente do fluxo aéreo com fatores de risco
identificáveis (tabagismo e exposição
ocupacional);
Adultos com paniculite necrotizante;
Irmãos de um indivíduo com deficiência de alfa 1
antitripsina PI*ZZ)
Suspeita
1. Início precoce do enfisema
 2. Casos de deficiência de AAT na família
 3. Doença hepática de causa
desconhecida
 4. Bronquiectasias sem causa evidente
 5. DPOC
 6. Paniculite de causa desconhecida
 7. Vasculite ANCA-C (Ac antineutrofílico
citoplasma) positivo

American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement
Standards for the diagnosis and management ofindividuals with
alpha 1-antitrypsin deficiency. Am J RespirCrit Care Med 2003;168:818–900
Indicações de realização de
dosagem de -1 antitripsina






DPOC em adultos jovens (< 45 anos)
DPOC sem fator de risco conhecido
Enfisema predominante em regiões inferiores dos pulmões
Vasculite com ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma)
positivo
Doença hepática sem causa aparente
História familiar de DPOC, hepatopatia, paniculite ou
bronquiectasias
II Consenso Brasileiro sobre DPOC. J Bras Pneumol 2004; 30: S1 – S42
Estimativa do número de doentes no Brasil
Não se sabe a real prevalência no Brasil
 Outros países:

 Suécia:
1/1.575 nascimentos
Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321
Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25
 EUA:
1/2.857–1/5.097 nascimentos
Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966
O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010
 Entre
os portadores de DPOC:
PI*ZZ entre 1 e 4,5%
 PI*MZ até 17,8%

Freqüência de alelos do gen Z (x1.000)
1: 1 000
1: 90 000
1: 10 000
1: 2 000
>1: 4 500
1: 2 500
1: 4 500
>1: 10 000
Freqüência alélica
mundial do Alelo
Zgen Z
Frecuencia
del
(x 1000)
(x1.000)
> 20
20
- 19
1010
- 19
5 -9
5 -9
>0 - 4
>0=- 04
No testado
= 0No datos
Fig 4. PI Z
Deficiência de alfa 1 antitripsina no Brasil
2000
HSPE/SP : 50 pacientes DPOC
(2 pacientes com deficiência de AAT)




2008 (ABRADAT)
37 pacientes com Deficiência de AAT
32 portadores de fenótipos não MM
32 familiares foram testados
9 médicos
Deficiência de alfa 1 antitripsina
AIR 2008
5ª Conferência Internacional (10/6/2008) Birminghan
2008 – 3273 cadatrados
AIR-ALPHA ONE
International Registry
2000 – 181 cadastrados
Am. Latina – BR(8 casos), Argentina
1,1 milhão de pacientes
44% - 3 médicos
1/3 diagnóstico > 50 anos
Manejo da Deficiência de -1
antitripsina







Diagnóstico precoce
Cessação tabagismo
Espirometrias periódicas
Imunizações
Broncodilatadores
Reconhecimento de exacerbações
Tratamento substitutivo (inibidor de
proteinase -1)
VEF1 Normal
Conclusões
A deficiência de -1 antitripsina origina
desequilíbrio entre proteases e
antiprotease
 Existe uma elevada taxa de
subdiagnóstico e atraso no diagnóstico
 Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce
possível (rastreamento)

Conclusões
Não é tão rara (pouco diagnosticada) !!
 A deficiência de Alfa-1 antitripsina está
associada a:

 Maior
mortalidade
 Maior taxa de declínio da função pulmonar

O impacto no Brasil saberemos com o
Registro Brasileiro de Portadores de
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
www.rbdaat.com (SBPT)
www.alfa1.org.br
MUITO OBRIGADA