Deficiência de alfa-1 antitripsina
e outros fatores genéticos
como causa da DPOC
Oliver Nascimento
Centro de Reabilitação Pulmonar
Disciplina de Pneumologia
Unifesp / LESF
Modelo de declínio da função pulmonar
VEF1 (% do valor aos 25 anos)
Variação individual e suscetibilidade ao tabagismo
Nunca
fumou ou não
Geneticamente
suscetível ao cigarro
100
protegidos
75
Parou
aos 45
Fumou regularmente
Geneticamente
e suscetível
a seus efeitos
50
suscetíveis
Incapacitação
Parou
aos 65
25
Morte
†
†
0
25
50
75
Idade (anos)
Fletcher C, Peto R. Br Med J 1977; 1: 1645
Partículas e gases
nocivos
Fatores individuais
Genética
Inflamação
Estresse oxidativo
Proteinases
Elastase Neutrofílica
Catepsinas
Metaloproteinases
Patologia da DPOC
GOLD Brasil. www.golddpoc.com.br
Modelos de evolução de portadores em
DPOC
idade
Estádio
20
70
Risco
20
idade
70
B
A
Leve
Dentre os portadores
de DPOC há
comportamentos
evolutivos diferentes
Moderado
Grave
Estádio
Risco
20
idade
70
C
20
Idade
70
D
Leve
Moderado
Grave
GOLD Brasil. www.golddpoc.com.br
Fumaças/vapores
ocupacionais
Genes com ação no
equilíbrio entre
protease/antiprotease
 Recolhimento
elástico
Tabagismo
Suscetibilidade
genética
Genes de metabolização
xenobiótica
Genes antioxidantes
 Fluxo aéreo e
hiperinsuflação
Infecções respiratórias
infância
Genes com ações pró e
anti-inflamatórias
Inflamação das
vias aéreas e
remodelamento
Genes associados com DPOC
• Sistema protease – antiprotease
–
–
–
–
Alfa-1 antitripsina
Alfa-1 antiquimiotripsina
Alfa-2 macroglobulina
Matriz metaloproteinase (MMP)
• Enzimas metabolizadoras xenobióticas e antioxidantes
–
–
–
–
–
Hidrolase epoxido microssomal
Glutationa S-transferase
Citocromo P450 (CYP1A1)
Hemeoxigenase 1
Superóxido dismutase extracelular
• Mediadores inflamatórios
– Proteína ligadora de Vitamina D
– TNF alfa
– Complexo Il-1
• Depuração mucociliar
– Regulador transmembrana de fibrose cística (CFTR)
• Hiperresponsividade das vias aéreas
– Receptor Beta adrenérgico
A genética não se associa somente
com o declínio do VEF1 na DPOC...
Genes e predomínio do local do
enfisema
• Pacientes do NETT (muito graves)
• Localização do enfisema apresentou
associação com certas alterações
genéticas
– Polimorfismos em enzimas xenobióticas
• GSTP1
• EPHX1
enfisema de predomínio
em regiões apicais
Am J Respir Crit Care Med Articles in Press. Published on March 15, 2007
Genes associados com
determinantes do exercício
• Capacidade máxima de exercício
– Hidrolase epoxido microssomal (EPHX1)
– Latent transforming growth, factor- binding protein-4
(LTBP4)
• Teste de caminhada de 6 minutos
– LTBP4
– Proteína surfactante β (SFTPβ)
• Dispnéia
– TGFB1
Hersh CP. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 977 – 984
Deficiência de Alfa-1
antitripsina
A -1 antititripsina
• Produzida e secretada pelos hepatócitos e
em menor proporção pelas células
epiteliais pulmonares e fagócitos
• Produção de ≈ 34 mg/Kg/dia
• Valores normais: 80 – 220 mg/dL
Luisetti M. Thorax 2004;59:164–169
A deficiência de -1 antititripsina
• Redução do nível plasmático da -1 antitripsina
abaixo dos níveis mínimos protetores
• Doença genética autossômica recessiva
• Causada pela mutação no gene inibidor de
protease (Pi)
• Mais de 100 alelos já foram identificados
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Alelos: M, S, Z
Ausência: nulo
Herança genética
(Genótipo)
RNA m
Produção de -1 antitripsina
Normal
Intermediária
Baixa
No hepatócito...
Determinantes do nível sérico de
-1 antitripsina
Alelos
Fenótipo Nível sérico
herdados
Valor
(mg/dL)
Risco de DPOC
em tabagistas
PiMM
M
Normal
150-350
Geral
PiZZ
Z
Muito baixo
20-45
80-100%
PiZnulo
Z
Muito baixo
20-45
100%
MZ
Intermediário
90-110
Geral
PiMnulo
M
Intermediário
90-110
Geral
PiSZ
SZ
Baixo
75-120
20-50%
PiMZ
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Alfa-1 antitripsina e elastase
1-antitripsina
Asn95
His41
Ser173
Asn46
ILe356
Pro357
Asp88
Asn144
Met358
Ser359
ILe360
Pro361
Asn247
Asn83
Elastase
neutrofílica
Crystal RG. Chest 1989; 95; 196-208
Desequilíbrio protease-antiprotease
Elastase neutrofílica
Catepsinas
Mieloperoxidases
1-Antitripsina
SLPI
Elafina
TIMPs
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
Epidemiologia
Freqüência de alelos do gen Z (x1.000)
> 20
20
- 19
1010
- 19
5 -9
5 -9
>0 - 4
>0=- 04
No testado
= 0No datos
Fig 4. PI Z
Blanco. Clin Genet 2001; 60: 31-41
Prevalência
• Não se sabe a real prevalência no Brasil
• Outros países:
– Suécia: 1/1.575 nascimentos
Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321
Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25
– EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentos
Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966
O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010
– Entre os portadores de DPOC:
• PI*ZZ entre 1 e 4,5%
• PI*MZ até 17,8%
A Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
é sub-diagnosticada nos EUA
• Estudo em St. Louis (EUA)
• 20.000 amostras em banco de sangue
• Encontrados 7 indivíduos com fenótipo
PI*ZZ
• Extrapolando para a população local: 700
doentes PI*ZZ indivíduos
• Foi encontrado apenas 28 (4%) com
diagnóstico médico
Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961
Tempo para o diagnóstico da
Deficiência de Alfa 1 Antitripsina
Pouco reconhecimento
dos sintomas
1994: 7,2 anos
2003: 5,6 anos
Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994
Taxa de declínio de VEF1 em portadores
de Deficiência de -1 antitripsina
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
Deficiência de Alfa 1 Antitripsina e
sobrevida
Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
Diagnóstico
Indicações de realização de
dosagem de -1 antitripsina
•
•
•
•
•
•
DPOC em adultos jovens (< 45 anos)
DPOC sem fator de risco conhecido
Enfisema predominante em regiões inferiores dos pulmões
Vasculite com ANCA-C (Ac antineutrofílico citoplasma) positivo
Doença hepática sem causa aparente
História familiar de DPOC, hepatopatia, paniculite ou
bronquiectasias
II Consenso Brasileiro sobre DPOC. J Bras Pneumol 2004; 30: S1 – S42
Diagnóstico
• Dosagem de alfa-1 antitripsina sérica
– Casos suspeitos
• Determinação do fenótipo
– Indivíduos com deficiência comprovada (< 80mg/dL)
– Familiares de portadores de deficiência de alfa-1
• Determinação do genótipo
– Casos sem explicação (não PiZZ)
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
Tratamento
Reposição de alfa-1 antitripsina
• Indicação:
– Baixos valores de alfa-1 antitripsina
– Fenótipo PiZZ ou variantes raras
– Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80%
– Parado de fumar há mais de 6 meses
– Descartar deficiência de IgA
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Efeito do tratamento substitutivo semanal
Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062
Efeito do tratamento substitutivo
Infecções respiratórias
N° indivíduos
Antes tratamento
Durante tratamento
N° infecções/ano
Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485
Efeito do tratamento substitutivo
Mudanças do
VEF1 em
pacientes com
VEF1 > 65%.
Antes e depois do
tratamento.
Wencker et al. Chest 2001;119:737-744
Mortalidade
Efeito do tratamento substitutivo
Mortalidade
Meses
AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59
Registro
Internacional Alfa-1
Registro Brasileiro de Portadores de
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
A.I.R
Países participantes
Dinamarca, Holanda, Brasil,
Reino Unido, Alemanha, Argentina,
Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça,
Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos,
África do Sul, Canadá.
www.separ.es/air.brasil
Registro Brasileiro de Portadores de
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
• Conhecer as características e a freqüência da deficiência de AAT
no Brasil.
• Estabelecer normas adaptadas ao país sobre o tratamento e
seguimento dos pacientes com deficiência de AAT.
• Oferecer informação aos médicos que tratam estes pacientes.
• Incrementar o conhecimento e o interesse por esta doença e tentar
diminuir o subdiagnóstico ou a demora no reconhecimento da
deficiência de AAT.
• Coletar informações sobre a evolução funcional, a freqüência do
tratamento substitutivo e a possível aparição de efeitos adversos
com este tratamento.
www.separ.es/air.brasil
Conclusões
• A DPOC apresenta associações com
alterações genéticas em diversos sítios
relacionados a:
– Equilíbrio protease/antiprotease
– Enzimas metabolizadoras xenobióticas e
antioxidantes
– Mediadores inflamatórios
– Depuração mucociliar
– Hiperresponsividade das vias aéreas
Conclusões
• A deficiência de -1 antitripsina é a alteração
genética mais comum e mais estudada
– Origina desequilíbrio entre proteases e
antiprotease
– Existe uma elevada taxa de infradiagnóstico e
atraso no diagnóstico
• Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce
possível (rastreamento)
Conclusões
• A deficiência de Alfa-1 antitripsina está
associada a:
– Maior mortalidade
– Maior taxa de declínio da função pulmonar
• O tratamento com reposição de alfa-1
antitripsina:
– Reduz taxa de declínio do VEF1
– Reduz exacerbações
– Reduz mortalidade