Deficiência de Alfa-1 Antitripsina:
Como manejar aqui no Brasil?
Oliver Nascimento
Centro de Reabilitação Pulmonar
Disciplina de Pneumologia
Unifesp / LESF
A deficiência de Alfa-1 Antititripsina
• Redução do nível plasmático da -1 antitripsina
abaixo dos níveis mínimos protetores
• Doença genética autossômica codominante
• Causada pela mutação no gene inibidor de
protease (Pi) no cromossomo 14
• Mais de 100 alelos já foram identificados
• Valores normais: 80 – 220 mg/dL
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Alelos: M, S, Z
Ausência: nulo
Herança genética
(Genótipo)
RNA m
M
S
Z
Nulo
Produção de -1 antitripsina
(Fenótipo)
Normal
Intermediária
Baixa
Muito baixa
PiMM
PIMZ
PiSZ
PiZZ
PiMNulo
PiZNulo
Maior risco para DPOC
DeMeo DL. Thorax 2004; 59: 259–264
Prevalência
• Não se sabe a prevalência no Brasil
• Outros países:
– Suécia: 1/1.575 nascimentos
Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321
Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25
– EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentos
Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966
O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010
– Entre os portadores de DPOC:
• PI*ZZ entre 1 e 4,5%
• PI*MZ até 17,8%
Presença de alelos S e Z em
sintomáticos respiratórios
• Estudo transversal
• 89 pessoas:
– 2 pessoas com deficiência de -1 antitripsina
– 34 pessoas com níveis de -1 AT intermediários:
• 5 (5,7%) com presença de alelo Z
• 29 (33%) com presença de alelo S
Serra HG. J Bras Pneumol 2008; 34: 1019-1025
Tempo para o diagnóstico da
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
Pouco reconhecimento
dos sintomas
1994: 7,2 anos
2003: 5,6 anos
Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994
Manejo da Deficiência de Alfa-1
antitripsina
• Diagnóstico precoce
• Tratamento geral da DPOC:
–
–
–
–
–
Cessação tabagismo
Reabilitação Pulmonar
Imunizações
Broncodilatadores
Reconhecimento de exacerbações
• Tratamento substitutivo com reposição de -1
antitripsina
• Rastreamento de familiares
Deficiência de Alfa-1
Antitripsina
Diagnóstico
Importância do diagnóstico
precoce
• Evitar exposições a agentes agressores
(tabagismo, ocupacional)
• Monitoramento da função pulmonar
• Tratamento precoce
– Reduz exacerbações
– Melhora qualidade de vida
– Aumentar sobrevida
• Orientação genética
Suspeita clínica para Deficiência
de Alfa-1 Antitripsina
•
•
•
•
•
•
•
•
Enfisema em jovens
Enfisema com maior distribuição em lobos inferiores
Presença de deficiência de A1AT em familiares
Doença hepática de causa desconhecida
Bronquiectasias sem etiologia evidente
Obstrução irreversível de vias aéreas
Paniculite necrotizante
Vasculite com Antiproteinase-3 positivo (C-ANCA)
ATS/ERS Statement for the diagnosis and management of individuals with alpha
1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818–900
Candidatos para realização de
dosagem de Alfa-1 Antitripsina
• Todos os pacientes com DPOC
• Adultos com bronquiectasias
• Familiares de indivíduos com deficiência de alfa-1
antitripsina conhecida
• Pacientes com asma parcialmente reversível ao
broncodilatador
• Dispnéia e tosse crônica em vários membros da mesma
família
• Doença hepática de causa desconhecida
• Redução do pico de proteína alfa no proteinograma
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Suspeita clínica ou indicação
para realização de dosagem AAT
Realizar
dosagem AAT
Abaixo do valor
da normalidade
Normal
Sem deficiência de
AAT
Fenótipo
(Provavelmente
fenótipo MM)
Valores de AAT <
80mg/dL e fenótipo
ZZ
Valores de AAT<
80mg/dL e fenótipo
Outros
Genótipo
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
MS
SS
MZ
SZ
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
Tratamento
Doses para tratamento substitutivo
Alfa-1 Antitripsina
•
60 mg/kg a cada 7 dias
• 120 mg/kg a cada 14 dias
• 180 mg/kg a cada 21 dias
• 250 mg/kg a cada 28 dias
– Ambiente hospitalar
– Diluição em soro fisiológico ou diluente próprio da
medicação: 100 – 200mL
– Aplicação em veia periférica ou acesso profundo de longa
permanência
– Tempo de infusão > 30 min
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Tratamento substitutivo
• Já temos Alfa-1 Antitripsina registrada na
ANVISA (Fevereiro 2009)
– Pernambuco é o único estado com protocolo de reposição aprovado
pela Secretaria Estadual de Saúde
• Custo médio (fonte: ABRADAT)
– Trypsone®:
• R$ 1613,47 por frasco 1g
• 70Kg  16,8g/mês
• Preço final da medicação: R$ 27.430,00/mês
– Respira®:
• R$ 820,80 por frasco de 1g
• Preço final da medicação: R$ 13.953,60/mês
Reposição de Alfa-1 Antitripsina
• Cumprir todos os critérios:
– Baixa dosagem de alfa-1 antitripsina
– Fenótipo PiZZ ou variantes raras
– Ter parado de fumar há mais de 6 meses
– Descartar deficiência de IgA (dosagem de Ig)
– Enfisema pulmonar comprovado:
• VEF1 entre 30-65% (ATS/ERS)
• VEF1 < 80% (SEPAR)
Adaptado de: Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900.
Taxa de declínio de VEF1 em portadores
de Deficiência de Alfa-1 antitripsina
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
Mortalidade
Efeito do tratamento substitutivo
Mortalidade
Meses
AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59
Perspectiva:
Alfa-1 antitripsina inalatória
Brand P. Eur Respir J. Published on February 27, 2009 as doi: 10.1183/09031936.00118408
Registro
Internacional Alfa-1
Registro Brasileiro de Portadores de
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
www.rbdaat.com
Registro Brasileiro de Portadores de
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
• Conhecer as características e a freqüência no Brasil
• Estabelecer normas adaptadas ao país sobre o
tratamento e seguimento dos pacientes
• Oferecer informação aos médicos que tratam estes
pacientes.
• Incrementar o conhecimento e o interesse por esta
doença e tentar diminuir o subdiagnóstico ou a demora
no reconhecimento
www.rbdaat.com
Conclusões
• A deficiência de -1 antitripsina é a alteração genética
mais comum ligada a DPOC
• É pouco diagnosticada e há atraso no diagnóstico
• Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce possível
(rastreamento): cessação do tabagismo
• A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a:
– Maior mortalidade
– Maior taxa de declínio da função pulmonar
Conclusões
• O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina:
– Reduz taxa de declínio do VEF1
– Reduz exacerbações
– Reduz mortalidade
• Reposição indicada para pacientes com VEF1 entre 30-65%
do previsto
• Há medicação registrada na ANVISA, mas não há protocolos
de tratamento em todos os estado brasileiros