Diagnóstico e tratamento da
Deficiência de Alfa -1 antitripsina
no Brasil
Oliver Nascimento
Centro de Reabilitação Pulmonar
Disciplina de Pneumologia
Unifesp / LESF
A deficiência de -1 antititripsina
• Redução do nível plasmático da -1 antitripsina
abaixo dos níveis mínimos protetores
• Doença genética autossômica codominante
• Causada pela mutação no gene inibidor de
protease (Pi) no cromossomo 14
• Mais de 100 alelos já foram identificados
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Determinantes do nível sérico de
-1 antitripsina
Alelos
Fenótipo Nível sérico
herdados
Valor
(mg/dL)
Risco de DPOC
em tabagistas
PiMM
M
Normal
150-350
Geral
PiZZ
Z
Muito baixo
20-45
80-100%
PiZnulo
Z
Muito baixo
20-45
100%
MZ
Intermediário
90-110
Geral
PiMnulo
M
Intermediário
90-110
Geral
PiSZ
SZ
Baixo
75-120
20-50%
PiMZ
DeMeo DL. Thorax 2004;59:259–264
Prevalência
• Não se sabe a real prevalência no Brasil
• Outros países:
– Suécia: 1/1.575 nascimentos
Sveger T. N Engl J Med 1976;294:1316–1321
Sveger T. Pediatrics 1978;62:22–25
– EUA: 1/2.857–1/5.097 nascimentos
Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989;140:961–966
O’Brien ML. J Pediatr 1978;92:1006–1010
– Entre os portadores de DPOC:
• PI*ZZ entre 1 e 4,5%
• PI*MZ até 17,8%
A Deficiência de -1 Antitripsina é
sub-diagnosticada nos EUA
• Estudo em St. Louis (EUA)
• 20.000 amostras em banco de sangue
• Encontrados 7 indivíduos com fenótipo
PI*ZZ
• Extrapolando para a população local: 700
doentes PI*ZZ indivíduos
• Foi encontrado apenas 28 (4%) com
diagnóstico médico
Silverman EK. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 961
Tempo para o diagnóstico da
Deficiência de -1 Antitripsina
Pouco reconhecimento
dos sintomas
1994: 7,2 anos
2003: 5,6 anos
Stoller JK. Chest 2005; 128:1989–1994
Taxa de declínio de VEF1 em portadores
de Deficiência de -1 antitripsina
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
Deficiência de -1 Antitripsina e
sobrevida
Brantly. Am Rev Respir Dis 1988;138:327-336
Deficiência de -1 Antitripsina
Diagnóstico
Importância do diagnóstico
precoce
• Evitar exposições a agentes agressores
(tabagismo, ocupacional)
• Monitoramento da função pulmonar
• Tratamento precoce
– Reduz exacerbações
– Melhora qualidade de vida
– Aumentar sobrevida
• Orientação genética
Suspeita clínica para deficiência de
A1AT
•
•
•
•
•
•
•
•
Enfisema em jovens
Enfisema com maior distribuição em lobos inferiores
Presença de deficiência de A1AT em familiares
Doença hepática de causa desconhecida
Bronquiectasias sem etiologia evidente
Obstrução irreversível de vias aéreas
Paniculite necrotizante
Vasculite com Antiproteinase-3 positivo (C-ANCA)
ATS/ERS Statement for the diagnosis and management of individuals with alpha
1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818–900
Candidatos para realização de
dosagem de alfa-1 antitripsina
• Todos os pacientes com DPOC
• Adultos com bronquiectasias
• Familiares de indivíduos com deficiência de alfa-1
antitripsina conhecida
• Pacientes com asma parcialmente reversível ao
broncodilatador
• Dispnéia e tosse crônica em vários membros da mesma
família
• Doença hepática de causa desconhecida
• Redução do pico de proteína alfa-1 no proteinograma
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Indicações para realização de
fenótipo e genótipo
• Fenótipo
– Pacientes com níveis de alfa-1 antitripsina abaixo do
normal
– Familiares de pacientes com deficiência de alfa-1
antitripsina
– Cônjuges de indivíduos portadores de 1 ou 2 alelos Z,
antes de terem filhos
• Genótipo
– Discrepância entre a presença de baixos níveis de alfa-1
antitripsina e fenótipo teoricamente normal
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Suspeita clínica ou indicação
para realização de dosagem AAT
Realizar
dosagem AAT
Abaixo do valor
da normalidade
Normal
Sem deficiência de
AAT
Fenótipo
(Provavelmente
fenótipo MM)
Valores de AAT < 35%
e fenótipo
ZZ
Valores de AAT > 35%
e fenótipo
Outros
Genótipo
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
MS
SS
MZ
SZ
Registro
Internacional Alfa-1
Registro Brasileiro de Portadores de
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
A.I.R
Países participantes
Dinamarca, Holanda, Brasil,
Reino Unido, Alemanha, Argentina,
Espanha, Itália, Bélgica, Suécia, Suíça,
Áustria, Nova Zelândia, Estados Unidos,
África do Sul, Canadá.
www.separ.es/air.brasil
Quem deve ser registrado
• Portadores de deficiência de A1AT:
– PiZZ
– PiSZ
– Outras variações raras
Deficiência de Alfa-1 Antitripsina
Tratamento
Manejo da Deficiência de -1
antitripsina
•
•
•
•
•
•
Diagnóstico precoce
Cessação tabagismo
Imunizações
Broncodilatadores
Reconhecimento de exacerbações
Tratamento substitutivo com reposição de
-1 antitripsina
Posologia proposta para reposição
de A1AT
•
•
•
•
120 mg/kg a cada 14 dias
180 mg/kg a cada 21 dias
60 mg/kg a cada 7 dias*
50 mg/kg a cada 7 dias
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Efeito do tratamento substitutivo semanal
Wewers. N Eng J Med 1987; 316: 1055-1062
Efeito do tratamento substitutivo
Infecções respiratórias
N° indivíduos
Antes tratamento
Durante tratamento
N° infecções/ano
Lieberman. Chest 2000; 118: 1480-1485
Taxa de declínio de VEF1 em portadores
de Deficiência de -1 antitripsina
Stoller JK. Lancet 2005; 365: 2225–36
Mortalidade
Efeito do tratamento substitutivo
Mortalidade
Meses
AATD Registry. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:49-59
Reposição de alfa-1 antitripsina
• Cumprir todos os critérios:
– Baixa dosagem de alfa-1 antitripsina
– Fenótipo PiZZ ou variantes raras
– Enfisema pulmonar comprovado com VEF1 < 80%
– Ter parado de fumar há mais de 6 meses
– Descartar deficiência de IgA (dosagem de Ig)
Adaptado de Normativa da SEPAR. Arch Bronconeumol 2006; 42: 645-659
Conclusões
• A deficiência de -1 antitripsina é a alteração
genética mais comum e mais estudada
• É pouco diagnosticada e há atraso no
diagnóstico
• Deve-se tentar o diagnóstico mais precoce
possível (rastreamento): não fumar
Conclusões
• A deficiência de Alfa-1 antitripsina está associada a:
– Maior mortalidade
– Maior taxa de declínio da função pulmonar
• O tratamento com reposição de alfa-1 antitripsina:
– Reduz taxa de declínio do VEF1
– Reduz exacerbações
– Reduz mortalidade