JAIRO SPONHOLZ ARAUJO
Médico Pneumologista da UFPR / PR.
Responsável pelo Ambulatório Geral de Pneumologia
Conflito de Interesses
Diretor de Divulgação SPTDT.
Vice Diretor do D. Convênios da AMP.
Pesquisa Clínica: Lab. Pfizer, Astra Zeneca e Bayer.
Aulas: Glaxo, Altana, Astra Zeneca, Pfizer, Boheringer, Novartis e
Aché.
Desfechos Clínicos
São as consequências da Doença
 Sintomas: Dispnéia, tosse e expectoração.
 Perda de Peso, Intolerância aos Esforços.
 Alterações relacionadas à Qualidade de Vida
 Exacerbações, Internações.
 Morte.
Marcador da DPOC
VEF1
 Diagnóstico de DPOC – Não reversibilidade do
VEF1
 Gravidade
 Nova Droga tem que modificar este parâmetro
 Base do Tratamento são os Broncodilatadores
Marcadores


São uma medida, associada a um ou vários
desfechos clínicos.
Podem ser usados como Diagnósticos,
Preditores, Indicadores de Gravidade,
Indicadores de Progressão,como Alvos de
Tratamento
Biomarcador


É uma característica, objetivamente medida ou
identificada como marcador de um processo
biológico ou patogênico.
Em geral é uma substância química, um produto
celular ou um resultado da ação do ou dos
marcadores*
Atributos









Relevante
Sensível
Seletivo e Específico
Confiável
Consistente
Reprodutível
Interpretável
Simples
Custo Efetivo
Novos Biomarcadores
DPOC
 Limitação ao Fluxo Aéreo
 Inflamação Local e Sistêmica
 Disfunção Mucociliar
 Alteraçõe Estruturais das Vias Aéreas
 Efeitos Sistêmicos (Extra Pulmonares)
 Comorbidades
Alcance




Diagnóstico
Severidade e Progressão
Exacerbação (troponina no IAM)
Tratamento
Biomarcadores Potenciais





Marcadores Celulares de Inflamação no Escarro
(neutro, macro, eosino, masto, linfo)
Marc. Solúveis de Infl. No Escarro(TNF Alfa, IL-8,
ECP, MPO).
Gases Expirados (NO, CO, H202)
Condensado do Ar expirado (LTB4, citoquinas,
aldeídos, metais)
Marcadores Sanguíneos Periféricos (neutro ativado,
TNF Alfa, receptores solúveis de TNF Alfa,IL-6, IL-8,
PCR)
Biomarcadores Potenciais



Níveis de Protease anti-protease no Escarro
(HNE, MMPs, alfa1AT, SLPI, TIMPs)
Nível de EGF no Escarro (Fator de
Crescimento Epidérmico)
Marcadores Urinários (marcador de degradação
matricial -desmosine)
Células Tronco

Endotoxina na traquéia de ratos – mobilização
de cél. Precursoras da MO – diferenciação em
cél. Epiteliais e Endoteliais.
Neuringer IP, Randell SH. Stem cells and repair of lung
injuries. Respir Res 2004;5:6
Inibidores de Fosfodiesterase 4




Cilomilast
Roflumilast
Efeitos Colaterais – náusea (PDE4D), diarréia,
cefaléia, colite isquêmica (modelos animais), >
suscetibilidade à Inf. Por Klebsiella (diminuição
do TNF Alfa)
Inalatória (tofimilast)?
Fosfodiesterase 7


Neutro, Cél. T, Mono, Macrófagos.
BRL 50481 tem pouco efeito,porém potencializa
os efeitos PDE4.
Smith SJ et al. Ubiquitous expression of phosphodiesterase 7A in human
proinflammatory and immune cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol
2003;284:L279–L289
Smith SJ et al. Discovery of BRL 50481, a selective inhibitor of
phosphodiesterase 7: in vitro studies in human monocytes, lung
macrophages and CD8+ T-lymphocytes. Mol Pharmacol 2004;66:1679–
1689
Leucotrienos B4



Inflamação Neutrofílica em DOPC
Antagonistas de Receptor BLT1 (LY293111 e
SB225002)
Bloqueio da 5 Lipoxigenase (BAYx1005).
Luster AD, Tager AM. T-cell trafficking in asthma: lipid mediators grease the way. Nat Rev Immunol
2004;4:711–724
Goodarzi K et al. Leukotriene B4 and BLT1 control cytotoxic effector T cell recruitment to inflamed
tissues. Nat Immunol 2003;4:965–973
Fator de Necrose Tumoral Alfa


Infliximab – anticorpo humanizado monoclonal
Etanercept – receptor de TNF solúvel
IL-1Beta, IL- 6, IL-11 e IL-17.
Stephen IR. The Safety and Efficacy of Infliximab in Moderate to Severe
Chronic Obstructive Pulmonary Disease.AJRCCM 2007(175)926-34
Pequenas Moléculas



Antagonistas seletivos
TGF-Beta1
Receptores de Quimiocinas, IL-8, CXCR-1,
CXCR-2.
Miscelânea






Ácido Retinóico
Metaloproteínas
Inibidores Sintetase Óxido Nítrico
Antioxidantes
Inibidores de NF-KapaB...............
Genes e Proteínas.
Hind M, Maden M. Retinoic acid induces alveolar regeneration in the adult
mouse lung. Eur Respir J 2004;23:20–27
Taggart CC, Greene CM, Carroll TP, O'Neill SJ, McElvaney NG. Elastolytic
proteases: inflammation resolution and dysregulation in chronic infective lung disease.
Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1070–1076
Mediadores Lipídicos

PG E2, PG F2 e Tromboxane estão
aumentados em DPOC.
Montuschi P et al. Exhaled leukotrienes and prostaglandins
in COPD. Thorax 2003;58:585–588
COPD: The Pathological Networking
Alvo errado.
O alvo é um processo não ativo na doença.
O alvo é um processo que tem uma mínima contribuição na Doença.
O alvo é um processo marcador, não um causador da Doença.
O alvo é um processo não modificável (enfisema).
Redundância
O alvo é um componente ativo da Doença, mas outros processos ou moléculas tem
a mesma capacidade e a terapia falha no bloquear a Doença.
A molécula errada.
O alvo é correto, mas o agente terapêutico tem eficácia limitada em função de
farmacocinética, farmacodinâmica ou eventos adversos.
Sabore I et al. Pathological networking: a new approach to understandig COPD
Thorax 2007;62(8):733-8
Reversão da Resistência aos
Corticóides





Teofilina (ativador da Histona Diacetilase).
Ativadores seletivos da Histona Diacetilase.
Antioxidantes.
Inibidores Sintetase do Ácido Nitrico.
Varredores de Peroxinitritos.
Novos Antiinflamatórios







Inibidores de Fosfodiesterase 4.
Inibidor da Proteinoquinase p38 Mitógeno
Ativada.
Inibidor do Fator Nuclear kapa B.
Inibidores da Fosfoinositide 3 Quinase.
Inibidores de Moléculs de Adesão.
Macrolídeos Não Antibióticos.
Análogos do Resveratrol.
Histórico
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Alfa Adrenérgicos injetáveis
Beta Adrenérgicos Orais
Beta Adrenérgicos Inalados
Beta Dois Adrenérgicos Inalados
Corticóide Inalado
metabolismo da Droga Inalada