+
Dor neonatal e infecção relacionam-se com menor cerebelo nos pré-termos extremos
na idade escolar
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age
Ranger M, Zwicker JG, Chau CMY et al
J Pediatr 2015;16 7:292-8
Internato em Pediatria/Neonatologia
Apresentação: Luciana Lopes, Maria Alice de Sá e Natália Neves
(Acadêmicas do 6º de Medicina da Universidade Católica de Brasília)
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 5 de agosto de 2015
+
INTRODUÇÃO

Prematuros extremos nascem durante um período crítico de rápido
desenvolvimento cerebral  complicação frequente do pré-termo é o
deficiente desenvolvimento e lesão do cerebelo¹,4.

O cerebelo se desenvolve por um extenso período : de 4 semanas de idade
gestacional até 20 semanas pós-natal5. A janela de maior vulnerabilidade
do crescimento do cerebelo ocorre entre 24-37 semanas de idade
gestacional (IG) até o período precoce do pós-termo²,6,7.

Cerebelo, além da
função motora, é reconhecido também por
desempenhar um importante papel nas funções cognitivas e afetivas,
como funções executivas, memória de trabalho e processamento
emocional.8,9.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
INTRODUÇÃO
O cerebelo está organizado em 10 lobos: lóbulos anteriores (I-IV) e lóbulos
posteriores (VI-X), que incluem crus I / II em hemisférios esquerdo e direito;
O vermis : estrutura medial do cerebelo que liga os 2 hemisférios.10.
O lobo anterior desenvolve principalmente o controle motor, e o cerebelo posterior
fornece complexas operações cognitivas / linguísticas e de memória.
Já o vermis permite o processamento afetivo / modulação emocional.11-13.
Volumes menores e desenvolvimento alterado do cerebelo foram encontrados
em lactentes, crianças, e adolescentes (1,14) nascidos prematuros em comparação
com os casos controle de crianças nascidas à termo.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
INTRODUÇÃO

Portanto, a dismaturação cerebelar pode contribuir para a elevada
incidência, a longo prazo, de disfunções cognitiva e comportamentais,
já observadas em prematuros e que persistem em adolescentes.1,4,14.

Fatores clínicos têm sido associados com volumes cerebelares menores,
como exposição pós-natal a glicocorticóide e injúria do cérebro. 2,3,7,15

Durante a sua permanência na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal
(UTIN), essas crianças frágeis estão expostas a numerosos procedimentos
invasivos estressantes e dolorosos.16.

Foi descrito previamente que a maior exposição neonatal a
procedimentos invasivos em crianças muito prematuras contribui para
efeitos adversos sobre a criança e desenvolvimento infantil17,18,
incluindo alteração da microestrutura19-22 e processamento cerebral.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
INTRODUÇÃO
Objetivo: avaliar os fatores clínicos neonatais associados com volumes sub-cerebelar
alterados em crianças nascidas muito prematuras em idade 7 anos.
Hipótese : dor neonatal , infecção pós-natal, e outros fatores de risco poderiam
diferencialmente afetar os volumes subregionais cerebelar, após o ajuste de fatores
clínicos confundidores e volume total do cérebro.
Além disso, exploramos os volumes sub-regional cerebelares em relação aos
resultados cognitivos e motores na idade de 7 anos.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
MÉTODOS

Participantes eram parte de um grande estudo longitudinal de longo
prazo sobre efeitos da dor neonatal/estresse no neurodesenvolvimento
de crianças nascidas prematuros extremos (24-32 semanas de
gestação) 18,24 que foram admitidos na UTIN nível III em British Columbia’s
Women’s Hospital, entre 2000 e 2004.

O estudo foi aprovado pela University of British Columbia / British
Columbia e do Conselho de Ética de Pesquisa da Mulher e da Criança .
Consentimento esclarecido por escrito foi obtido dos pais e assentimento
das crianças.

Todas as crianças digitalizadas tiveram um QI > 85 no Wechsler Intelligence
Scale for Children-quarta edição (WISC-IV) 26 e nenhum tinha uma grande
deficiência sensorial ou motora.

Além disso, as crianças incluídas no estudo não diferiram em IG, peso ao
nascimento, ou início da gravidade da doença em relação as que retornaram
para acompanhamento.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
METODOS
204 prematuros extremos recrutados na UTIN;
49 não foram contatados: 21 crianças tiveram lesão
cerebral grave e/ ou sensorial ou maior comprometimento
motor, 12 viviam longe, e 16 além da idade;
12 não puderam ser acompanhados até a idade de 7 anos.
Das 143 famílias que se aproximaram para
acompanhamento na idade de 7 anos, 12 mudaram para
longe, deixando 131 crianças elegíveis.
Das 131: 22 se recusaram a participar e 4 retiraram-se após
o consentimento.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
METODOS
Das 105 atendidas até 7 anos, 43 pais não conseguiram trazer
seu filho para a ressonância magnética (MRI), deixando 62;2
crianças não foram submetidas ao exame.
Das 60 que se submeteram à MRI, 4 foram excluídas:
- 1 por causa do artefato de movimento;
- 3 com leucomalácia periventricular e/ou hemorragia
intraventricular (grau 3 ou 4) no US neonatal , confirmado em
RM aos 7 anos de idade ou criança com grave lesão da
substância branca.
A amostra final : 56 crianças (46% meninos). Os dados
clínicos dos 56 crianças nascidas prematuros extremos não
diferiram daqueles que não foram submetidas à MRI. A
Escala completa de QI das crianças incluídas (n = 56) não
diferiu da escala das demais 43 crianças que voltaram para
seguimento aos 7 anos de idade.
MRI: ressonância magnética; US: ultrassom
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
MÉTODOS
Dados Clínicos
Foi realizada pesquisa e revisão de prontuários com dados
neonatais colhidos pela enfermagem desde o nascimento até
o termino da idade equivalente
Peso ao nascer, IG
e Peso para IG
Número de dias
em ventilação
mecânica e/ou
oscilação,
gravidade da
doença no 1° dia
de vida
Número de
cirurgias
Presença de
infecção
comprovada por
cultura
Dias em
corticosteróides
pós-natais
Dosagem
cumulativa de
morfina.dose
EV convertida em
dose oral. Dose
média/dia
ajustada para uso
por kg/dia,
multiplicada pelo
nº de dias em que
o fármaco foi
administrado.18,19.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
MÉTODOS
Dados Clínicos

Na época em que essas crianças permaneceram na UTIN (2000-2004) [do referido
hospital], a prática era fornecer infusões de morfina para todas as crianças que
recebiam ventilação mecânica.

Dor/estresse foi quantificado de acordo com a quantidade de vezes em que o
prematuro era exposto a procedimentos invasivos (como punção do calcanhar,
acesso central ou periférico invasivo, inserção de dreno de tórax, a remoção de fitas
adesivas e inserção da sonda nasogástrica) e ajustado para fatores clínicos
neonatais associados com parto prematuro previamente citados.

Cada tentativa de um procedimento foi incluído  toda a equipe de enfermagem
em nossa UTI neonatal foi treinada para registrar com precisão cada tentativa.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
MÉTODOS
Testes cognitivos

Aos 7 anos de idade, o QI das crianças foi medido utilizando o teste
padronizado WISC-IV 26  4 pontos compõem a Escala completa de
avaliação de QI: 1) Compreensão verbal; 2) Raciocínio perceptivo; 3)
memória de curto prazo (working memory) e 4) velocidade de
processamento.

Para testar a integração visual e motora, as crianças realizaram outro teste
(Beery Developmental Test of Visual- Motor Integration).
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
Resultados
Apenas crianças em que
o dano cerebral surgiu no
período
neonatal
e
persistiu à MRI aos 7
anos.
As medidas de volume
cerebral total e volume
cerebelar para n=9 não
fugiram do padrão quando
comparadas às medidas
presentes no restante da
amostra.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller
Cerebellum in Very Preterm Children at
School Age (2015)
*
+
Resultados
Lobos anterior e
posterior inferior
A relação entre volumes cerebelares
sub-regionais (ajustados para o volume
total do cérebro e sexo) e os fatores neonatais
clínicos foram examinados usando o
Constrained Principal Component Analysis-CPCA)
Lobos
posterior
bilaterais
Lobos
anterior (I-III)
e crus I e II
Variáveis
com
loadings
positivos  associação com
maiores volumes cerebelares
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
Na Figura 2, a correlação com os resultados medidos e
+ Resultados:
os volumes cerebelares subregionais)
INFECCÇÃO NEONATAL
Lobos anterior e
posterior inferior
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
Resultados
Dexa,morfina,ventilação mecânica,
SNAP, idade gestacional
Lobos posterior
bilaterais
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
Resultados
LESÃO CEREBRAL
Lobos anterior (IIII) e crus I e II
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
Resultados
Procedimentos invasivos
Lobos
posterior
bilaterais
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
Resultados
Região
mais
afetada
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO
O
presente estudo mostra que a maior
exposição a procedimentos invasivos
neonatais, acima e além de outros
fatores clínicos neonatais (volume total
do cérebro e sexo), relacionou-se a
menores volumes, especificamente nas
sub-regiões bilaterais VIIIA e VIIIB.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO

Um estudo recente relatou diâmetro transcerebelar menor em prematuros
humanos expostos a infecção neonatal. 35

Infecção durante a permanência na UTIN

Sub-regiões específicas do cerebelo com volumes diminuídos na idade de 7
anos

Lóbulos IV-VI,VIII a,VIII b, vermis e flocculous.

Estudos em animais tem mostrado que a infecção diminui a densidade e
volume das células de Purkinje, resultando em perda oligodendrócita
secundária a um processo apoptótico ou inflamatório34.

A infecção está associada
desenvolvimento do cérebro36

com
disfunção
generalizada
do
Os resultados do presente estudo sugerem que o cerebelo é também vulnerável
a infecção
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO

O rápido desenvolvimento do cerebelo, no momento do parto
prematuro7, deixa-o altamente vulnerável à infecção.

A infecção pós-natal diminui o desenvolvimento da substância
branca cerebelar secundário ao atraso na maturação dos préoligodendrócitos37.

Neste estudo, o número de procedimentos invasivos e fatores
clínicos neonatais foram associados a menores volumes do
cerebelo.

Doença neonatal: gravidade da doença; dias de ventilação; dias de
dexametasona e dias de morfina.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO

No presente estudo, estende resultados já observados
anteriormente (exposição aos esteróides3) para 7 anos de
idade

Com a maior exposição neonatal à
medicamentos e procedimentos invasivos

doença, ventilação,
Os lobos posteriores do cerebelo (crus I, crus II, lóbulos VIIB,
VIIIA e VIIIB) que apresentam tamanho reduzido.
De particular interesse: a dor associou-se com menores
volumes nas sub-regiões específicas dos lóbulos VIIIA e VIIIB, o
mapeamento sensoriomotor do cerebelo12.

Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO

A exposição a um maior número de procedimentos invasivos
está associada com a maturação cerebral19-21 prejudicada e
reduzida espessura cortical 22.

No presente estudo, pode-se entender este achado.

As sub-regiões específicas do cerebelo que medeiam a
representação sensóriomotor também estão relacionadas com
a exposição à dor de procedimentos neonatais.

ASSIM: O CEREBELO TEM PAPEL NO PROCESSAMENTO
DA DOR
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO

Lesão cerebral leve e sexo feminino estavam relacionados
com volumes menores do cerebelo, especialmente nos lobos
I-III,VIIB, crus I e crus II.

Estes resultados são consistentes com outros estudos.

O volume cerebelar menor tem sido previamente associado
com as meninas38 e hemorragia intraventricular 15,32.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO

Considerando a amostra do estudo, apenas uma criança
apresentou hemorragia cerebelar aparente na ressonância
magnética aos 7 anos.

É pouco provável que este fator seja responsável pelos achados
do artigo.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO

A diminuição da compreensão verbal e raciocínio perceptual
relacionou-se com:


Volumes menores nos lóbulos IV-VI, VIIB, VIIIA, VIIIB, vermis,
flóculos, crus I e crus II aos 7 anos
A memória de trabalho foi apenas relacionada com volumes
menores de crus I, crus II e VIIB.

Estes resultados são consistentes com a compreensão atual de:

Envolvimento da região cerebelar posterior em tarefas
cognitivas, com a linguagem, memória de trabalho e
processamento espacial localizada nos lóbulos VI, crus I, crus II
e funções executivas atribuídas aos lóbulos VI, crus I e VIIB. 13
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO

O volume menor do vermis tem sido associado com vários
resultados de neurodesenvolvimento, incluindo a função
cognitiva prejudicada. 40

Diminuição do volume de sub-regiões específicas do
cerebelo foram associadas a:

Transtorno do espectro do autismo  Vermis inferior (lóbulo IX),
lóbulo esquerdo VIIIB, pilar direito I

Transtorno de déficit de atenção e hiperatividade  Lóbulo IX
bilateral

Dislexia do desenvolvimento  lóbulo esquerdo VI41.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO
A
infecção neonatal, dor processual,
glicocorticóides pós-natal e morfina
parecem afetar negativamente o crescimento do cerebelo e
relacionar as alterações nas sub-regiões específicas do
cerebelo na idade de 7 anos em crianças nascidas prétermo.

Além disso, o comprometimento do crescimento cerebelar
foram relacionados com resultados cognitivos inferiores de
muitos prematuros em idade escolar.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
+
DISCUSSÃO
O
desenvolvimento do cérebro pode ser
melhorado nesta população vulnerável desde que
saibamos lidar com os fatores de risco
modificáveis,como:
 minimizar
infecções neonatais,
 redução do número de procedimentos
invasivos e
 diminuição
da
exposição
a
medicamentos neurotóxicos.
Neonatal Pain and Infection Relate to Smaller Cerebellum in Very Preterm Children at School Age (2015)
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+
+
+
+
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto.
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Hemorragia cerebelar: a maior morbidade em pré-termos extremos
Autor(es): Zayek MM, Benjamin JT, Maertens P et al. Apresentação: Isabel
Cristina Leal Firmino, Joseleide G. Castro, Paulo R. Margotto
O desenvolvimento cerebelar é acelerado durante a segunda metade da vida intrauterina.
Entre 24-40 sem: crescimento em volume (aumenta 5 vezes) / superfície
(aumenta 30 vezes).

Lesão cerebelar ocorrendo durante o período precoce do seu desenvolvimento: relacionada
a atraso cognitivo, alteração da linguagem e do comportamento, com ou sem envolvimento
motor.

No presente estudo: -o envolvimento das estruturas medial e lateral associou-se com maiores
taxas de deficiência mental e motora e altas taxas de paralisia cerebral;
-o envolvimento de somente as estruturas laterais do cerebelo associaramse com deficiência mental sem atraso motor ou paralisia cerebral
Além da função motora, o cerebelo pode ter importante papel
+
Portanto...
O presente estudo de Ranger M et al evidenciou que a dor neonatal,
infecção pós-natal e outros fatores clínicos (dias de dexametasona, dias
de morfina, dias em ventilação mecânica, escore de gravidade clínica
e lesão cerebral) ) afetam os volumes sub-regionais do cerebelo, após
ajustes para fatores de confusão e volume cerebelar em recém-nascidos em
crianças nascidas muito prematuras na idade de 7 anos. A janela de maior
vulnerabilidade do crescimento do cerebelo ocorre entre 24-37
semanas de idade gestacional. A maior exposição a procedimentos
invasivos neonatais, relacionou-se a menores volumes, especificamente
nas sub-regiões bilaterais VIIIA e VIIIB, considerado o mapeamento
sensoriomotor do cerebelo.Os menores volumes destas sub-regiões
relacionam-se com diminuição da compreensão verbal e raciocínio
perceptual O cerebelo tem papel no processamento da dor. A exposição
a um maior número de procedimentos invasivos está associada com a
maturação cerebral prejudicada e reduzida espessura cortical. A infecção
diminui a densidade e volume das células de Purkinje, resultando em perda
oligodendrócita secundária a um processo apoptótico ou inflamatório,
sendo o cerebelo vulnerável à infecção (há uma diminuição do
desenvolvimento da substância banca cerebelar. Interessante que a
diminuição do volume de sub-regiões específicas do cerebelo foram
associadas a: transtorno do espectro do autismo; transtorno de déficit de
atenção e hiperatividade e dislexia do desenvolvimento.


Assim, desenvolvimento do cérebro pode ser melhorado nesta população
vulnerável desde que saibamos lidar com os fatores de risco
modificáveis,como:minimizar infecções neonatais, redução do número de
procedimentos invasivos e diminuição da exposição a medicamentos
neurotóxicos.
Paulo R. Margotto
+
OBRIGADO!
Dr. Paulo R. Margotto e Ddos Yasmim, Natália, Alice, Luciana, Paulo e Fernanda