Farmacologia do SNA
Prof. Ms. Daniele Cazoni Balthazar
SNC
• Todos os estímulos do nosso ambiente
causam, nos seres humanos, sensações como
dor e calor. Todos os sentimentos,
pensamentos, programação de respostas
emocionais e motoras, causas de distúrbios
mentais, e qualquer outra ação ou sensação
do ser humano, não podem ser entendidas
sem o conhecimento do processo de
comunicação entre os neurônios.
SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
SNC
SINAPSE QUÍMICA
• A maioria das sinapses utilizadas para transmissão do sinal no
sistema nervoso centraL da espécie humana são as sinapses
químicas, que sempre transmitem esse sinal em uma direção,
ou seja, possuem uma condução unidirecional.
• Essa é uma característica importante desse tipo de sinapse,
permitindo que os sinais atinjam alvos específicos.
• Esse evento se inicia com a secreção de uma substância
química chamada neurotransmissor, que irá atuar em
proteínas receptoras presentes na membrana do neurônio
subsequente, promovendo a excitação ou inibição.
SNC
As substâncias neurotransmissoras mais conhecidas são:
 acetilcolina,
 norepinefrina,
 epinefrina,
 histamina,
 ácido gama-aminobutírico,
 glicina,
 serotomina e
 glutamato.
SNC
SNA
Regula processos corpóreos que não estão
sob a dependência direta do controle
voluntário.
Ex: manter respiração; freqüência cardíaca;
produção de urina
8
OLHO:
1- Midríase
CORAÇÃO:
1 -  F.C. e Contratilidade
ARTERÍOLAS:
Pele e Mucosa - 1; 2 - Contração
Vísceras Abdominais - 1- Contração
Músc. Esquelético - 2 - Dilatação
PULMÃO:
2 - Broncodilatação
FÍGADO:
2 - Gliconeogênese
MÚSCULO ESQUELÉTICO:
2 -  Contratilidade e Glicogenólise
9
SNA
NEUROTRANSMISSORES
ACETILCOLINA
PARASSIMPÁTICO
NORADRENALINA
SIMPÁTICO
10
Componente central do SNA
HIPOTÁLAMO : Controla homeostasia interna e
estabelece padrões comportamentais
NEURÔNIOS: transmissão de informações via
neurotransmissores ou mediadores químicos, no
sentido de SINTETIZAR; ARMAZENAR; LIBERAR;
UTILIZAR E INATIVAR.
11
SINAPSE
12
Vesículas pré sinápticas
• Responsável pela liberação do neurotransmissor
• Existem 3 tipos de vesículas intra axonais
1- Agranulares – associadas a acetilcolina
2- Granulares pequenas – liberam noradrenalina
3- Granulares grandes – liberam noradrenalina;
serotoninas ou outros.
13
14
NEUROTRANSMISSORES
Substância química liberada pela terminação nervosa.
Interação com seus receptores, estimulando ou
inibindo a célula.
FUNÇÂO:
• contração e relaxamento muscular
• secreção ou inibição de substâncias (via glândula)
• Estimula produção de enzima; hormônios
• Regulam o SNC
• Regulam nossos movimentos; comportamento; vida afetiva
15
NEUROTRANSMISSORES
EXEMPLOS DE ALGUNS:
• ACETILCOLINA
• NORADRENALINA
• DOPAMINA
• ADRENALINA
• GLICINA GAMA AMINOBUTÍRICO (GABA)
• ENDORFINAS
• SEROTONINAS
• SUBSTÂNCIAS P
16
Sistema Nervoso Autônomo
Sistema Nervoso Autônomo
• Enerva a maioria dos tecidos.
• Mantém o equilíbrio interno do corpo.
• Estimula a musculatura lisa, cardíaca e
glândulas.
• Involuntário
• Medular e ganglionar
Sistema Nervoso Autônomo
Sistema Nervoso Autônomo
SNA
• SIMPÁTICO
– ADRENÉRGICO
– TORACOLOMBAR
– CATABÓLICO
– SISTEMA DE
DESGASTE
• PARASSIMPÁTICO
– COLINÉRGICO
– CRANIOSSACRAL
– ANABÓLICO
– SISTEMA DE
CONSERVAÇÃO
Sistema Nervoso Autônomo
SIMPÁTICO:
•
•
•
•
•
Gânglios
Neurotransmissores
Receptores
Sistema de desgaste
Luta ou fuga
–
–
–
–
–
–
–
Taquicardia
Midríase
Broncodilatação
Glicogenólise
Sudorese
Parada na digestão
Aumento da FR
• Resposta geral
Sistema Nervoso
Autônomo
Parassimpático
• Gânglios
• Neurotransmissores
• Receptores
• Sistema de conservação
• Descanso
• Funcional
• Resposta local
ORGÃO
SIMPÁTICO
PARASSIMPÁTICO
Íris
Dilatação da pupila(midríase)
Constrição da pupila(miose)
Glândula lacrimal
Vasoconscrição;
Pouco efeito sobre a secreção.
Secreção abundante.
Glândulas salivares
Vasoconscrição; secreção
viscosa e pouco abundante.
Vasodilatação; secreção fluída e
abundante.
Glândulas sudoríparas
Secreção copiosa
( fibras colinérgicas )
Ausência de inervação.
Músculos eretores dos
pelos
Ereção dos pelos.
Ausência de inervação.
Coração
Aceleração do ritimo
cardíaco;
Dilatação das coronárias.
Diminuição do ritmo cardíaco;
Constrição das coronárias.
Brônquios
Dilatação
Constrição
Tubo digestivo
Diminuição do peristaltismo e
fechamento dos esficteres.
Aumento do peristaltismo e
abertura dos esficteres.
ORGÃO
SIMPÁTICO
PARASSIMPÁTICO
Bexiga
Pouca ou nenhuma ação.
Contração da parede
promovendo o esvaziamento.
Genitais masculinos
Vasoconstrição; ejaculação.
Vasodilatação; ereção.
Glândula supra-renal
Secreção de adrenalina
Nenhuma ação.
( através fibras pré-ganglionares)
Vasos sanguíneos dos
troncos e das
extremidades
Vasoconstrição***(α)
Nenhuma ação; inervação
possivelmente ausente.
Molécula transmissora
Derivada de
Local de síntese
Acetilcolina
Colina
SNC, nervos parasimpáticos
Serotonina
5-Hidroxitriptamina (5-HT)
Triptofano
SNC, células cromafins do trato digestivo, células entéricas
GABA
Glutamato
SNC
Glutamato
SNC
Aspartato
SNC
Glicina
Espinha dorsal
Histamina
Histidina
Hipotálamo
Tirosine
Medula adrenal, algumas células do SNC
Tirosina
SNC, nervos simpáticos
Tirosina
SNC
ATP
SNC, nervos periféricos
Metabolismo
da epinefrina
Metabolismo da
norepinefrina
Metablolismo da
dopamina
Adenosina
ATP
Óxido nítrico, NO
nervos simpáticos, sensoriais e entéricos
Arginina
SNC, trato gastrointestinal
Neurotransmissão Adrenérgica
Prof. Ms Daniele Cazoni Balthazar
Recordando...
• Os impulsos nervosos são transmitidos nas
sinapses
através
da
liberação
de
neurotransmissores.
• Quando um impulso nervoso ou potencial de
ação alcança o fim de um axônio présináptico,
as
moléculas
dos
neurotransmissores são liberadas no espaço
sináptico.
• Os neurotransmissors constituem um grupo
variado de compostos químicos.
Transmissão Sináptica
• A transmissão sináptica refere-se à
propagação dos impulsos nervosos de uma
célula nervosa a outra.
• Isso ocorre em estruturas celulares
especializadas, conhecidas como sinapses--na qual o axônio de um neurônio présináptico combina-se em algum local com o
neurônio pós-sináptico.
Sinapse
Neurônios Adrenérgicos
• Os neurônios adrenérgicos liberam como
neurotransmissor a noradrenalina
• No sistema simpático, a noradrenalina,
portanto, é o neurotransmissor dos impulsos
nervosos dos nervos autonômicos pósganglionares para os órgãos efetuadores.
Neurônios Adrenérgicos
Noradrenalina
•
•
•
•
•
Síntese
Etsocagem
Liberação
Ligação ao receptor
Remoção da NA
Síntese da Noradrenalina
• A noradrenalina é formada a partir do
aminoácido tirosina, de origem alimentar,
que chega até aos locais da biossíntese, como
à medula adrenal, às células cromafins e às
fibras sinápticas através da corrente
sangüínea.
• A tirosina é transportada para o citoplasma
do neurônio adrenérgico através de um
carregador ligado ao sódio (Na+).
Síntese da Noradrenalina
• A enzima tirosina hidroxilase transforma a
tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina).
• A DOPA é transformada em dopamina através da
enzima dopa descarboxilase (também
denominada L-amino-descarboxilase ácida
aromática), sendo, então, a DOPA descarboxilada
para se transformar em dopamina.
• A dopamina recebendo a ação da enzima
dopamina-beta-hidroxilase, transforma a
dopamina
• em noradrenalina
Síntese da Noradrenalina
• Na medula da adrenal, a noradrenalina é
metilada para produzir adrenalina; ambas são
estocadas na células cromafin.
• A estimulação na medula da adrenal libera
80% Ad e 20% NA.
Síntese da Noradrenalina
• Tirosina = aminoácido
•Tirosina hidroxilase
•DOPA= diidroxifenilalanina
•DOPA descaboxilase
•Dopamina β hidroxilase
•Feniletanolamina N metil
transferase
Síntese da Noradrenalina
Estocagem da NA
• Armazenadas em vesículas pré sinápticas (terminal
adrenérgico e varicosidades).
• A NA fica ligada a ATP e proteínas (diminuir difusão –
evita destruição enzimática – complexo inativo), até
liberação por estímulo
Liberção da NA
• Um potencial de ação que chega a terminação
nervosa (despolarização – libera ach –
aumenta
permeabilidade
ao
cálcio)
desencadeia um influxo de cálcio do
extracelular para o citoplasma do neurônio.
• Este aumento de cálcio faz com que as
vesículas intraneuronais se fundam com a
membrana celular e permitam a extrusão do
seu conteúdo na fenda sináptica.
• Esta liberação é bloqueada por fármacos
Liberação da NA
Ca2+
PA
X(-)
AMPc
NA
R
Ca2+
NA
NA
NA
NA
NA
NA
MAO
NA
NA
NA
COMT
NA
R
RESPOSTA
NA
NA
NA
NA
RESPOSTA
2 NA
45
Ligação aos Receptores
• A NA liberada das vesículas difusas sinápticas cruza a
fenda sináptica e liga-se ao receptor pós-sináptico no
órgão receptor ou no receptor pré-sináptico do
nervo terminal.
• Ocorre um evento em cascata dentro da célula,
resultando na formação do segundo mensageiro
intracelular
• Receptores adrenérgicos usam ambos, os sistemas
de segundo mensageiro: AMPc e/ou IP3 e DAG para
transmitir o sinal para dentro do órgão efetor.
Após ligação aos receptores
• Depois que interage com seus receptores,
situados na células pós-sináptica e na célula
pré-sináptica, o neurotransmissor adrenérgico
deve ser inativado rapidamente. Se isso não
acontecesse, haveria excesso de sua ação,
destruiria a homeostase e levaria a exaustão
do organismo.
• A inativação da noradrenalina dois processos:
enzimático e recapitação.
Enzimático
• As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a
Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativam a
noradrenalina.
• A MAO é uma enzima desaminadora que retira
grupamento NH2 de diversos compostos, como
noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina.
A MAO localiza-se nas mitocôndrias dos
neurônios, e, em tecidos não neurais, como o
intestinal e o hepático, e, oxida a noradrenalina
transformando no ácido vanilmandélico
Ca2+
PA
X(-)
AMPc
NA
R
Ca2+
NA
NA
NA
NA
NA
NA
MAO
NA
NA
NA
COMT
NA
R
RESPOSTA
NA
NA
NA
NA
RESPOSTA
2 NA
49
Enzimático
 A COMT, abundante no fígado, transforma a
noradrenalina em compostos metametilados,
metanefrina e normetanefrina. A COMT regula
principalmente as catecolaminas circulantes.
 As terminações nervosas adrenérgicas têm a
capacidade
também
de
recapturar
a
noradrenalina através da fenda sináptica,
mediante um sistema metabólico transportador,
sendo armazenada novamente nas vesículas présinápticas, também através de outro sistema de
transporte.
Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores
reconhecem a noradrenalina e iniciam uma
seqüência de reações na célula, o que leva a
formação de segundos mensageiros
intracelulares, sendo considerados os transdutores
da comunicação entre a noradrenalina e a
ação gerada na célula efetuadora.
Condições como o exercício, o frio, o trauma, o
pânico e a hipoglicemia ativam os neurônios
simpáticos.
Fármacos Agonistas Adrenérgicos
Receptores Adrenérgicos
 No sistema nervoso simpático, 2 classes de
adrenoceptores são distinguidos alfa e beta, e são
identificados baseado nas respostas dos adrenérgicos
agonistas: epinefrina, norepinefrina e isoproterenol.
1 ) Os alfa receptores são subdivididos em alfa 1 e alfa
2.
Para os receptores alfa existe uma ordem decrescente
de resposta: epinefrina >= norepinefrina >>
isoproterenol
Receptores Adrenérgicos
1. Receptores alfa 1: estão presentes na
membrana dos órgãos efetores pós- sinápticos
e são mediadores de efeitos clássicos.
Ex: constricção dos músculos lisos
Ativação de alfa l receptores inicia uma série de
reações:=>ativação da proteína G da fosfolipase
C, => geração de IP3 (inusitol tri fosfato ), =>
causando liberação de Ca++ do retículo
endoplasmático para o citosol.
Receptores Adrenérgicos
2- Receptores alfa2: localizados nos terminais
dos nervos pré-sinápticos e em outras células
como a célula beta do pâncreas.
Com a norepinefrina na fenda sináptica haverá a
estimulação do alfa l,com suas reações acima
citada, assim como a estimulação do receptor
alfa2 na membrana do próprio neurônio.
Esta estimulação do alfa2 causa um
"feedback" inibidor da própria liberação da
norepinefrina
Receptores Adrenérgicos
• O alfa2 serve como mecanismo modulador
local para a diminuição do neuromediador
sináptico.
Os alfa2 são mediados pela inibição da
adenilciclase e o controle do nível de AMPc
intracelular.
Receptores Adrenérgicos
 Beta receptores:
Os beta receptores exibem respostas diferentes daquelas vistas nos alfa
receptores.
Para os beta receptores a ordem decrescente da resposta: isoproterenol >
epinefrina > norepinefrina.

Os beta receptores são divididos em Beta 1 e Beta 2.
O receptor Beta l tem aproximadamente igual afinidade para a epinefrina
e norepinefrina.

O receptor Beta 2 tem maior afinidade a epinefrina do que a
norepinefrina.
Recepção do neurotransmissor através do beta l ou beta 2 resulta na
ativação da adenilciclase aumentando a concentração de AMPc dentro da
célula.
Logo...
São conhecidos cinco grupos de
adrenoceptores ou receptores adrenérgicos:
Alfa 1 – alfa 2 – beta 1 – beta 2 - beta 3.
Receptores Adrenérgicos
• Alfa 1: Vasoconstrição –aaumento da resistência periférica –
aumento da pressão arterial –midríase – estimulo da
contração do esfíncter superior da bexiga – secreção salivar –
glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso
gastrintestinal.
• Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo
a noradrenalina – inibição da liberação da insulina –
agregação plaquetária – contração do músculo liso vascular.
Receptores Adrenérgicos
 Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia)
– aumento da força cardíaca (da
 contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise.
 Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena
diminuição da resistência periférica –
 aumento da glicogenólise muscular e hepática –
aumento da liberação de glucagon –
 relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor
muscular.
 Beta 3 - Termogênese e lipólise.
 As aminas simpaticomiméticas adrenalina,
noradrenalina, isoproterenol, e, dopamina são
denominadas de catecolaminas porque contém o
grupamento catecol que corresponde ao
diidroxibenzeno (anel benzeno). As catecolaminas
possuem rápido inicio de ação, entretanto,
a duração é breve, e, não devem ser administradas
por via oral devido serem metabolizadas
pelas enzimas COMT e MAO presentes no trato
intestinal.
 Os agonistas adrenérgicos não-catecolaminas
podem ser administradas por via oral, e,
possui maior duração.
Agonistas adrenérgicos
 Também chamados de simpaticomiméticos ou
adrenomiméticos ou apenas adrenérgicos, constituem
os fármacos que estimulam direta ou indiretamente os
receptores adrenérgicos ou adrenoreceptores.
 O efeito de um fármaco agonista adrenérgico
administrado em determinado tipo de célula efetora
depende da seletividade desta droga pelos
receptores, assim como, das características de
resposta das células efetoras, e, do tipo
predominante de receptor adrenérgico encontrado
nas células.
Agonistas Adrenérgicos
• Os agonistas adrenérgicos podem ser de:
• Ação direta
• Ação indireta
• Ação mista.
Agonistas Adrenérgicos
 Agonistas de ação indireta – são os que não
afetam diretamente os receptores pós-sinápticos,
mas provocam a liberação de noradrenalina dos
terminais adrenérgicos.
Os fármacos de ação indireta são: anfetamina –
tiramina.
 Agonistas de ação mista – são os que ativam os
receptores adrenérgicos na membrana pós
sináptica, e, causam a liberação de noradrenalina
dos terminais pré-sinápticos (adrenérgicos).
Os fármacos de ação mista são: efedrina –
metaraminol
Agonistas Adrenérgicos
1. Agonistas de ação direta - São os que atuam
diretamente nos receptores adrenérgicos alfa
ou beta produzindo efeitos semelhantes ou
liberando a adrenalina pela medula adrenal.
 Os fármacos de ação direta são: adrenalina –
noradrenalina – isoproterenol – fenilefrina –
dopamina – dobutamina – fenilefrina –
metoxamina – clonidina – metaproterenol ou
orciprenalina – terbutalina – salbutamol ou
albuterol.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Adrenalina
• Estimula predominantemente o receptor
adrenérgico beta 1,
• Possui também, embora menor, ação sobre o
receptor alfa 1 e outros receptores
• Aumento da PA:
 Estimulação direta do miocárdio: efeito
inotrópico positivo
 Efeito cronotrópico positivo
 Vasoconstrição em muitos leitos vasculares (
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Adrenalina
• Ocorre aumento da pressão sistólica e
pequena diminuição da pressão diastólica
(redução da resist. Periférica)
• É um dos vasopressores mais potentes
• Contrai as arteríolas da pele, das membranas
mucosas (sobre receptores alfa);
• Provoca a dilatação dos vasos sangüíneos do
fígado e musculatura esquelética
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Adrenalina
• Provoca a elevação da glicemia devido estimular
a glicogenólise, e, inibir a secreção da insulina
(α2).
• Provoca a lipólise transformando triglicerídeos
em ácidos graxos (β).
• É utilizada como terapêutica inicial no tratamento
da asma aguda (causa broncodilatação em
potencial), e, do choque anafilático.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
• Adrenalina
• Utilizada no tratamento das reações alérgicas
causadas pela liberação de histamina.
• Na anestesia local pode ser utilizada (1:100.000
partes de adrenalina) aumentando a duraçãoda
anestesia:
•  vasoconstrição  reduz o fluxo sangüíneo
local na regiãoreduz a velocidade de absorção
do anestésico
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
A via de administração pode ser venosa (em
emergência), subcutânea, cânula
endotraqueal, inalação, e, ocular (glaucoma),
entretanto, as catecolaminas não devem ser
administradas por
• Via oral = são inativadas pelas enzimas
intestinais.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Efeitos adversos:
• Arritmia cardíaca
• Hemorragia
• Hiperglicemia
• Ansiedade, pânico, cefaléia e tremores (ações no
SNC).
• Pode também provocar o edema pulmonar. Em
pacientes com hipertireoidismo a dose deve ser
reduzida,pois, aumenta as ações cardiovasculares
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Interações medicamentosas:
• Adrenalina + digoxina = aumento das arritmias
• Adrenalina + bloqueadores adrenérgicos =
aumento ou diminuição da pressão arterial e a
freqüência cardíaca.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Noradrenalina
• Utilizada no tratamento do choque
• Sua ação ocorre predominantemente sobre o receptor
adrenérgico alfa 1 e beta.
• Pouca ação em beta 2
• Menos potente que a adrenalina em receptores alfa
• Nunca é utilizada no tratamento da asma. Provoca
aumento da pressão arterial sistólica e diastólica
devido a vasoconstrição da maioria dos vasos
sangüíneos incluindo do rim.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Efeitos adversos
• Disritmias ventriculares,
• Intensa vasoconstrição
• Hipertensão arterial.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Isoproterenol
• Catecolamina sintética que estimula (agonista)
predominantemente os receptores adrenérgicos
beta 1 e beta 2 (beta não-seletivo)
• Utilizado no tratamento do bloqueio átrioventricular ou da parada cardíaca, pois, provoca
a estimulação cardíaca (através dos receptores
beta-1).
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Isoproterenol
• Embora produza rápida broncodilatação (através
dos receptores beta-2) que deve ser por via
inalatória, pouco tem sido usado no tratamento
da asma, devido aos efeitos adversos
semelhantes aos da adrenalina.
• A forma injetável é usada no tratamento do
choque.
• Ação curta  é eficientemente biotransformada
pelo COMT.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
Dopamina
• Estimula predominantemente os receptores
adrenérgicos alfa (em doses altas) e beta 1
(em doses baixas).
• Consiste no precursor metabólico da
adrenalina, e, ocorre normalmente no SNC,
nos gânglios de base e na medula adrenal.
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
• A dopamina é fármaco de escolha para o
tratamento do choque, tem sido também
usada no tratamento da insuficiência cardíaca
congestiva. Aumentando a pressão sangüínea
devido à estimulação do coração (no receptor
beta 1), e, aumenta a circulação sangüínea
renal e do baço.
• No rim aumenta a filtração glomerular
provocando a diurese de sódio
Agonistas Adrenérgicos de Ação Direta
Não- seletivos
• A única via de administração é intravenosa
em infusão, inclusive pode causar necrose
tecidual em conseqüência do extravasamento
durante a infusão.
Agonistas Adrenérgicos de Ação
direta - Seletivos
Β2-adrenérgicos Seletivos
Metaproterenol:
• Resistente à ação da COMT
• Menos seletivo que o salbutamol e
terbutalina.
• Administração oral e inalatória
• Oral: inicio de efeito mais lento durando até
4h.
• Inalatória: Início rápido
Agonistas Adrenérgicos de Ação
direta - Seletivos
• Terbutalina:
Administração inalatória, oral e parenteral
Inalatória: imediata persistindo por até 6h (3-6h)
Oral: início do efeito lento (1-2h)
Parenteral: Imediato (Emergência de mal
asmático)
Agonistas Adrenérgicos de Ação
direta - Seletivos
• Salbutamol
Administração inalatória e oral
• Inalatória: broncodilatação significatica em 15
minutos podendo persistir por3-4h
• Oral: início do efeito lento; alívio sintomático
do brroncoespasmo, tem potencial de
retardar o trabalho de parto prematuro.
Agonistas Adrenérgicos de Ação
direta - Seletivos
Ritodrina
Agonista seletivo β2 desenvolvido
ESPECIFICAMENTE para uso como relaxante
uterino.
Agonistas Adrenérgicos de Ação
direta - Seletivos
Outros fármacos β2 seletivos
• Isoetarina
• Pributerol
• Bitolterol (pró-fármaco)
• Fenoterol
• Formoterol (ação longa-12h)
• Procaterol
• Salmeteterol (ação longa-12h) mais seletivo
que o salbutamol
Agonistas Adrenérgicos de Ação
direta - Seletivos
• Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos
• Principais efeitos clínicos:
• Ativação de receptores α-adrenérgicos
no musculo liso vascular aumento da
resistência periférica vascular 
elevação ou manutenção da PA.
Agonistas Adrenérgicos de Ação
direta - Seletivos
• Agonistas adrenérgicos α1 Seletivos
• Fenilefrina:
• Atinge receptores β quando em
concentrações muito elevadas;
• Provoca
acentuada
vasoconstrição
arterial em infusão venosa;
• Descongestionante nasal
• Midriático
Agonistas Adrenérgicos de Ação
direta - Seletivos
•
•
•
•
Agonistas adrenérgicos α2 Seletivos
Fármacos:
Clonidina (protótipo)
Apraclonidina: (Uso tópico trtamento de
glaucoma)
• Brimonidina: (Uso tópico trtamento de
glaucoma)
• Guanfacina: mais seletivo que a clonidina
• Guanabenzo
Neurotransmissão Colinérgica
Prof. MsC Daniele Cazoni Balthazar
1) Síntese da Acetilcolina
É sintetizado no citosol do neurônio a
partir da coenzima A (mitocôndria) e da
colina (fenda sináptica).
Coenzima A
Colina
Catalizada pela O acetil transferase
Acetilcolina
91
2) Estocagem da Acetilcolina
• Armazenadas em vesículas pré
sinápticas (terminal axônico).
92
3) Liberação de Acetilcolina:
• Ocorre um potencial de ação ou impulso
nervoso que chega a terminação nervosa
levando a despolarização
• aumenta permeabilidade ao cálcio desencadeia um influxo de cálcio do
extracelular para o citoplasma do neurônio –
leva a liberação Ach.
• Este aumento de cálcio faz com que as
vesículas intraneuronais se fundam com a
membrana celular e permitam a extrusão do
seu conteúdo na fenda sináptica.
93
4. Ligação com o receptor:
• A Ach liberada das vesículas difusas sinápticas
cruza a fenda sináptica e liga-se ao receptor
(colinérgicos; colinomiméticos; coliniceptores)
pós-sináptico no órgão receptor ou no receptor présináptico do nervo terminal.
• Ex: Nicotínicos ou N colinérgicos
Muscarínicos ou M colinérgicos
94
5. Remoção da Acetilcolina
A remoção da acetilcolina pode se dar por três caminhos:
1. Difundir-se fora do espaço sináptico e entrar na circulação.
2. Ser metabolizada pela acetilcolinesterase.
3. Ser recaptada.
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Receptores
• Nicotínicos
• Muscarínicos
Receptores nicotínicos
• Receptores nicotínicos:
Os receptores nicotínicos são canais iónicos na membrana
plasmática de algumas células, cuja abertura é desencadeada
pelo neurotransmissor acetilcolina, fazendo parte do sistema
colinérgico.
O seu nome deriva do primeiro agonista seletivo encontrado
para estes receptores, a nicotina, extraída da planta Nicotiana
tabacum. O primeiro antagonista selectivo descrito é o curare
(d-tubocurarina).
Transmissão Colinérgica
Receptores nicotínicos
Divididos em três classes principais:
• Muscular = são confinados à junção neuromuscular
esquelética
• Ganglionar = responsáveis pela transmissão nos
ganglios simpáticos e parassimpáticos
• Do SNC = encontram-se disseminados no cérebro e
são heterogêneos quanto a sua composição
Receptores Nicotínicos
Receptores Nicotínicos
•
•
•
•
•
Atuação sobre o receptor do tipo ganglionar:
Carbacol: instrumento experimental.
Trimetafan: uso clínico, porém raro.
Principal efeito sobre sistema cardiovascular.
Redução da pressão arterial na cirurgia e em
emergências.
• Ação curta
Receptores Nicotínicos
• Atuação sobre o receptor do SNC
• Mecamilamina:
• Inicialmente utilizada para redução da PA
(1950).
• Adesivos contra dependência nicotínica.
• Estudos para uso de adesivos para o
tratamento de alcoolismo.
Receptores Muscarínicos
• São receptores metabotrópicos acoplados a proteínas
G, presentes no corpo humano e animal.
• São estimulados pela acetilcolina, desencadeando uma
cascata intracelular que é responsável pelas respostas
ditas "muscarínicas“.
• Devem o seu nome à muscarina, um fármaco presente
no cogumelo Amanita muscaria que activa
selectivamente estes receptores.
• O seu antagonista clássico é a atropina, produzido, por
exemplo, pela planta Atropa belladonna.
Receptores Muscarínicos
•
•
•
•
•
•
•
Receptores muscarínicos:
5 receptores distintos
M1: neurais
M2: cardíacos
M3: glandulares/ musculares lisos
M4 e M5: SNC
Papel funcional não está bem elucidado.
Agonistas Colinérgicos
• Fármaco
ou
medicamento
agonista
colinérgico, são os caracterizados pelos
efeitos que produzem de modo semelhante
aos da acetilcolina, e, agindo ao nível da
sinapse colinérgica (do sistema nervosos
autônomo parassimpático).
Agonistas Colinérgicos
• Os fármacos agonistas colinérgicos ou
parassimpaticomiméticos ou colinomiméticos
são distribuídos em dois grupos:
Agonistas colinérgicos
• Agonistas colinérgicos de ação direta,
também denominados de colinérgicos diretos
ou
colinomiméticos
diretos
ou
parassimpaticomiméticos diretos :que agem
nos receptores colinérgicos como agonistas,
ativando esses receptores e desencadeando
respostas semelhantes às provocadas pela
estimulação do parassimpático.
Agonistas Colinérgicos
• Agonistas colinérgicos de ação indireta, também
denominados de colinérgicos indiretos ou
colinomiméticos
indiretos
ou
parassimpaticomiméticos indiretos – que
embora não tenham ação direta sobre os
receptores colinérgicos, são drogas que
proporcionam maior tempo da ação da
acetilcolina, inibindo a enzima que tem o poder
de destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores
da acetilcolinesterase ou anticolinesterásicos
Agonistas colinérgicos
• Estes inibidores da acetilcolinesterase podem
ser reversíveis e irreversíveis.
• Pouca seletividade = efeitos adversos
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• Mais utilizados: Betanecol, e, a pilocarpina.
• O betanecol (Liberan))
• É um éster da colina, que não é hidrolisado pela
acetilcolina, e, possui intensa atividade muscarínica, e,
pouca ou nenhuma ação nicotínica.
• Devido a ação de estimular o músculo detrusor da bexiga,
e, relaxar o trígono e o esfíncter, provocando a expulsão da
urina, o betanecol é utilizado para estimular a bexiga
atônica, principalmente no pós-parto, e, na retenção
urinária não-obstrutiva pós-operatória.
• Efeitos adversos:
• efeitos adversos da estimulação colinérgica generalizada,
como a queda da pressão arterial, a sudorese, a salivação, o
rubor cutâneo, a náusea, a dor abdominal, a diarréia e o
broncoespasmo
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• Via de administração do betanecol : oral ou
subcutânea, não devendo ser
• utilizada por via intramuscular, nem por via venosa,
pois, pode provocar efeitos
• adversos potencialmente graves ou mesmo fatal
principalmente a hipotensão arterial.
• Contra-indicação: úlcera péptica, asma, insuficiência
coronária, e , hipertireoidismo.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• A pilocarpina (Isopto Carpine) é um alcalóide, capaz de
atravessar a membrana conjuntival, e, consiste em uma amina
terciária estável à hidrólise pela acetilcolinesterase. É muito
menos potente do que a acetilcolina, possui atividade
muscarínica.
• Com a aplicação ocular, produz contração do músculo ciliar,
provocando a miose, e, também tem a ação de abrir a malha
trabecular em volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em
oftalmologia para terapêutica do glaucoma, principalmente
em situação de emergência, devido a capacidade de reduzir a
pressão intra-ocular.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE
AÇÃO DIRETA
• Como efeito adverso, a pilocarpina pode
atingir o SNC (principalmente em idosos com a
idade avançada provocando confusão), e,
produzir distúrbios de natureza central, e,
produzir sudorese e salivação profusas.
• A via de administração da pilocarpina é
unicamente ocular.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
• Mecanismo de ação: inibem a enzima
acetilcolinesterase, prolongando a ação da
acetilcolina;
• Provocam a potencialização da transmissão
colinérgica nas sinapses autônomas colinérgicas e
na junção neuromuscular.
• Estes anticolinesterásicos podem ser:
• reversíveis, se a ação não for prolongada, e,
• irreversíveis, se esta ação for prolongada.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
• Fármacos anticolinesterásicos reversíveis: Fisostigmina
– neostigmina – piridostigmina – edrofônio – inibidores
dirigidos contra a enzima acetilcolinesterase no SNC.
•
•
•
•
A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus),
alcalóide que consiste em uma amina terciária,
bloqueia de modo reversível a acetilcolinesterase
potencializa a atividade colinérgica em todo o
organismo
• A duração de ação : 2 a 4 horas.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
• Usos clínicos da fisostigmina:
• tratamento do glaucoma porque produz miose, e, contração
do músculo ciliar permitindo a drenagem dos canais de
Schlemm, o que diminui a pressão intraocular,
• tratamento da superdosagem de fármacos com atividade
anticolinérgica (por exemplo, a atropina, fenotiazínicos, e
antidepressivos tricíclicos, pois, estes fármacos penetram no
SNC
• Utilizada na atonia do intestino e da bexiga, aumentando a
motilidade destes órgãos.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
• Vias de administração :
• Para tratamento sistêmico, a fisostigmina pode ser
administrada IM e IV sendo muito bem absorvida em
todos os locais de aplicação,
• ***Distribui-se para o SNC, e, pode provocar efeitos
tóxicos, inclusive convulsões
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
Neostigmina (Prostigmine):]
• Derivado do trimetilbenzenamínio,
• Mecanismo de ação: inibe reversivelmente a enzima
acetilcolinesterase
• É mais polar do que a fisostigmina e não penetra no SNC,
tendo atividade sobre a musculatura esquelética mais intensa
do que a fisostigmina.
• Duração de ação: 2 a 4 horas.
• Efeitos adversos da neostigmina: estimulação colinérgica
generalizada, salivação, rubor cutâneo, queda da pressão
arterial, náusea, dor abdominal, diarréia e broncoespasmo.
• A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por
via subcutânea, intramuscular e intravenosa.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
• Indicações: Atonia do intestino e bexiga;
miastenia grave (prolongando a duração da
acetilcolina na placa motora terminal,
conseqüentemente, aumentando a força
muscular);
• como antídoto a agentes bloqueadores
neuromusculares
(por
exemplo,
a
tubocurarina)
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
• A neostigmina é mais útil no tratamento da
miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a
fisostigmina tem menor potencia na junção
neuromuscular do que a neostigmina. Entretanto,
a fisostigmina é mais útil do que a neostigmina
em condições de etiologia central, como por
• exemplo, em caso de superdosagem de atropina
(pois, a atropina penetra no SNC, e, a
• neostigmina não atinge o SNC).
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
•
•
•
•
A piridostigmina (Mestinon):
derivado do metilpiridínio
Mecanismo de ação: inibidor da acetilcolinsterase
Duração de ação: 3 a 6 horas
• *tempo de ação maior do que a neostigmina, e, a
fisostigmina, também é utilizado no tratamento
da miastenia grave e como antídoto de agentes
bloqueadores neuromusculares.
FÁRMACOS AGONISTAS COLINÉRGICOS DE AÇÃO
INDIRETA OU
ANTICOLINESTERÁSICOS
• A piridostigmina e a neostigmina pertencem ao
grupo dos carbamatos (ésteres do ácido carbâmico),
e, apresentam atividade agonista direta nos
receptores nicotínicos existentes no músculo
esquelético.
• Os efeitos adversos são semelhantes aos da
neostigmina, entretanto, com menor incidência de
bradicardia, salivação e estimulação gastrintestinal.
• A via de administração é de acordo com a forma
farmacêutica.
• O edrofônio (Tensilon):
• consiste em uma amina quaternária,
• Ações farmacológicas semelhantes às da neostigmina, porém
possui ação de curta duração, entre 10 a 20 minutos, sendo
utilizada em administração venosa, geralmente para fins de
diagnóstico da miastenia grave, provocando rápido aumento
da força muscular, **O excesso pode levar a uma crise
colinérgica.
• Tem sido também referido o uso do edrofônio para reverter
os efeitos do bloqueador neuromuscular após uma cirurgia
INIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA A ENZIMA
ACETILCOLINESTERASE NO
SNC
• Consistem nos fármacos utilizados no tratamento da Doença
de Alzheimer, pois tem facilidade em penetrar no SNC, e, com
ação inibitória (reversível) da enzima acetilcolinesterase,
conseqüentemente, aumentando o nível de acetilcolina.
• A Doença de Alzheimer consiste em doença
neurodegenerativa de desenvolvimento lento provocando a
perda progressiva da memória, e, da função cognitiva (a
cognição), comprometendo também capacidade de auto
cuidado dos indivíduos, levando à demência.
• Estudos indicam que essas alterações funcionais são
resultantes inicialmente da perda da transmissão colinérgica
no neocórtex.
• A tacrina é considerada hepatotóxica, e, todos os fármacos
atualmente utilizados no tratamento da doença, embora
proporcionem melhora da função cognitiva, principalmente,
em pacientes com alterações discretas a moderadas, mas, não
retardam a evolução da doença.
• Estes fármacos não devem prescritos (ou utilizados com muito
cuidado) em pacientes com história de asma, condução
atrioventricular diminuída, obstrução urinária ou intestinal.
Anticolinesterásicos irreversíveis
• Os anticolinesterásicos irreversíveis correspondem aos
compostos organofosforados sintéticos que possuem a
capacidade de efetuar ligação covalente com a enzima
• aceticolinesterase, com ação bastante prolongada, o
que leva ao aumento duradouro da concentração de
acetilcolina em todos os locais onde esta é liberada. As
únicas drogas deste grupo utilizadas como terapêutica
é o isofluorato ou disopropilfluorfosfato (DFP), e,
oecotiofato (Phospholine iodide) utilizadas unicamente
por via ocular no tratamento do
• glaucoma.
Anticolinesterásicos irreversíveis
• A maioria dos anticolinesterásicos irreversíveis
foi desenvolvida com finalidade bélica, e, são
também utilizados como inseticidas e
pesticidas, e, acidentalmente, tem provocado
intoxicações. Estudos revelam que a meia-vida
de um agonista indireto irreversível dura cerca
de 100 horas.