Variações Fenotípicas do
Receptor ß Adrenérgico
Repercussões relacionadas ao
controle e tratamento
Rafael Stelmach
Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos
"MOCINHO
ou
BANDIDO?"
Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos
• MOCINHO ("Skywalker")
–ß2 ação curta: alívio
–ß2 ação prolongada
• Manutenção
• Associação CI: papel antiinflamório
–Tratamento "ouro" asma persistente
Broncodilatadores ß2 Adrenérgicos
• BANDIDO ("Dart Wader")
– ß2 curta (Fenoterol)
• uso regular: 2 jatos 4xdia = 70% pacientes
perderam controle (vs. demanda)
Sears M Lancet 1990
• Retirado mercado Nova Zelândia:  50%
mortalidade por asma
Crane J Lancet 1989
– ß2 longa (Salmeterol)
•  mortlidade afro-americanos (Smart)
Nelson HS Chest 2006
• AVISO FDA - Salmeterol
Mecanismos Efeitos Adversos
ß2 adrenérgicos???
• Efeitos paradoxais intracelulares
– ativação exagerada Receptor ß2
• Down Regulation:
– > uso = < efeito
– faltam evidências:
• maior tolerância = menor controle asma
• Piora do processo inflamatório
– > citocinas = < efeito BD (vide)
• Ausência esteróide inalado
– perda de função pulmonar (vide)
Inflamação: PD15 salina. Efeito tratamento placebo vs. droga
única vs associação. Média e erro padrão (nível 5%)
Aldridge RE AJRCCM 2000
placebo
terbutalina
budesonida
associação
Inflamação: % Eosinófilos escarro. Efeito Tratamento.
Media, interquartile percentis 10-90 e "outliers"
*P = diferente de Placebo, * T = diferente de Terbutalina, * B= diferente de Budesonida, * C =
diferente de associação, p < 0.05.
Aldridge RE AJRCCM 2000
placebo
terbutalina
budesonida
associação
ß2 Adrenérgicos vs piora Função Pulmonar
Queda % VEF1
0
-5
-10
-15
Salb+Iprat
Ipratropio
-20
Com CI
Sem CI
Wraight JM Respirology 2004
Ciclo Vicioso/Pernicioso
 Inflamação
 Controle
Morbidade
MORTE
 Uso β2
Down Regulation
Uso Irregular esteróide
Efeito deletério geneticamente
determinado???
• 1993: Nove polimorfismos diferentes Receptores ß2
– In vitro: resistência relativa a desenbilização e down
regulation
– Substituição amino acidos receptor
• posição 16 Glicina (Gly) por Arginina (Arg)
– Arg-Arg/Arg-Gly
• posição 27 Ac Glutâmico (Glu) por Glutamina (Gln)
– Gln-GLn/Glu-Gln
• combinação de ambas: Arg16-Gln27
Green Biochemistry 1994
Efeito deletério geneticamente
determinado???
• 2006: 49 polimorfismos diferentes
• Relevância “in vitro” polimorfismo Receptores ß2
– Frequência alteraçõe posições 16 e 27 está relacionada a
etnia
• Afro-Americanos = grupo risco efeitos com β2 agonista
Nelson HS Chest 2006
• Efeito “in vivo” = depende da presença de
catecolaminas endógenas (atenua efeito) ou β2
agonistas exógeno (exacerba efeito) no longo prazo
• Não há correlação definitiva com asma clínica, ATÉ O
MOMENTO
Small KM Annu Ver Pharmacol Toxicol 2003
Genética vs. Epidemiologia e Clínica
• Mensagem Principal:
– Podem ser responsáveis pela persistência da
asma em indivíduos susceptíveis da infância para
idade adulta
Hall IP Lancet 2006
– Genótipo Arg16 é um marcador importante de
desfechos adversos no tratamento crônico com
beta agonistas
• Tolerância? Outros mecanismos?
Israel E Lancet 2004 & Wechsler ME AJRCCM 2005
Israel E Lancet 2004
TRATAMENTO
ALBUTEROL
PLACEBO
tempo (sems)
WASHOUT
148 pacientes controlados
Triancinolona 400 mg 2x/dia
Salmeterol 50 mg 2x/dia
8 semanas
71 - tratamento mantido
71 - redução dose CE de
50%
8 semanas
69 - tratamento mantido
66 retirada do CE
SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285:2594-2603
Falência de tratamento %
Redução de CE Retirada de CE
46,3
Redução
Grupo Arg-16 declínio de PFE médio que não ocorreu
nos Gly-16 Homozigotos e Arg-Gly heterozigotos
8,3
2,8
8
13,7
Mantido
16
Falência de tratamento (semanas)
SLIC Trial (NIH). Lemanske et al. JAMA 2001;285:2594-2603
Exacerbações 6 meses anteriores n=546 Idade: 10,2 (3,8) anos
BTS step*
Step 2
Genotipo
Não
Sim
Total
Gly16Gly
70 (64%)
40 (36%)
110
Arg16Gly
93 (64%)
53 (36%)
146
47
OR(p)
1,281(p = 0,163)
Arg16Arg
24 (52%)
23(49%)
Total
187
116
Step 3 Gly16Gly
24 (67%)
12 (33%)
36 2,168(p = 0,023)
Arg16Gly
24 (56%)
19 (44%)
43
Arg16Arg
4 (31%)
9 (69%)
13
Total
52
40
92
303
*BTS steps: step 1 = salbutamol alivio; step 2 = step 1 + CI regular; step 3 = step 2
+ ß2 agonista longa duração regular; step 4 = step 3 + montelucaste.
Palmer CN Thorax 2006
Farmacogenética vs. Asma
Fenótipo difícil controle?
• Asma neutrofílica ou asma resistente a
esteróide: outra doença?
– Farmacogenética pode explicar
– Não só de Receptores β2 adrenérgicos, mas de
todas as classes farmacológicas
Weiss ST, Pharmacogenomicst 2006
• Receptores β2 adrenérgicos
– Genótipo pode ser uma marcador dos pacientes que perdem o
controle com uso crônico dos β2 adrenérgicos
Reisman RE J Allergy 1970
Farmacogenética β2 adrenérgicos
Aplicação prática
• Genótipo ainda não pode ser usado preditor de
reposta
• Marcador daqueles que pioram com seu uso
• Asma grave que não melhora com β2 adrenérgicos:
pesquisar presença Arg 16
• Asma leve e moderada: o abuso de β2 adrenérgicos
(comum na prática) pode agravar o quadro clínico:
CIRCULO VICIOSO
• β2 adrenérgicos: nem sempre mais é melhor!