Intensificando o Desafio da
Disfunção Cognitiva em
Transtorno Depressivo Maior
Apoiado por bolsa educacional independente concedida pela Lundbeck.
www.medscape.org/viewarticle/829072
Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
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Atribuição do patrocinador
Apoiado por bolsa educacional independente concedida pela Lundbeck.
Público Alvo:
Esta atividade educacional é destinada a um público internacional de profissionais de cuidados de saúde de fora dos EUA,
especificamente psiquiatras, neurologistas, e médicos de cuidados primários envolvidos no gerenciamento de pacientes com
transtorno depressivo maior (TDM).
Afirmação do Objetivo
O objetivo desta atividade é aumentar a conscientização sobre disfunção cognitiva em pacientes com TDM.
Objetivos do Aprendizado
Após a conclusão desta atividade os participantes estarão aptos a:
• Discutir o efeito de disfunção cognitiva em pacientes com TDM
• Identificar métodos potenciais para medir disfunção cognitiva na prática clínica
• Descrever o modo de ação de antidepressivos com relação à cognição e TDM
• Revisar estratégias de tratamento para pacientes com TDM com disfunção cognitiva
Informações sobre o Editor e Declarações Legais
Leanne Fairley, BJ Hon, Diretora Científica, WebMD Global, LLC
Declaração: Leanne Fairley, BJ Hon, não informou relações financeiras relevantes.
Informações e Declarações Legais do Autor / Docente
Moderador:
Guy M. Goodwin, FMedSci, W.A. Handley Chefe de Psiquiatria, Departamento de Psiquiatria, Universidade de Oxford, Oxford,
Reino Unido
Guy M. Goodwin, FMedSci, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Lundbeck, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; SERVIER;
Sunovion Pharmaceuticals Inc.; Teva Neuroscience, Inc.
Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AstraZeneca; Eli Lilly and Company; GlaxoSmithKline;
Lundbeck, Inc.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; SERVIER
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: SERVIER
Possui ações, opções de ações, ou dividendos de: P1vital Limited
O Dr. Goodwin pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos aprovados pela EMA.
E
Pg.2
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O Dr. Goodwin pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos aprovados pela EMA.
Participante do Painel:
Raymond W. Lam, MD, FRCPC, Professor e Chefe Auxiliar de Pesquisa, Departamento de Psiquiatria, Universidade de British
Columbia (UBC); Diretor, Centro de Distúrbios do Humor, UBC Hospital, Vancouver Coastal Health; Chefe Executivo, Rede
Canadense para Tratamento de Humor e Ansiedade (CANMAT), Colúmbia Britânica Vancouver, Canadá
Raymond W. Lam, MD, FRCP, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Bristol-Myers Squibb Company; CANMAT; Eli Lilly and Company; Lundbeck, Inc.;
Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.; Pfizer Inc; SERVIER; Takeda Pharmaceuticals North America, Inc.
Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; CANMAT; Lundbeck, Inc.;
Lundbeck Institute; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; SERVIER
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: Bristol-Myers Squibb Company; CANMAT; Coast Capital Savings; Lundbeck, Inc.; Pfizer
Inc; St. Jude Medical; University Health Network; Vancouver Coastal Health Research Institute
O Dr. Lam pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos aprovados pela EMA.
E
O Dr. Lam pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos aprovados pela EMA.
Participante do Painel:
Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, Professor de Psiquiatria e Farmacologia, Universidade de Toronto; Chefe, Distúrbios do Humor,
Unidade de Psicofarmacologia, Rede Universitária de Saúde, Toronto, Ontário, Canadá
Roger S. McIntyre, MD, FRCPC, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and
Company; GlaxoSmithKline; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Organon Pharmaceuticals USA Inc.; Pfizer Inc;
Shire
Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company;
Forest Laboratories Inc.; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck, Inc.; Merck & Co., Inc.; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.; Pfizer Inc.; Sunovion
Pharmaceuticals Inc.; Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Eli Lilly and Company; Janssen-Ortho Inc.; Lundbeck,
Inc.; Pfizer Inc; Shire
O Dr. McIntyre pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos aprovados pela EMA.
E
O Dr. McIntyre pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos aprovados pela EMA.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Participante do Painel:
David J. Nutt, MD, PhD, Edmund J Safra Professor de Neuropsicofarmacologia; Chefe, Centro de Neuropsicofarmacologia,
Imperial College London, Londres, Reino Unido
David J. Nutt, MD, PhD, declarou as seguintes relações financeiras relevantes:
Atuou como conselheiro ou consultor para: Eli Lilly and Company; Lundbeck, Inc.; Merck Sharp & Dohme Corp.
Serviu como palestrante ou membro de comitê de palestrantes para: Bristol-Myers Squibb Company; GlaxoSmithKline; Janssen
Pharmaceuticals Products, L.P.; Eli Lilly and Company; NAL Pharma; Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
Recebeu subsídios para pesquisa clínica de: GlaxoSmithKline; Lundbeck, Inc.
Possui ações, opções de ações, ou dividendos de: P1vital Limited
Recebeu comissões por redação de: Reckitt Benckiser Group plc.
O Dr. Nutt pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos aprovados pela EMA.
E
O Dr. Nutt pretende discutir usos fora da indicação terapêutica de drogas, aparelhos mecânicos, produtos biológicos ou
diagnósticos aprovados pela EMA.
Revisor de Conteúdo
Nafeez Zawahir, MD
Diretor Clínico CME
Declaração: Nafeez Zawahir, MD, não informou relações financeiras relevantes.
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Parte 1: Boas Vindas e Introdução
Guy M. Goodwin, FMedSci: Bem vindo a este simpósio, que é organizado pela Medscape e patrocinado por um subsídio
educacional irrestrito da Lundbeck. Seu título é, Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Distúrbio Depressivo. Tenho o
prazer de me unir ao elenco de personagens que inclui Roger McIntyre, Professor de Psiquiatria e Farmacologia na Universidade
de Toronto;
Raymond Lam, que é Professor e Chefe Auxiliar de Pesquisa no Departamento de Psiquiatria na Universidade de British Columbia;
e David Nutt, que é Professor Edmond J. Safra de Neuropsicofarmacologia no Imperial College em Londres, Reino Unido.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Meu nome é Guy Goodwin, e sou Professor de Psiquiatria na Universidade de Oxford.
Temos o prazer de participar neste encontro que destaca um problema atual e interessante que, falando por mim, tenho interesse
por um longo tempo. Ele destaca o fato de que a deficiência cognitiva – a deficiência dos tipos de função que descrevemos como
atenção, memória, funcionalidade executiva – é, na verdade, bem comum no distúrbio do humor. É comum quando as pessoas
estão deprimidas, e pode durar após a resolução do estado de humor agudo. Sem dúvida, muitos de nós acreditamos, e há
evidência emergente para suportar a visão, de que tem um efeito importante e bem independente sobre o quão bem as pessoas
funcionam, mas além disso, qualquer impacto sobre sintomas depressivos residuais.
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Como eu disse, sintomas cognitivos não sã novos, e devem ser familiares a qualquer um que usa critérios de diagnóstico de rotina.
Capacidade de concentração reduzida, que é um nome vago mas sem dúvida forte para falhas de cognição e retardo psicomotor,
é obviamente uma característica fundamental da depressão, e forma parte dos critérios de diagnóstico mais convencionais.
Um dos problemas que desejamos destacar é o potencial que estes sintomas têm, em alguma extensão, de ser amenizáveis
com tratamento farmacológico. É parte do consenso geral que podemos estar satisfeitos demais com medidas muito simples
de severidade ao olhar o humor deprimido agudo. Tendemos a ignorar os pontos mais delicados dos estados que as pessoas
apresentam, em particular, as falhas de cognição que podem ser mais importantes para total recuperação da funcionalidade
para um retorno completo a um modo de vida normal. Uma simples redução nos escores da Escala de Avaliação de Depressão de
Hamilton (HAM-D) não é a mesma coisa.
Este é o principal que informa como criamos este programa. Nossos objetivos de aprendizado refletem estas preocupações.
Discutiremos o efeito da disfunção cognitiva em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM). Identificaremos os
métodos para medição, que não são atualmente parte da prática rotineira. Falaremos sobre os modos de ação que podem nos
dar esperança e encorajamento de que haverá modos de melhorar as ações convencionais dos antidepressivos. Finalmente,
olharemos as estratégias de tratamento para pacientes com TDM que apresentam disfunção cognitiva muito óbvia.
Começaremos obtendo o senso de onde você coloca esta e outras características clínicas em como você representa a depressão
para si mesmo.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Esta é uma pergunta para resposta da plateia. Qual dos seguintes domínios é o mais clinicamente relevante no tratamento de
pacientes com TDM, na sua opinião? Não existe resposta correta. Sintomas vegetativos, sintomas cognitivos, perturbação de
humor, ou perturbação do sono.
Como vocês podem ver, o ênfase no momento está na perturbação do humor, o que é justo o suficiente. É interessante que os
sintomas cognitivos vêm acima da perturbação do sono e sintomas vegetativos nas opiniões das plateias ao vivo. Vocês estão no
local certo pela próxima hora e meia. Vocês ouvirão mais sobre o domínio que acham que é importante. A perturbação do humor
certamente também é importante.
Gostaria de pedir a Roger McIntyre que fale sobre o reconhecimento destas deficiências e seus efeitos sobre os resultados
funcionais em TDM.
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Parte 2: Reconhecendo a Deficiência Cognitiva e seus Efeitos sobre Resultados Funcionais em Pacientes
com TDM
Roger S. McIntyre, MD, FRCPC: Obrigado, Guy. É minha intenção compartilhar com vocês dados que suportariam a afirmação de
que déficits amplamente definidos no domínio da cognição sejam um determinante crítico nos resultados de saúde na depressão.
Meu ímpeto como clínico e acadêmico, de abordar este problema a partir de uma variedade de perspectivas, tem sido fornecido
pela busca incessante de identificar um alvo clínico nas doenças de humor – amplamente, TDM – que possa ajudar nossos
pacientes a voltarem às suas trajetórias normais.
Minhas declarações das organizações que apoiam o trabalho que eu faço na Universidade de Toronto são mostradas na seção
Docentes e Declarações.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
A disfunção cognitiva é comum na depressão. Isto não é surpresa em um episódio depressivo parcialmente porque é uma
afirmação circular. A disfunção cognitiva é um critério para um episódio depressivo. O que talvez seja mais relevante à conversa
de hoje, pelo menos na noção conceitual de dissociar cognição de outros domínios em TDM, é a observação de estudos que
solicitaram informações diretamente de pacientes subjetivamente e/ou solicitaram informações coletadas objetivamente de que
a disfunção cognitiva é um problema persistente em indivíduos que têm TDM.
A TDM custa caro. É uma doença que corrompe o capital humano, não importando a situação econômica do país. Muitos, senão
a maioria, dos gastos que são atribuídos à TDM são consequência direta de deficiência na função de um cargo, notadamente no
local de trabalho, mas incluindo outros domínios. Este slide também demonstra a morbidade da TDM em relação a outras doenças
comunicáveis e incomunicáveis. É a causa principal de deficiência e custo de todas as doenças neuropsiquiátricas em pessoas
jovens.
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No Canadá, assim como na maior parte dos países da Organização para Cooperação Econômica e Desenvolvimento,¹ procuramos
as razões pelas quais o setor público e privado estão fornecendo deficiências a curto, e em muitos casos, longo prazo para
doenças mentais e nervosas. O slide mostra alguns resultados de uma pesquisa conduzida no Canadá por um grupo corporativo
que buscou os motivos para gastos da deficiência a curto e longo prazo. Doença mental e nervosa foi o motivo mais comum para
uma ausência no trabalho.
O absentismo custa caro. O presencialismo, estando no lugar em corpo e não em mente, custa ainda mais. Esta foi a mesma
pesquisa fazendo uma pergunta levemente diferente: Quando você voltou a trabalhar, quais tipos de dificuldades você continuou
a manifestar? Indivíduos voltando ao trabalho continuam a descrever dificuldades no desempenho no local de trabalho, aos quais
associam para causas distintas, notadamente dificuldades na área de cognição.
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Quanto citamos gastos com deficiência, absentismo, e em muitos casos perda de trabalho involuntário, na realidade nos referimos
a rendimentos anuais diminuídos. Este foi um estudo que publicamos em colaboração com o governo federal do Canadá
fornecendo uma outra linha de evidência indicando que, ao ter este diagnóstico, amplamente devido a uma deficiência no local
de trabalho, a renda anual de uma pessoa diminui. Eu descreveria isto como autoevidente. O motivo pelo qual incluí este slide é
para citar o círculo vicioso. Agora sabemos que uma diminuição na renda anual e/ou perda involuntária de emprego são fatores
de risco independentes para o novo início ou recorrência de depressão.² Assim, depressão, provavelmente por uma variedade de
mediadores diferentes, leva à deficiência na função do cargo. A deficiência na função do cargo serve como risco adicional para
novo início e recorrência. Nos lembramos disto nos últimos anos com relatos dos chamados “suicídios econômicos.”³ Déficits
na cognição são comumente observados em indivíduos com depressão. Os custos são amplamente associados a deficiência na
função do cargo.
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Agora vamos olhar a relação entre déficits no domínio da cognição a partir de várias perspectivas e sua relação com a função do
cargo. Ao mesmo tempo em que estamos familiarizados com as Alternativas de Tratamento Sequenciado para Aliviar Depressão
(STAR*D), como lembrete rápido, incluiu indivíduos com TDM, nos setores público e privado e também em especialidades e
cuidados primários, recebendo uma abordagem de algoritmo para tratar depressão. Em indivíduos neste estudo que alcançaram
remissão com a primeira escolha de tratamento, houve uma boa chance de voltarem ao trabalho, e o fizeram de forma produtiva.
Se, porém, obtiveram remissão com o segundo, terceiro ou quarto tratamento, não voltaram ao trabalho na mesma proporção,
e não o fizeram produtivamente. O ponto é que além da primeira etapa do tratamento, há uma dissociação entre a expressão do
sintoma e resultado funcional, pelo menos medido no local de trabalho.
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O que possivelmente poderia estar mediando isto? Pistas disso são fornecidas por este estudo. Ele tem um tamanho de amostra
relativamente pequena, mas inclui uma amostra bem caracterizada de adultos com TDM internados na unidade hospitalar. Com
a alta hospitalar, foram acompanhados longitudinalmente com medições repetidas por 6 meses. Em 6 meses, a pergunta era:
Como estava sua funcionalidade, e quais foram os determinantes do resultado funcional? Uma grande porcentagem não estava
indo muito bem, um lembrete da morbidade da depressão. A medida do resultado mostrado no slide é conhecida como Escala
Multidimensional de Funcionalidade Independente (MSIF), na qual escores altos denotam pior funcionalidade.
Esforços para identificar correlações de resultados de funcionalidade em 6 meses determinaram que era amplamente responsável
pelo desempenho na cognição. Em outras palavras, aqueles que tiveram melhoras mais significativas na cognição também
tiveram os benefícios mais significativos na funcionalidade geral. Por outro lado, aqueles que não se beneficiaram ou pioraram
a cognição pioraram o resultado funcional. Este é um grupo bem caracterizado de indivíduos com TDM que começaram na
internação. E na epidemiologia baseada na comunidade?
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Este slide mostra um estudo de 6 países europeus, com 21.425 entrevistados. O que falta neste estudo é precisão, mas ele ganha
em perspectiva. O esforço era buscar mediadores do desempenho no local de trabalho entre indivíduos que receberam um
diagnóstico de TDM. Ocorreu que as medidas aproximadas de cognição, sozinhas e coletivamente, contaram para a maioria da
variabilidade no desempenho no trabalho.
Este é um relatório recente de nosso grupo em Toronto. É uma colaboração entre a Cleveland Clinic em Ohio e a Universidade de
Toronto. Inclui um grupo bem caracterizado de adultos com TDM com idade entre 18 e 65 anos; isto é, de idade empregatícia.
Estes indivíduos tiveram vários graus de severidade de sintomas. A pergunta era: Para aqueles empregados, como o escore
total de severidade de sintoma de depressão explica seu desempenho no local de trabalho? A segunda pergunta era: Quando o
desempenho sobre a cognição explica seu desempenho no trabalho?
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Gostaria de chamar a atenção de vocês para os números na parte de baixo da tabela. Ocorre que a escala HAM–D de 17 itens
(HAM-D17) contou com 0,18 no beta padronizado, uma relação muito pequena entre o total de severidade do sintoma de
depressão e o desempenho no trabalho. Porém, uma medida aproximada da cognição, a Escala de Autorrelato de Distúrbio de
Déficit de Atenção/Hiperatividade (ASRS), que é um relatório subjetivo de cognição, revelou que quase 60% da variabilidade no
desempenho no local de trabalho foi devido a esta escala de cognição. A conclusão foi que um autorrelato de cognição nos deu
mais previsão do desempenho no trabalho do que o escore total de severidade de depressão.
A depressão é uma doença cerebral multidomínios. Temos o domínio da cognição; déficits de cognição são comuns; e é uma
doença cara. Estamos começando a ver uma união, uma fusão do déficit ligado ao papel de deficiência funcional.
E a medição? A medição é uma longa discussão que não pode ser totalmente coberta aqui. Relevante a este tópico particular,
queremos ferramentas de medição que satisfaçam as propriedades psicométricas, enquanto também temos boa cobertura
conceitual. As propriedades psicométricas incluem confiabilidade, validade, e sensibilidade a mudanças. A cobertura conceitual
significa uma ferramenta que está avaliando os domínios que a pessoa é mais provável de encontrar em pacientes com depressão.
Devido às propriedades psicométricas que acabei de citar e a descrição da cobertura conceitual que queremos, os escores
HAM-D17 e a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) de 10 itens não seriam suficientes. Elas não são
adequadas.
E outras ferramentas de classificação familiar para déficits cognitivos, como o Exame de Status Minimental ou a Avaliação
Cognitiva de Montreal (MoCA)? Elas também são insuficientes para o que procuramos.
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As ferramentas neste slide, que são altamente familiares para alguns e menos para outros, preenchem os critérios que estamos
procurando: propriedades psicométricas e boa cobertura conceitual. O Teste de Substituição de Dígitos por Símbolos (DSST)
e o Teste de Aprendizado Verbal Auditório (RAVLT) caem nos 4 domínios principais chamados “cognição fria”: funcionalidade
executiva, velocidade de processamento, atenção e memória. Outras ferramentas que podem ser familiares para alguns seriam
o teste de Stroop (congruente e incongruente), os Testes de Trilhas A e B, assim como 2 testes diferentes de tempo de reação, o
Tempo de Reação Simples e o Tempo de Reação de Escolha.
Mantendo-se a expectativa de propriedades psicométricas suficientes e boa cobertura conceitual, um teste autorrelatado
de cognição, o Questionário de Déficits Percebidos (PDQ-D) cumpre estes critérios. Ele foi desenvolvido na área de esclerose
múltipla e agora tem sido empregado em vários estudos clínicos em TDM. Há diferentes versões. Há uma versão de 20 itens que
cai em 4 domínios relevantes para esta população: memória prospectiva e retrospectiva, planejamento e organização, atenção e
concentração.
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Porque vivemos em um mundo de tuítes e Wikis, todos querem algo curto. Há uma versão de 5 itens do PDQ, que ganha
no sentido de eficiência mas não perde muito em termos de cobertura conceitual para as propriedades psicométricas que
desejamos. Isto agora tem sido estudado na área de depressão maior.
Há outro motivo muito importante pelo qual queremos incluir classificações subjetivas de cognição. Isto é porque,
conceitualmente, parece avaliar uma área sobreposta mas discreta de cognição das áreas que avaliamos usando nossas medidas
objetivas. O outro motivo para incluir medidas subjetivas é bem conhecido pela sigla PROs, resultados relatados por pacientes.
Aprendemos em nossa experiência clínica, e isto só se equipara à evidência empírica que está disponível. Quando você pede
aos pacientes para definirem recuperação da depressão, ou mais abrangente, o que esperam nos tratamentos oferecidos a eles,
provavelmente verão amplo alívio sintomático como lá embaixo na lista. Eles dão preferência aos domínios de saúde positiva, não
só a eliminação da psicopatologia. O domínio da saúde positiva ao qual eles se referem é uma fusão de funcionalidade, “quero me
sentir eu mesmo novamente”, e ter a capacidade de experiências positivas. Juntos, isto é um domínio que pode ser compreendido
na ampla rubrica da cognição.
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Para resumir, TDM é uma doença cerebral multidomínios. Estamos focando no domínio da cognição. Além de ter déficits comuns
relatados, agora temos evidências replicadas em várias populações que indicam que déficits cognitivos são responsáveis por
deficiência na funcionalidade do cargo para uma porcentagem significante de indivíduos com TDM. Esta observação incentiva um
certo grau de evolução de objetivos terapêuticos para incluir, não abandonar, remissão sintomática, assim como talvez melhoria
da cognição em nossos objetivos terapêuticos gerais ao gerenciar estes pacientes.
Com isso em mente, vamos terminar com uma pergunta para resposta da plateia. Qual das seguintes escalas seria útil para medir
cognição em pacientes com TDM na prática clínica? Seria MADRS, PDQ, o Exame de Status Minimental, MoCA, o Inventário de
Depressão de Beck, HAM-D17, ou nenhuma das opções?
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Eu concordo com a resposta da plateia. Com isso, quero agradecer a vocês e passar para o Prof. Goodwin.
Dr Goodwin: Obrigado, Roger. Agora é um prazer receber David Nutt, que terá o objetivo de conversar sobre cognição na
depressão com maior ênfase nas opções atuais de drogas e a farmacologia.
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Parte 3: Cognição e Depressão no Transtorno Depressivo Maior
David J. Nutt, MD, PhD: Obrigado, Guy. Vou conversar com vocês sobre a farmacologia de antidepressivos e compartilhar quase
toda a literatura disponível, que não é muita, sobre o que sabemos sobre a base neuroquímica para mudar a cognição com
antidepressivos.
Para as declarações, consultem a seção Docentes e Declarações.
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Esta é a história da evolução dos antidepressivos, que vai bem mais longe do que o International College of
Neuropsychopharmacology. Os primeiros antidepressivos foram os inibidores de monoamino oxidase (MAOIs), que foram
descobertos por acaso por volta de 1952. O diagrama no slide mostra que há 3 vias pelas quais a depressão pode ser
desencadeada: (1) drogas que bloqueiam a enzima monoamino oxidase, das quais há 2 tipos; (2) drogas que bloqueiam o
consumo ou reconsumo de aminas, particularmente noradrenalina, serotonina, e, em menor extensão, dopamina; e (3) drogas
que bloqueiam receptores que regulam a função de neurônios liberadores de aminas para melhorar a atividade de serotonina ou
noradrenalina. Se virmos o perfil desta forma, veremos que ao mesmo tempo em que temos uma variedade de drogas com alvos
de certa forma diferentes, no nosso grupo, no momento, todos trabalham para mudar a função da amina.
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Os MAOIs fenelzine e moclobemida provavelmente funcionam em uma combinação para aumentar a norepinefrina, serotonina,
e, possivelmente, dopamina. A moclobemida talvez tenha menos efeito sobre a serotonina do que os MAOIs mais antigos.
Os tricíclicos têm uma mistura de efeitos serotonérgicos e noradrenérgicos, dependendo da droga. Os inibidores seletivos
de reconsumo de serotonina (SSRIs) são claramente serotonérgicos. A droga de ação receptora mirtazapina tem um efeito
primário para aumentar a norepinefrina e efeitos secundários sobre a serotonina, e também tem alguns efeitos desejados e às
vezes indesejados sobre receptores de histamina. Os inibidores do reconsumo de serotonina-norepinefrina (SNRIs) melhoram
a serotonina e a norepinefrina. Inibidores do reconsumo de norepinefrina (NARIs) são drogas que predominantemente e
primariamente atingem o reconsumo de norepinefrina e assim, melhoram a norepinefrina sináptica. NDRS significa inibidor do
reconsumo de norepinefrina dopamina, dos quais a bupropiona é a única da classe no presente. E aí há a droga mais recente da
classe, agomelatina, que é um agonista da melatonina com atividade em alguns subtipos de receptores de 5-hidroxitriptamina
(5-HT). No presente, não temos certeza totalmente se as duas ações são necessárias para a eficácia clínica, mas certamente há um
componente serotonérgico.
Há algumas drogas novas, disponíveis nos Estados Unidos e não tão usadas atualmente na Europa. A vilazodona é um SSRI mas
também um agonista parcial do receptor de 5-HT1A, e a vortioxetina é um SSRI mas com outras ações em uma variedade de
receptores diferentes de serotonina. Por estas drogas terem propriedades de bloqueio de reconsumo e também agirem sobre
receptores, agora são chamadas agentes “multimodais”.
Quando procuramos o que é conhecido sobre antidepressivos na cognição, descobrimos que isto não é muito. O alvo primário do
desenvolvimento de antidepressivos tem sido melhorar o humor e a cognição. Embora a cognição tenha sido um aspecto bem
significante da depressão, não tem sido muito bem estudada e certamente não tem sido um grande alvo de estudos com drogas.
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Porém, há alguns estudos sobre este tópico. Um dos primeiros foi sobre os efeitos da moclobemida, examinando o tempo de
reação de escolha, que é uma atividade simples de atenção e reação. Como mostrado no slide, pacientes recebendo placebo
pioraram no decorrer do tratamento, enquanto com a moclobemida, as barras vermelhas, eles tiveram uma melhora; a
nortriptilina estava envolvida. Não podemos ter certeza do mecanismo disso, mas é provável que seja uma melhora da função
noradrenérgica central, possivelmente algum aumento na função da dopamina.
Há uma comparação de uma droga seletiva de norepinefrina, reboxetina, uma droga seletiva de serotonina, paroxetina, e placebo.
Ela envolveu uma escala composta olhando diferentes medidas de atenção. A única droga que se distinguiu do placebo foi a
reboxetina, onde houve melhora da atividade. Há uma vasta quantidade de literatura que aponta para o papel da norepinefrina
como centro dos processos de atenção na córtex pré frontal.[4] Há alguns dados clínicos suportando isso.
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A desvenlafaxina é o primeiro e maior metabólito da venlafaxina, e assim como o composto de origem, é um SNRI. O slide mostra
como a desvenlafaxina melhorou a qualidade de memória de trabalho na duração de um estudo clínico com benefício significante
sobre o placebo em pontos de tempo do dia 14 em diante. Isto é, novamente, mais evidência de que um antidepressivo pode
melhorar a função cognitiva.
Se é um papel noradrenérgico ou serotonérgico, não está claro porque a desvenlafaxina é direcionada para os dois. Em um efeito
menos consistente, a desvenlafaxina também melhorou a velocidade da memória de trabalho. Temos o início de um grupo de
evidência sugerindo que os antidepressivos podem ter efeitos positivos sobre a cognição.
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Recentemente, outro SNRI comumente usado, duloxetina, foi estudado, que é mais igualmente equilibrado para norepinefrina
e serotonina comparado a venlafaxina e desvenlafaxina, que são mais serotonérgicos. A duloxetina é um SNRI equilibrado e foi
estudada neste estudo assim como em outros estudos, em termos de cognição, aprendizado e memória.
No lado esquerdo do slide está RAVLT, a atividade de aprendizado verbal auditório que Roger McIntyre citou. À direita está DSST.
Se a duloxetina não se destacou do placebo em termos de DSST, o fez em termos de RAVLT. As pessoas aprenderam a atividade
rapidamente e a captaram melhor comparado ao placebo.
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Esta é a vortioxetina, que é um novo antidepressivo criado para ser um SSRI com adição de atividade sobre o receptor
serotonérgico. O slide mostra o reconsumo de serotonina bloqueando a propriedade e atividade em uma variedade de outros
receptores. Se o receptor for identificado como quadrado ou retângulo, isto significa que é um antagonista. A vortioxetina é um
potente antagonista de 5-HT3. Quando há eficácia terapêutica com o transportador de serotonina, você está bloqueando todos os
receptores de 5-HT3. Pensamos que isto contribui para a redução na náusea e possivelmente nos efeitos colaterais sexuais vistos
com esta droga.[5] Também pode contribuir para benefícios positivos na cognição, porque quando os primeiros antagonistas de
5-HT3 estavam sendo desenvolvidos há 20 anos, mostraram alguma eficácia em modelos animais na melhora da memória.[6,7] A
vortioxetina tem uma farmacologia rica que tem por alvo uma variedade de diferentes receptores de 5-HT. É um antagonista de
5-HT1D e agonista parcial do receptor de 5-HT1A. Também é possivelmente um agonista inverso do receptor de 5-HT1B. Também
é antagonista de receptores de 5-HT7. O motivo para desenvolver uma droga como essa foi tentar adicionar valor aos efeitos do
reconsumo de serotonina, tirando alguns efeitos colaterais mas também melhorando a atividade funcional em diferentes partes
do cérebro. Isto parece ter sido alcançado.
Pg.27
Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Vou mostrar a vocês um estudo muito recente do grupo de Guy Goodwin que fornece evidência de como a vortioxetina pode
melhorar as capacidades cerebrais tornando o cérebro de certa forma mais eficiente ao realizar atividades cognitivas difíceis.
O estudo foi realizado em pacientes deprimidos recuperados que foram então comparados com controles correspondentes
em idade e sexo tratados com vortioxetina e colocados em uma série de atividades examinando diferentes aspectos da função
cognitiva usando um scanner funcional para IRM (fMRI). Eles conseguiram olhar a atividade da droga na atividade e medir a
quantidade de atividade cerebral necessária que os indivíduos tinham que produzir para completar as atividades.
Devido ao tempo limitado, vou focar em apenas uma destas atividades de função executiva chamada atividade N-back. É uma
atividade bem difícil que exige que as pessoas memorizem 1, 2 ou 3 números em uma lista de números em constante rolamento.
Como você precisa lembrar do número, fica particularmente difícil. A atividade N-back é bem estabelecida como atividade para
ativar a córtex pré frontal dorsolateral e também o hipocampo em estudos com fMRI.[8]
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www.medscape.org/viewarticle/829072
Este slide mostra os principais dados deste experimento particular. Olhando a área pré frontal dorsolateral do cérebro, que é
necessária para realizar esta atividade de forma excelente, o grau de ativação é diferente quando os voluntários e os pacientes
tomaram vortioxetina em comparação ao placebo. Os pacientes tiveram atividade cerebral maior ao fazer a atividade. A atividade
foi equilibrada para que não fosse tão difícil e os pacientes desistissem, já que frequentemente os pacientes não sustentam
um N-back de 3 números porque é muito difícil. Os pesquisadores equilibraram a severidade da atividade para permitir que os
pacientes tivessem um desempenho adequado. Eles estavam fazendo o mesmo com os controles, mas sob a condição de placebo
eles estavam usando grandes quantidades do cérebro. Há maior ativação cerebral nestas regiões para sustentar este nível de
desempenho. Isto se encaixa com a experiência subjetiva dos pacientes, que é poder fazer coisas, mas é mais difícil. A vortioxetina
melhorou o desempenho mas também reduziu a atividade do cérebro. Ela tornou o cérebro mais eficiente ao realizar a atividade.
É isso que se espera que um melhorador da cognição faça.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Também temos dados de novos estudos clínicos onde a vortioxetina foi testada contra estas atividades cognitivas, como DSST,
mostrado embaixo no slide. Quando você vê um número, precisa colocá-lo em uma forma relacionada a este número. Também foi
testado em RAVLT, a atividade de aprendizado verbal e auditório. O estudo pretendia abordar a questão de como a vortioxetina
se compararia à duloxetina de referência ativa nestas duas atividades. Como citei anteriormente, a duloxetina mostrou ser melhor
que o placebo no RAVLT mas não diferenciou-se do placebo no DSST. Neste estudo comparando cada droga com placebo, a
vortioxetina e duloxetina foram comparáveis em termos de RAVLT, onde pacientes na vortioxetina foram significantemente
melhores que os na duloxetina em termos de DSST. Eles conseguiram completar mais da atividade em um período de tempo e
foram mais rápidos e mais precisos na atividade.
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Como os antidepressivos fazem isso? Dei algumas pistas a vocês, mas não sabemos a resposta realmente. Sabemos que a
norepinefrina provavelmente está envolvida nos estudos animais.[4] É possível que o 5-HT tenha algum papel na cognição. É
possível que aumentar o 5-HT paradoxalmente possa impedir a cognição através de efeitos secundários como mudar a função da
dopamina. Melhorar a função da dopamina provavelmente melhora a atenção e motivação. A acetilcolina que conhecemos está
intimamente envolvida na consolidação da memória. A histamina é um transmissor que normalmente pensamos bloquear com as
drogas que usamos, mas temos alguma evidência de que aumentar a função da histamina no cérebro está envolvido em excitação
e atenção.[4,9]
É possível que todos estes neurotransmissores diferentes estejam envolvidos em diferentes aspectos da cognição. Um dos
desafios para a psicofarmacologia na próxima década será dissecar quais são importantes nesta variedade particular de atividades
diferentes.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
A vortioxetina, através de sua ação multimodal, tem um efeito bem amplo sobre diferentes neurotransmissores. Este é um slide
complicado, mas eu queria mostrar todos os dados juntos. O 5-HT está em azul. Como se espera, a vortioxetina melhora o 5-HT
porque bloqueia o reconsumo de 5-HT. Embora não afete diretamente o reconsumo de norepinefrina, aumenta a norepinefrina
na córtex frontal. Em uma dose maior, também tem efeito sobre a dopamina. Talvez mais surpreendente, também houve um
efeito sobre a histamina e também sobre a acetilcolina. Acho que isto não foi previsto na farmacologia original da droga porque
este é um campo ainda muito novo em termos de compreensão do que os agentes serotonérgicos fazem na função pré frontal.
Há um amplo perfil de melhora em várias aminas, cada uma tendo um papel em aspectos de função cognitiva, como atenção ou
concentração e também aprendizado.
Em conclusão, certamente há evidência para pelo menos 4 neurotransmissores diferentes sendo envolvidos na função cognitiva:
noradrenalina, dopamina, histamina, e acetilcolina. Temos evidência de estudos antigos que drogas noradrenérgicas podem ter
algum impacto sobre os aspectos da função cognitiva, como tempo de reação e memória de trabalho. Agora temos esse novo
antidepressivo multimodal, vortioxetina, que tem um perfil receptor que parece melhorar vários neurotransmissores. Isto é
consistente com dados clínicos mostrando que ela também melhora pelo menos 2 atividades de função cognitiva.
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Para certificar que vocês estão ligando seus receptores de histamina adequadamente, vou fazer uma pergunta. Qual destes
neurotransmissores não é um alvo para efeito antidepressivo das drogas antidepressivas? Não os efeitos procognitivos, mas os
antidepressivos. Quatro deles relacionam-se a efeitos de elevação do humor, enquanto um deles não está relacionado ao humor,
pelo que sabemos.
A resposta era acetilcolina, porque, até onde sabemos, se você aumentar a acetilcolina, terá o efeito oposto. Há alguma evidência
que a acetilcolina é pró depressiva.[10] Muitos de vocês pensavam que a histamina não tinha um papel na depressão. Isto é algo
onde podemos voltar, porque é um aspecto bem interessante e uma pergunta interessante para responder. Obrigado.
Dr Goodwin: Obrigado, David. Ray Lam agora nos mostrará mais sobre opções terapêuticas na melhora cognitiva na depressão
maior.
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Parte 4: Opções Terapêuticas para Abordar Deficiência Cognitiva em Pacientes com Transtorno
Depressivo Maior
Raymond W. Lam, MD, FRCPC: Obrigado, Prof. Goodwin. Agora passaremos os próximos minutos falando mais sobre a
terapêutica e, em particular, medicações psicotrópicas e antidepressivos e seus efeitos sobre a disfunção cognitiva em pessoas
com depressão.
Para as declarações, consultem a seção Docentes e Declarações.
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Vocês têm ouvido muito sobre déficits cognitivos e a importância em pessoas com depressão. Este slide é apenas outra ilustração
da importância dos déficits cognitivos. Esta é uma meta-análise de 24 estudos envolvendo testes neuropsicológicos em 784
pessoas que estão atualmente deprimidas e 727 pacientes controle. A força desta meta-análise é que usa a mesma bateria
de testes neuropsicológicos, Bateria Automatizada de Testes Neuropsicológicos de Cambridge (CANTAB), que é amplamente
usada no campo neuropsicológico.[11] A figura mostra o tamanho do efeito, que é a magnitude da diferença entre os pacientes
deprimidos e os pacientes controle. Normalmente para tamanho de efeito, um tamanho de efeito de 0,2 é pequeno, 0,5 indica
um efeito de tamanho médio e 0,8 indica um efeito grande. Normalmente consideramos tamanhos de efeito entre 0,2 e 0,5
como sendo clinicamente relevantes na maioria dos índices.[12] Neste estudo, para todos os testes individuais exceto tempo
de reação, houve déficits clinicamente relevantes e significantes na variação de tamanho de efeito médio em pacientes que
estão com depressão aguda e pacientes controle. Na verdade, aborda todos os domínios do funcionamento cognitivo com os
quais normalmente estamos preocupados: funcionalidade executiva, memória e atenção. Acho que está claro que as pessoas
com depressão têm déficits cognitivos quando estão com depressão aguda. É importante para nossas terapias de depressão
abordarem estes déficits cognitivos.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Este slide resume alguns tratamentos antidepressivos disponíveis e o efeito destes tratamentos sobre sintomas emocionais, os
efeitos da deficiência cognitiva e déficits, e o tipo particular de distúrbios psiquiátricos que foram focados. Se focarmos apenas em
TDM, sabemos que qualquer um dos tratamentos atuais aborda sintomas emocionais muito bem, mas há efeitos inconsistentes
em termos de déficits cognitivos vistos em pessoas com depressão.
Por exemplo, olhando para a terapia comportamental cognitiva (CBT), há poucos estudos examinando o efeito de CBT sobre
déficits neuropsicológicos em pessoas com depressão. Na terapia eletroconvulsiva (ECT), meta-análises e outros estudos indicam
que as pessoas realmente melhoram seu funcionamento cognitivo após ECT; porém, ainda há alguns pacientes com relatos
subjetivos de deficiência de memória após ECT e também alguns relatos de alguns déficits cognitivos.[13,14]
Quando chegamos aos antidepressivos atualmente disponíveis, como o Prof. Nutt explicou, na maior parte, há melhora da
funcionalidade cognitiva após o tratamento com antidepressivos. Alguns estudos, porém, não mostram estas melhoras. Também
sabemos que alguns antidepressivos podem piorar a função cognitiva primariamente através de tais efeitos como efeitos
colaterais anticolinérgicos e sedação.[15]
Acho que é importante olhar para drogas novas e melhoradas que focarão os sintomas emocionais e os déficits cognitivos vistos
na depressão, porque claramente não temos drogas eficientes que focam ambos.
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Este slide mostra a mesma meta-análise em termos de déficits cognitivos em pessoas com depressão que estavam com
depressão aguda. Nesta meta-análise, os pesquisadores também olharam estudos de pacientes que estavam em total remissão
de seus sintomas depressivos. Descobriu-se que mesmo em pacientes em remissão, ainda há déficits cognitivos demonstráveis
comparados a pacientes controle. Na verdade, alguns desses estudos mostram efeitos ainda maiores do que os encontrados
em pacientes com depressão aguda. Digno de nota, os pacientes em remissão envolvidos no estudo incluíram uma mistura
de pessoas que tomavam antidepressivos ou não tomavam antidepressivos. Isto ilustra que mesmo quando as pessoas estão
em remissão, podem mostrar déficits cognitivos, e os déficits cognitivos podem não ser totalmente dependentes dos sintomas
depressivos. Algumas pessoas que são tratadas com antidepressivos e estão se sentindo melhor ainda mostrarão déficits
cognitivos. É por isso que é importante para nós podermos abordar diretamente isso em nossos estudos de tratamento.
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Deixem-me saber sua opinião. Os antidepressivos mostraram melhorar consistentemente a cognição em qual dos seguintes
domínios? Velocidade de processamento, função executiva, memória e velocidade de processamento, ou têm efeitos semelhantes
em todos os domínios cognitivos? Quero saber suas respostas para isso.
Há uma variedade de respostas na plateia. A resposta mais popular foi “efeitos semelhantes em todos os domínios.” Vários de vocês
também indicaram domínios diferentes. Vamos olhar a evidência em termos destes domínios.
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Este slide é um resumo de estudos controlados nos quais o teste neuropsicológico tem sido realizado em pessoas após o uso
de antidepressivos. Vou apontar 3 achados importantes deste resumo de estudos em TDM. Primeiro, não há tantos estudos
quanto gostaríamos, e muitos tiveram uma amostra de tamanho pequeno. Poucos estudos realmente focaram os efeitos
neuropsicológicos dos medicamentos antidepressivos. Segundo, em termos de população de pacientes, muitos estudos
envolvem pacientes idosos. Há problemas relacionados ao potencial de confusão olhando os déficits cognitivos em pacientes
idosos. Há pouquíssimos estudos envolvendo adultos. Finalmente, olhando os principais efeitos significantes, há uma variedade
de efeitos cognitivos. Na maioria das vezes, há melhora em vários domínios cognitivos. Isto ocorre principalmente em termos de
memória, seja visual ou por aprendizado verbal, atenção melhorada, e processamento e velocidade psicomotora melhorados. Eles
são honestamente consistentes em vários estudos.
O que não é consistente são os efeitos destes antidepressivos sobre a funcionalidade executiva. Há alguns estudos que mostram
efeitos benéficos sobre a funcionalidade executiva e outros estudos que não mostraram efeitos sobre os efeitos neuropsicológicos
da funcionalidade executiva. A resposta correta para nossa pergunta, pelo menos em termos de evidência que temos atualmente,
é que a maioria dos efeitos estão na memória e velocidade de processamento, e não tanto em todos os domínios associados com
cognição.
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Para ilustrar isso, este é um dos melhores e maiores estudos sobre duloxetina que o Prof. Nutt mostrou anteriormente. Este grande
estudo em idosos ilustra que a duloxetina foi significantemente melhor que o placebo no teste de Lembranças e Aprendizado
Verbal. Nos testes que envolveram funcionalidade executiva, não houve diferença significante entre pacientes tratados com
duloxetina e placebo. Novamente, nem todos os domínios cognitivos podem ser afetados por antidepressivos.
Há ainda menos estudos comparativos que comparam um antidepressivo contra o outro. Este slide é um exemplo de um deles.
Neste estudo, os pacientes foram randomicamente designados para escitalopram ou duloxetina por 24 semanas, e então vários
testes foram completados que envolveram domínios de funcionalidade executiva, memória e atenção. Neste estudo, ambos
os medicamentos melhoraram significantemente todos os testes em todos os domínios. Este é um exemplo de um estudo no
qual os antidepressivos tiveram um efeito positivo sobre a funcionalidade executiva assim como memória e atenção. Não há
diferenças significativas entre os dois antidepressivos. Porém, é um estudo pequeno com apenas 36 e 37 pacientes por braço,
e não foi controlado por placebo. Novamente, ele ilustra as limitações que temos em termos de tentar determinar os efeitos de
antidepressivos sobre a funcionalidade cognitiva.
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Para resumir o que discutimos até agora, pouquíssimos antidepressivos mostraram realmente evidência clara em termos de testes
neuropsicológicos com poder adequado na funcionalidade cognitiva comparados a placebo. Parece haver uma necessidade
contínua de tratamentos antidepressivos que focam diretamente a disfunção cognitiva, especialmente porque sabemos que
muitos antidepressivos podem realmente piorar a cognição em alguns casos.[15]
Vocês têm ouvido sobre o novo antidepressivo multimodal vortioxetina. O Prof. Nutt também citou este estudo em idosos,
mostrando que a vortioxetina melhorou significantemente a memória no RAVLT e também melhorou significantemente o DSST,
que é uma medida composta que inclui funcionalidade executiva, comparada ao placebo. O grupo de referência ativa tratado
com duloxetina não mostrou o mesmo efeito sobre o DSST comparado ao placebo.
Este estudo foi realizado em idosos com uma dose geriátrica de vortioxetina - 5 mg. A pergunta é: Este efeito também se traduz
em populações adultas? Este foi o motivo do estudo FOCUS.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
O investigador principal foi o Prof. Roger McIntyre. Foi um estudo randomizado controlado que avaliou a vortioxetina em
pacientes com TDM recorrente e foi especificamente focado em resultados cognitivos. Eles incluíram pessoas com depressão
recorrente que eram moderadamente deprimidas, com um escore MADRS total de 26 ou mais. Notavelmente, os pacientes não
foram selecionados por disfunção cognitiva ou reclamações cognitivas. Foi a população padrão de um estudo clínico. Os pacientes
foram randomicamente designados para vortioxetina 10 mg ou 20 mg e tratados por 8 semanas. Houve um controle com placebo.
O novo aspecto deste estudo é que ele usou um resultado cognitivo como resultado primário, o primeiro estudo em adultos
a fazer isso. O resultado primário foi um escore cognitivo que foi um conjunto de DSST e RAVLT. Estes 2 testes juntos refletem
todos os domínios conhecidos por serem afetados na TDM, incluindo memória. Novamente, o DSST é uma mistura de domínios
relacionados a atenção, velocidade de processamento e funcionalidade executiva.
O principal efeito em termos de ponto final primário foi uma diferença significante contra o placebo. As duas doses de
vortioxetina foram significantemente melhores que o placebo no escore z de resultados cognitivos compostos. A magnitude do
efeito foi 0,36, o que faz dele um efeito provável clinicamente relevante; não houve tanta diferença entre os achados para as doses
de 10 e 20 mg.
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Olhando os achados do teste individual para DSST, novamente as duas doses de vortioxetina foram significantemente melhores
que o placebo, sem tanta diferença entre as duas doses. Para ambas, a fase de aquisição do RAVLT e a fase de retorno atrasado,
a dose de 10 mg foi significantemente melhor que o placebo. Os achados para a dose de 20 mg não foram significantes para
aquisição, mas o retorno atrasado foi significantemente melhor que o placebo.
A vortioxetina nesta população de adultos claramente teve um benefício sobre resultados cognitivos na funcionalidade executiva
e outros domínios comparada ao placebo; foi a primeira demonstração disso em um estudo onde foi potencializada para
descobri-la como resultado primário.
Este slide mostra alguns resultados clínicos secundários, indicando que a vortioxetina também demonstrou um benefício como
medicamento antidepressivo. A figura da esquerda ilustra a mudança da linha de base no escore total MADRS, mostrando
benefício significante ao final do período de tratamento de 8 dias para as duas doses de vortioxetina, assim como a análise da
última observação conduzida. A figura à direita mostra as taxas de resposta e remissão, com um benefício claro das duas doses
de vortioxetina comparadas ao placebo. Embora não haja diferença estatística entre as 2 doses, houve uma sugestão que a
vortioxetina 20 mg foi levemente melhor ao melhorar sintomas do que a dose de 10 mg.
Pg.43
Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
A vortioxetina melhora déficits cognitivos. Também melhora escores de depressão. Este é um efeito específico ou inespecífico?
Vou fazer a seguinte pergunta a vocês: A melhora nos resultados cognitivos com antidepressivos, é mediada principalmente
por um efeito direto sobre a cognição, ou mediada por uma melhora nos sintomas depressivos em geral, sendo assim um efeito
inespecífico? Ou é através de efeitos diretos e indiretos? Ou poderia ser pela melhora em alguns padrões de pensamento negativo
que as pessoas tenham quando estão deprimidas?
Parece que a maioria da plateia pensa que são mediadas por efeitos diretos e indiretos. Provavelmente isso é verdade. Vamos olhar
algumas evidências em termos de ser um efeito específico ou pseudoespecífico.
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Este slide mostra um pequeno estudo em 21 pacientes antes e depois de 12 semanas de tratamento com duloxetina 60-120
mg/dia. Eles descobriram que a duloxetina melhorou significantemente os resultados para vários testes de memória após o
tratamento. De nota, neste estudo não houve efeitos significantes sobre os testes individuais da função executivo, semelhante a
outros estudos que vimos com a duloxetina.
Mais importante, eles procuraram saber se esta melhora na cognição estava relacionada à melhora em sintomas depressivas.
Eles descobriram nesta pequena amostra que, na verdade, a melhora na cognição não parece estar relacionada à melhora nos
sintomas depressivos. Novamente, este estudo é limitado pelo pequeno tamanho da amostra e falta de um controle com placebo.
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Da mesma forma, no estudo FOCUS com vortioxetina, os pesquisadores realizaram uma análise post hoc procurando pacientes
que não respondiam e um grupo de não-remissores. Eram pessoas sem melhora em seus sintomas depressivos. Descobriu-se que,
mesmo neste grupo de não-responsivos e não-remissores, ainda houve um efeito significante sobre o escore cognitivo composto
e DSST. Não parece que vocês precisaram responder em termos de sintomas depressivos para alcançar um benefício cognitivo
com a vortioxetina.
Uma análise mais forte é uma análise de via, que é uma metodologia estatística para determinar se um resultado – neste caso, o
escore z cognitivo composto – foi mediado através de melhora no MADRS ou foi um efeito direto do medicamento. Usando esta
análise de via, descobriu-se que com a vortioxetina 10 mg, a maioria dos efeitos sobre a cognição foi um efeito direto; 36% foram
mediados por melhora no escore MADRS. Da mesma forma, com vortioxetina 20 mg, houve um efeito direto levemente menor,
48% do efeito cognitivo foi um efeito direto, e 52% foi mediado por melhora no escore MADRS. Estes tipos de análises sugerem
que há efeitos diretos e indiretos da vortioxetina e talvez outros antidepressivos também. Não é apenas mediado por melhora nos
escores de depressão.
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As limitações do estudo FOCUS incluem a duração do tratamento relativamente curta. Uma das limitações, mas também
um ponto positivo, é que não selecionou pessoas com déficits cognitivos na linha de base. É possível que houvesse melhora
maior nestas pessoas com déficits. Evidentemente, precisamos pesquisar mais para determinar se é o mecanismo de ação
do medicamento que contribui para este achado cognitivo e se há efeitos aditivos ou sinérgicos quando combinado a outras
estratégias.
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Terminarei com algumas mensagens para viagem desta apresentação. Sabemos que os antidepressivos podem melhorar a
funcionalidade cognitiva, embora a evidência seja um pouco inconsistente e limitada. Os antidepressivos atuais melhoram as
medidas da função cognitiva, embora sejam estudos realizados normalmente em idosos. A vortioxetina é realmente a primeira a
mostrar superioridade consistente comparada a placebo em uma variedade de testes neuropsicológicos.
Este efeito ocorre através de um efeito direto sobre a cognição e também efeitos indiretos por melhora de sintomas depressivos.
Precisamos explorar mais os estudos de antidepressivos e tratamentos não farmacológicos para podermos ajudar nossos
pacientes com déficits cognitivos como parte de sua depressão. Muito obrigado.
Dr Goodwin: Obrigado, Ray.
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Parte 5: Sessão de Perguntas e Respostas
Dr Goodwin: Temos tempo para perguntas. Temos uma pergunta de um rapaz ao microfone.
Zul Merali, PhD: Obrigado, Dr. Lam. Foi uma apresentação bem informativa e elegante. Com base em sua apresentação, há uma
evidência mista em termos de melhora cognitiva com as drogas antidepressivas. Eu gostaria de saber sua opinião sobre melhora
cognitiva usando estratégias alternativas, como a estratégia nicotínica.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Dr Lam: Certamente há uma variedade muito grande de melhoras potenciais com estratégias de aumento, notadamente
medicamentos estimulantes, por exemplo. Há certa evidência, particularmente em voluntários saudáveis, de algumas melhoras
cognitivas com estimulantes e outros melhoradores cognitivos.[16] É interessante que não temos tanta evidência em depressão
como os benefícios dos medicamentos estimulantes. Por exemplo, alguns estudos de aumento de estimulantes foram negativos
comparados a placebo ao examinar a sintomatologia depressiva. Drogas como metilfenidato não mostraram ser eficientes como
estratégias de aumento.[17] Infelizmente, poucos estudos realmente olharam a cognição especificamente. Estão começando a
aparecer estudos com alguns estimulantes novos e voltados para a cognição, mas ainda não se sabe se eles têm efeitos claros.
Modafinil vem à mente como um dos agentes que mostraram alguns benefícios, novamente em pequenos números de pacientes.
[18]
Temos um trabalho a fazer para demonstrar que algumas destas estratégias serão úteis como estratégias de aumento para os
antidepressivos.
Dr McIntyre: Eu concordo com Ray. Gostaria de acrescentar que a base da evidência para estimulantes não tem força para
tirar uma conclusão de que são procognitivos na depressão. Há um estudo razoavelmente grande que foi publicado com
lisdexanfetamina. Ela foi adicionada a um SSRI em um grupo bem caracterizado de depressão. O resultado principal foi um
autorrelato da medida da funcionalidade executiva.[19] Este é um dos estudos. Obviamente, precisaria ser replicado. Deve-se notar
que o mesmo medicamento também foi estudado como antidepressivo como estratégia de aumento, e não satisfez o ponto final
de eficácia primária vs. placebo.[20,21] Poderia ser o caso dos estimulantes, na verdade, serem capazes, mas não acho que isso seja
capaz de dar um grande salto para beneficiar um domínio particular, mas não ser tão eficiente em outros domínios de depressão.
Dr Nutt: Normalmente, tendemos a usá-los pela manhã para lidar com este problema peculiar de depressão onde o atraso
matinal é um grande desafio. Podemos usá-los para ajudar as pessoas a continuarem.[18] Tendo a ver estimulantes como sendo os
mais úteis para os déficits motores na depressão, ao invés dos cognitivos.
Dr Goodwin: A próxima pergunta é para David Nutt. Isto é experiência pessoal na prática de uma médica em Dubai que
usou desvenlafaxina para tratar depressão, e que descobriu ser muito satisfatória, mas em alguns pacientes teve problemas
com sintomas de abstinência. Não tenho certeza se os sintomas de abstinência são no início do uso da desvenlafaxina ou ao
interrompê-la. David, poderia comentar sobre a farmacologia e quais suas previsões sobre seu uso?
Dr Nutt: Sim. Acho que o desafio com a venlafaxina e desvenlafaxina é que elas têm vida útil relativamente curta. Quando
você para o tratamento, as concentrações cerebrais declinam muito rapidamente. Sabemos de uma variedade de estudos
diferentes de diferentes drogas que quanto mais rápido a droga é eliminada do cérebro, maior a probabilidade de ter uma
reação de abstinência. É provável que a maioria destes efeitos seja por algum tipo de adaptação serotonérgica, porque são muito
semelhantes aos que vemos com outros SSRIs de eliminação rápida, como a paroxetina.[22]
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Dr Goodwin: Esta é uma pergunta para todos os painelistas, mas talvez Ray Lam e Roger McIntyre possam pensar em particular
por terem apresentado estes estudos. Algum estudo compara homens e mulheres por eles terem a chance de diferir em várias
funções cognitivas, como aprendizado verbal e espacial? Ainda bem que não estou respondendo a esta pergunta. Qual dos
estudos corrigidos para variação na idade incluíram idade como covariante ou por estratificação das amostras por idade? Há
alguns problemas com isso porque estes estudos são normalmente criados para não ter muitas análises secundárias. Vocês
conhecem algum que tenha sido realizado e que responda a estas perguntas específicas?
Dr McIntyre: Sim. Vou dizer não por vários motivos, mas vou dizer não especificamente para a pergunta relacionada a diferenças
de sexo. Não, não tenho nenhuma evidência que o sexo serviu como variante na linha de base que influenciaria resultados. Eu
diria, “cuidado, pesquisadores.”
Dr Lam: Eu concordo com isso. Alguns estudos controlam por idade, mas uma grande limitação na maioria dos estudos é que não
controlam por coisas como nível educacional, QI e coisas realmente importantes para a cognição. O motivo disso é que a maioria
deles eram estudos muito pequenos, e você realmente não consegue nem controlar estatisticamente algumas destas variáveis.
Novamente, temos maneiras de compreender alguns destes déficits cognitivos na depressão.
Dr McIntyre: Há muitas variantes sociodemográficas nas características dos pacientes, como aspectos da educação. Uma das
outras variantes que consideramos analisar no estudo FOCUS foi o possível papel de moderação da obesidade e doenças médicas
simultâneas. Como se pode esperar, um estudo clínico como este excluirá indivíduos com doença médica instável. Porém, tem
ocorrido em outras áreas de pesquisa que a obesidade, particularmente obesidade associada a resistência a insulina[23] é um fator
contribuinte muito significante para a deficiência cognitiva. Nós lutamos com isso. Ainda não completamos esta análise, mas é um
outro domínio, o domínio de saúde física, que sabemos exercer um efeito sobre a cognição.[24]
Pg.51
Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Dr Goodwin: Esta pergunta é sobre outro domínio que normalmente é excluído de estudos clínicos, que é tendência ou ideias
suicidas. A pergunta é, até onde sabemos, a vortioxetina tem algum impacto sobre tendências ou ideais suicidas? Vocês já viram
análises presumivelmente realizadas com foco nisso?
Dr McIntyre: Não teve nenhum efeito sobre tendências suicidas – o que é amplamente definido como ideias, automutilação não
letal, ou suicídio concluído. Há 3 resultados ortogonais e são o que é totalmente avaliado. Não vemos nenhuma indicação neste
grupo sobre e acima do placebo de piora nas tendências suicidas.[5,25]
Outra parte disso, que é interessante considerar, é que, em muitos casos, a tendência suicida é obviamente um resultado trágico
e em muitos casos reflete problemas na função executiva e controle de impulsos. Certamente é uma área desconhecida, tentar
compreender melhor o papel de intervenção dos déficits na cognição, incluindo, sem limitação, funcionalidade executiva, talvez
informando nossa avaliação de riscos para o paciente. Isto pode ajudar a identificar um paciente que pode estar em grande risco
de automutilação pelo fato de ter problemas, por exemplo, com controle de impulsos.
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Dr Goodwin: Há perguntas aqui ecificamente para David Nutt. Isto se relaciona a qual receptor a vortioxetina é responsável –
estão tentando fazer com que você escolha, David. Eles destacam 5-HT3 e 5-HT7, o que é interessante. Alguém mais perguntou se
além dos 4 neurotransmissores provavelmente envolvidos, noradrenalina, dopamina, histamina e acetilcolina, e a serotonina em
si? Isto parece convergir para a mesma pergunta. É a ação de 5-HT3 ou 5-HT7 ou o bloqueio destes receptores que é crítico para as
ações que vemos com a vortioxetina?
Dr Nutt: Abordarei a questão da serotonina primeiro. A única maneira de ter certeza sobre o papel da serotonina seria realizar um
estudo cabeça por cabeça da vortioxetina vs. um SSRI. Isto ainda não foi feito. Isto responderia à pergunta de se apenas aumentar
a serotonina em si estaria produzindo estes efeitos. Eu ficaria surpreso se este fosse o caso, porque não existe muita evidência que
SSRIs são espetacularmente bons para melhorar a função cognitiva. Na verdade, a serotonina na cognição é muito complicada.
Há várias atividades, como mudança de tarefas, onde a serotonina é importante, enquanto atividades menos complexas, como
atenção, motivação, e memória parecem de certa forma depender da função da serotonina.[9] Se você me perguntar quais
interações destes receptores são as mais relevantes, minha resposta é: não sabemos. Para ser honesto, pouquíssimos subtipos de
receptores foram estudados sistematicamente e certamente em humanos não foi estudado em relação a cognição.
Podemos responder a pergunta de maneira diferente. Podemos olhar a farmacologia da vortioxetina e sua afinidade para
receptores diferentes.[26] Podemos dizer categoricamente que em uma dose terapêutica de vortioxetina cada receptor de
5-HT3 no cérebro estará ocupado. Podemos ficar bem confiantes que esta é uma funcionalidade da vortioxetina. Como citei
em minha conversa, certamente há evidências animais que bloquear receptores de 5-HT3 pode melhorar a memória e atenção,
possivelmente através de um mecanismo dopaminérgico.[7] Este é um que tenho bastante certeza que estará envolvido. Interações
de 5-HT7 certamente são possíveis, e talvez o 5-HT1A interaja. Precisamos fazer estudos para mostrar isso na arena clínica, quando
usamos vortioxetina, estamos alcançando envolvimento significante com estes alvos. É difícil fazer isso, mas é algo que as pessoas
estão tentando fazer atualmente.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Dr Goodwin: Muito obrigado. Há uma pergunta aqui sobre os componentes do DSST e como eles se separaram ou se
beneficiaram do tratamento. Ela levanta a questão de outro estudo que foi mostrado na descrição preliminar em um dos pôsteres
desta conferência, e que não tivemos a oportunidade de incluir neste programa. Preparamos 2 slides sobre isso, e eu gostaria que
Ray Lam nos explicasse isso. Chama-se estudo CONNECT, e foca diretamente o papel do DSST como medida sensível neste estudo.
Dr Lam: O estudo CONNECT é um tipo de acompanhamento do estudo FOCUS. As diferenças entre CONNECT e FOCUS são, antes
de tudo, que houve um antidepressivo de referência usado no CONNECT, duloxetina 60 mg, uma dose flexível de vortioxetina 1020 mg, e então placebo, com tamanhos razoáveis de amostras de cerca de 200 pacientes por braço.
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A outra diferença foi que o ponto final primário neste momento também foi cognição, mas agora foi DSST em si. Não foi a medida
composta que foi vista no estudo FOCUS. Houve pontos finais secundários pré definidos, incluindo o PDQ relatado pelo paciente
e o escore de Melhora Clínica de Impressão Global (CGI-I), assim como muitos pontos finais adicionais relacionados à melhora
funcional, assim como produtividade no trabalho. Também houve os resultados clínicos normais da escala de depressão MADRS.
A outra diferença entre CONNECT e FOCUS foi que o CONNECT envolveu pacientes com déficit cognitivo subjetivamente relatado
na linha de base. Os pacientes tiveram que satisfazer um escore limite para o déficit no DSST, e também ter reclamações cognitivas
no PDQ. No Estudo FOCUS, os pacientes não foram selecionados por disfunção cognitiva.
Só mostrarei o alto nível dos resultado deste estudo. Para o ponto final primário, a mudança no DSST, a vortioxetina mostrou
melhora significante comparada à condição do placebo. A droga de referência, duloxetina, não mostrou diferença significante
no DSST após as 8 semanas de tratamento. Nos pontos finais secundários, a vortioxetina e duloxetina foram significantemente
superiores ao placebo no PDQ autorrelatado e o CGI-I, e também nos resultados clínicos como mudança no escore MADRS em 8
semanas.
A análise da via foi especificada para olhar os efeitos diretos e indiretos sobre a cognição. A vortioxetina mostrou ter efeitos
diretos sobre a cognição, o DSST, e também um efeito indireto na melhora dos sintomas depressivos. Isto é evidência consistente
e confirmatória que a vortioxetina tem efeitos sobre resultados cognitivos e que este é um efeito direto, não apenas relacionado à
melhora nos escores de depressão.
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Intensificando o Desafio da Disfunção Cognitiva em Transtorno Depressivo Maior
Dr Goodwin: Obrigado, Ray. Há uma pergunta final de 2 partes que talvez Roger McIntyre possa responder. Primeiro, há evidência
de que as mudanças que medimos nos testes DSST ou de memória realmente induzem à melhora da qualidade de vida ou
atividades cotidianas nos estudos, e se elas continuarão após a descontinuação do tratamento?
Dr McIntyre: Sim, parece haver uma relação entre a melhora autorrelatada na cognição com PDQs e melhoras na qualidade de
vida e no cotidiano. A resposta parece ser sim. Não mostramos estes dados aqui hoje, mas é outra linha de evidência.
Dr Goodwin: A segunda pergunta é se os testes de função cognitiva são mais robustos que nossos testes para depressão, como o
HAM-D17, que normalmente são fracos no teste-reteste.
Dr McIntyre: Sim, há, na realidade, algumas linhas de evidência para indicar que a sensibilidade de mudanças com alguns destes
instrumentos pode ser superior a tais instrumentos como HAM-D17.[27]
Dr Goodwin: Obrigado. Esta era a resposta que eu queria ouvir, porque penso há muito tempo que deveríamos medir as coisas
adequadamente ao invés de apenas adicionar sintomas.
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Parte 6: Comentários de Conclusão
Dr Goodwin: Para concluir este programa, acho que todos concordamos e sabemos há um bom tempo que os sintomas
cognitivos podem afetar de forma adversa a vida no cotidiano e que isso pode acontecer independente de qualquer melhora dos
sintomas depressivos. Esta é uma descoberta importante nos últimos anos, embora a evidência a favor dela exista há muito mais
tempo. As medidas cognitivas são responsáveis por mais variabilidade na funcionalidade no trabalho do que na severidade total
da depressão. Isto é muito importante porque é onde estão os gastos da depressão. Quando discutimos nossa especialidade,
estamos em desvantagem dos cirurgiões se discutirmos sobre custos hospitalares; mas estamos em vantagem quando discutimos
custos sociais. Testes cognitivos propícios para o clínico e o paciente estão sendo desenvolvidos e poderão ser usados na prática
clínica. O PDQ-5 é uma ferramenta fácil que muitos outros podem usar, e vale considerar introduzi-la em nossa prática.
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Olhamos como antidepressivos convencionais e novos parecem mostrar benefícios para pacientes em relação à função cognitiva
em termos de mecanismos. Começamos a olhar como os efeitos específicos da duloxetina, vortioxetina e outros agentes podem
ser desencadeados usando testes individuais de cognição em estudos clínicos. A principal questão é se a mudança na função
cognitiva é independente ou não, em alguma extensão, de alguns medicamentos a partir da mudança na depressão. Há valor
agregado? Esta será a questão principal de agora em diante. Outros estudos são necessários para confirmar isso e nos dar a
confiança que precisamos para usar estes medicamentos em nossa prática clínica.
Vou concluir agradecendo aos meus colegas, que fizeram um excelente trabalho na palestra e tiveram tempo para isso. Muito
obrigado à Medscape por nos colocar neste programa. E muito obrigado a vocês pela participação.
Esta transcrição foi editada para fins de estilo e clareza.
Este documento é apenas para fins educacionais. Nenhum crédito em Educação Médica Continuada (CME) será fornecido pela
leitura dos conteúdos deste documento. Para participar desta atividade, visite http///www.medscape.org/viewarticle/829072
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