Câncer:
Entendendo o Risco do Benzeno
Profa. Dra. Carmen Silvia Passos Lima
Disciplina de Oncologia Clínica
Departamento de Clínica Médica
Faculdade de Ciências Médicas
Universidade Estadual de Campinas
O que é carcinogênese?
• Cascata de eventos
• Transformação de célula normal em anormal
• Proliferação da célula anormal
• Tumor no tecido de origem
• Características do tumor
• Destrói o tecido de origem
• Invade tecidos vizinhos
• Dá origem a metástases
De Vita VT & eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2008
Ministério da Saúde: Câncer Relacionado ao Trabalho 2006
INCA. Vigilância do Câncer Relacionado ao Trabalho e ao Ambiente 2006
Célula normal e célula cancerosa
Lewis R. - Human Genetics, 1999
Lewis R. - Human Genetics, 1999
Células do melanoma em pele normal e metástase
O que é o benzeno?
• Líquido claro
• Altamente inflamável
• Evapora se exposto ao ar
• Resulta de processo naturais
• Vulcões
• Queimadas de florestas
• Resulta da atividade humana
Como nos expomos ao benzeno?
• Indústria petroquímica • Fumaça veículos • Postos gasolina
• Industria siderúrgica
Como nos expomos ao benzeno?
• Sapateiros
• Pintores
• Faxineiras
Como nos expomos ao benzeno?
• Oficinas mecânicas
• Lavanderias industriais
Como nos expomos ao benzeno?
• Tabagismo
Quais doenças hematológicas?
Biópsia de medula óssea
Linfonodos
Leucopenia e neutropenia
• Leucócitos
•
Combate à infecções
• Leucopenia
•
Número < 4,0-5,0x103/mm3
• Neutrófilos
•
Combate à bactérias
• Neutropenia
•
Número < 1,4-1,5x103/mm3
•
Número < 1,0x103/mm3
• Afastado o benzeno
•
Valores normais em 50% indivíduos
Ruiz et al. Pathol Res Pract 1994: 190: 151-154
Anemia aplástica
• Lesão célula progenitora
• Anemia
• Leucopenia
• Plaquetopenia
• Sinais e sintomas
• Fraqueza
• Infecções
• Sangramentos
• Terapêutica
• Imunossupressores
• Transplante de medula óssea
• Óbito em 50% dos casos graves
Anemia aplástica
Leucemia mielóide aguda
• Lesão célula precursora
• Mieloblastos na medula óssea
• Menor produção de células normais
• Anemia
• Leucopenia
• Plaquetopenia
• Células circulam no sangue
• Infiltram tecidos e orgãos
• Quimioterapia e transplante de medula óssea
• Óbito em 70-90% dos adultos
Leucemia mielóide aguda
Leucemia linfóide aguda
• Lesão célula precursora
• Linfoblastos na medula óssea
• Menor produção de células normais
• Anemia
• Leucopenia
• Plaquetopenia
• Células circulam no sangue
• Infiltram tecidos e orgãos
• Quimioterapia e transplante de medula óssea
• Óbito em 20-30% das crianças
Leucemia linfóide aguda
Leucemia mielóide crônica
• Lesão principal em célula precursora
• Acúmulo granulócitos
• Menor produção de eritrócitos
• Células circulam no sangue
• Infiltram tecidos e orgãos
• Transformação para leucemia aguda
• Quimioterapia com mesilato de imatinibe
• Doença crônica?
Leucemia mielóide crônica
Mielodisplasia
• Lesão em células progenitora
• Eritrócitos anormais
• Leucócitos anormais
• Plaquetas anormais
• Menor produção de células normais
• Anemia
• Leucopenia
• Plaquetopenia
• Transformação para leucemia aguda
• Terapêutica ineficaz
Mielodisplasia
Linfomas
• Lesões células linfóides
• Linfonodomegalia
• Hepatomegalia
• Esplenomegalia
• Terapêutica
• Quimioterapia
• Transplante medula óssea
• Prognóstico intermediário
Quais tumores sólidos?
• Câncer de pulmão
• Câncer cavidade oral
• Câncer faringe
• Câncer laringe
• Câncer esôfago
• Câncer bexiga
• Câncer pâncreas
O porque dos tumores?
Processo de Iniciação
Angiogênese
Processo Conversão
Processo Progressão
Processo Propagação
Câncer de pulmão
• Alta incidência
• Manifestações clínicas
• Tosse
• Escarro hemoptóico
• Dispnéia
• Terapêutica
• Cirurgia
• Quimioterapia
• Radioterapia
• Alta mortalidade
• Sobrevida 8-12 meses
Tabagismo e câncer de pulmão
Variável
Risco
Hábito anterior e atual
Fumantes
15 vezes
Ex-fumantes
4 vezes
Não fumantes
Referência
Não fumantes expostos tabaco
30% maior
Não fumantes não expostos tabaco
Referência
Número de cigarros ao dia
1-14
8 vezes
15-24
14 vezes
Maior que 25
24 vezes
Nenhum
Referência
Tumor de cabeça e pescoço
• Tabagismo
• Risco 8 vezes maior
• Manifestações clínicas
• Depende localização
• Terapêutica
• Cirurgia
• Quimioterapia
• Radioterapia
• Cessar o tabagismo
Qual exposição ao benzeno?
• Exposição consistente
• Exposição crônica
• Variação do metabolismo
CYP
Benzeno
O
Benzeno epóxido
(2)
GST
GSH
Aduto de glutationa
S
CH2
CH
NH
Ácido S-fenilmercaptúrico
COOH
COCH3
Polimorfismos gênicos
• Variações gênicas
• Mais 1% dos normais
• Relação com etnias
• Tipos polimorfismos
• Características físicas
•
Cor dos olhos
•
Tipo de cabelo
• Funções metabólicas
•
Carcinógenos
High Risk of Acute Myeloid Leukaemia In
Individuals With NAD(P)H:Quinone
Oxidoreductase 1 (NQO1) and Cytochrome P450
A1 (CYP1A1) Gene Defects
Gabriela Góes Yamaguti, Gustavo Jacob Lourenço,
Fernando Ferreira Costa, Carmen Silvia Passos Lima
Faculdade de Ciências Médicas
UNICAMP
Apoio Financeiro: PIBIC/CNPq
Yamaguti et al. Eur J Haematol 2009
Justificativa, casuística e métodos
• CYP1A1 do sistema do citocromo P-450
• T6235C do gene CYP1A1
• Genótipos TT, TC e CC
• Formas variantes do gene
• Mais efetivas na ativação benzeno
• Foram avaliados no estudo
• 133 pacientes e 133 controles
• Genótipos do CYP1A1 por PCR
• Análise estatística
• Razão das chances (Ors)
CYP1A1
Polimorfismo T6235C do CYP1A1
899 pb
alelo T
MspI
899 pb
alelo T
693 pb e 206 pb
alelo C
Polimorfismo T6235C do CYP1A1
1
2
3
4
5
6
7
8
899 pb
693 pb
206 pb
Coluna 1: ladder 100 pb
Colunas 2, 4 e 6: heterozigotos
Colunas 3, 5 e 8: homozigotos selvagens
Coluna 7: homozigoto variante
CYP1A1 T6235C em pacientes e controles
Porcentagem
50
40
30
20
10
0
pacientes
controles
TC + CC
P= 0,002
OR: 2,7 (IC 95%: 1,61–4,69)
Aumento do Risco de Leucemia Mielóide Aguda
em Indivíduos com Deleção Homozigótica dos
Genes mu 1 (GSTM1) e theta 1 (GSTT1) do
Sistema da Glutationa S-Transferase
Valder R. Arruda; Carmen S. P. Lima; Carlos R. E. Grignoli;
Mônica B. Melo; Irene L. Metze, Sara T. O. Saad; Fernando F. Costa
Arruda et al. Eur J Haematol 2001
Justificativa, casuística e métodos
• GSTM1 e GSTT1 da glutationa S-transferase
• GSTM1 deletado em 30-50% dos normais
• GSTT1 deletado em 10-20% dos normais
• Foram avaliados no estudo
• 38 casos de leucemia mielóide aguda
• 276 controles
• Genótipos
• GSTM1 e GSTT1 por multiplex-PCR
• Análise estatística
• Razão das chances (Ors)
GSTM1
Casuística e métodos
1
2 3
4
5
6
7 8
9 10
 630 pb
 480 pb
 273 pb
630 pb: gene globina beta
480 pb: GSTT1
273 pb: GSTM1
GSTM1 e GSTT1 em pacientes e controles
80
70
60
50
Pacientes
Controles
40
30
20
10
0
GSTM1
GSTT1
Ambos
P< 0,0001
P= 0,02
P< 0,0001
OR= 4,7
OR= 2,3
OR= 6,6
European Journal of Haematology 66: 383-388, 2001
Conclusões
• Tumores resultam de exposição
ambiental associada à
susceptibilidade hereditária