DISMORFOLOGIA:
CAMPO DE DESENVOLVIMENTO
ERROS DE MORFOGÊNESE
CONCEITOS E TERMOS
Genética Humana
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
ETIOLOGIA DAS DOENÇAS GENÉTICAS
CROMOSSÔMICAS
>400 (7:1000nativivos)
Numéricas:
Ex. Trissomias
Monossomias
Estruturais:
Ex. Deleções
Inversões
Translocações
GÊNICAS
(Mendelianas)
(2% população)
HERANÇA
AUTOSSÔMICA:
(20.374)
DOMINANTE
RECESSIVA
HERANÇA
LIGADA AO X
(1188)
LIGADA AO Y
(59)
MULTIFATORIAIS
>100(6% pediátrico;
60% adultos)
Não
Clássicos
Herança Mitocondrial
(65)
“Imprinting Genômico”
Dissomia Uniparental
Teratogênicas
IMPORTÂNCIA DA GENÉTICA NA MEDICINA
-Redução das doenças nutricionais e infecciosas nos países
desenvolvidos
elevação da frequência de Doenças Genéticas
-Malformações congênitas (etiologia genética ou não):
acometem ~3 a 4% dos nascidos vivos.
- 5/1000 crianças morrem no primeiro ano de vida por doenças
de causa genética,
Brasil:
TMI=
40/1000 nativivos (12% Doenças Genéticas)
Nordeste: TMI= >100/1000 nativivos
Japão:
TMI= 4,5/1000 nativivos
EUA:
TMI= 8,9/1000 nativivos
- As Doenças Genéticas causam metade de todas as mortes na infância e
correspondem a 1/3 de todas as admissões pediátricas.
- 3% das gestações resultam no nascimento de uma criança com Doença
Genética e 3% a 7% da população é afetada por uma doença genética.
Histórico das Malformações Congênitas
-Primeiros casos de malformações congênitas: + 2500
anos em Esparta → neonatos com malformações
congênitas eram avaliados pelos mais velhos →
decidiam se a criança deveria viver ou morrer
-Mais antiga escultura mostrando um defeito de
nascimento: deusa com duas cabeças (sudeste da
Turquia, 6500 a.C)
-Egito: múmias com acondroplasia, pé torto, fenda
palatina, estatuetas antigas de figuras com proporções
e características faciais acondroplásicas
-México e América-Central: estatuetas com duas cabeças
humanas (500 a.C à 800 d.C).
Entalhe de Bes, deus anão
do antigo Egito
CONCEITOS
TERATOLOGIA
Estudo das causas ambientais das anomalias
congênitas ( teras = monstro, origem grega),
embora seu significado literal não se refira à
etiologia (teratogênese)
TERATÓGENOS
DISMORFOLOGIA
Smith, 1960
Agente externo ao genoma do feto que induz
malformações estruturais, deficiência de
crescimento e/ou alterações funcionais
durante o desenvolvimento pré-natal
Estudo do desenvolvimento físico anormal
(morfogênese alterada →malformações
congênitas) → anomalias anatômicas ou
funcionais que se originam antes do
nascimento
DIFERENCIAÇÃO CELULAR
DESENVOLVIMENTO
NORMAL:
CONTROLE DA
ATIVAÇÃO/REPRESSÃO
GÊNICA
CASCATA SEQÜENCIAL
COORDENADA PARA O
CONTROLE DO
DESENVOLVIMENTO
EMBRIONÁRIO
CONTROLE TEMPORAL E
ESPACIAL
CAMPO DE DESENVOLVIMENTO
É uma região ou parte do embrião (pluripotente)
que responde como uma unidade coordenada a
estímulos extrínsecos e intrínsecos → apresenta
diferenciação progressiva, dirigida e irreversível
da morfogênese segmentar específica do
embrião.
Após um estágio inicial de
pluripotencialidade dos
blastômeros (campo primário) a
diferenciação progressiva leva à
determinação irreversível da
direção do desenvolvimento nas
sub-regiões específicas do
embrião (campos secundários)
Os processos que ocorrem em cada
campo têm três atributos importantes:
•Apresentam ordenação espacial
•Sincronizado no tempo
•Hierarquizado → seguindo histologia e
complexidade do momento de
diferenciação → interferências, traduzse em disrupção, malformação e ou
deformidade
LINHA MÉDIA
Tipo especial de campo → parece uma parte mal costurada do
corpo, do ponto de vista do desenvolvimento → representa o plano
de clivagem dos gêmeos monozigóticos e o plano de simetria que
determina a posição das vísceras
http://curlygirl.no.sapo.pt/desan.htm
ANOMALIAS DE LINHA MÉDIA
Ciclope
Lábio leporino e palato fendido
Externo fendido
Exencefalocefe
Espinha bífida
Onfalocele
Hipoplasia e ânus imperfurado
Sirenomelia
Sirenomelia:rudimentos dos
membros inferiores, ausência de
tecidos como estruturas
sacrococcígeas, períneo, bexiga,
intestino posterior, associado à
agenesia renal e anomalias
vertebrais.
Ciclopia:
(holoprosencefalia)
desenvolvimento
anormal da linha
média cerebral, RM
grave e morte
precoce → mutação
no gene SHH (sonic
Hedgehog)
FASES DO DESENVOLVIMENTO E ANOMALIAS CONGÊNITAS
ERROS DE MORFOGÊNESE – ANOMALIAS CONGENITAS
Malformação: Defeito morfológico primário de um órgão ou
parte do corpo resultante de um processo de
desenvolvimento intrinsecamente anormal→ Erro
Inato da Morfogênese (palato e fenda labial,
polissindactlilia →mutação no gene de fator de
transcrição GLI3 )
Disrupção: Um defeito morfológico de um órgão, parte de
um órgão, ou de uma região maior do corpo
resultante de perturbação extrínseca, ou
interferência,
em
um
processo
de
desenvolvimento
originalmente
normal.
(radiação, doenças infecciosas, auto-imunes,
teratológicas, gemelar, defeitos secundários dos
membros, resultado de um evento vascular)
Gemelaridade conjugada (xifópagos)
Disrupção
BRIDAS AMNIÓTICAS
Disrupção devida fatores mecânicos: ação das bridas
amnióticas sobre os tecidos normais em desenvolvimento
Brida amniótica associada a acrania
Brida amniótica associada a encefalocele
http://www.ultrasonografia.cl/us82/pons.html
Disrupção
Pseudossindactilia e amputação falanges distais
http://www.pediatriasaopaulo.usp.br/upload/pdf/182.pdf
http://sap.org.ar/staticfiles/archivos/2002/arch02_3/242.pdf
miomas
Deformação: alteração na forma, ou posição, de
uma parte do corpo normalmente formada por forças
mecânicas extrínseca ou intrínseca principalmente no
segundo trimestre. (ausência de líquido amniótico,
miomas).
Ex: deformação intrínseca: hidrocefalia – estenose
do aqueduto de Sylvius
http://bitacoramedica.com/weblog/?p=388
Deformação: Exemplos
http://www.medicina.ufba.br/educacao_medica/atualizacao/sessao_pediatria/ano_2005/0209/sessao.pdf
Displasia:
Defeito
primário
envolvendo
a
organização anormal de células ao formarem
tecidos → afeta a histogênese (hemangioma,
mancha café com leite, nevos, fibroma, papiloma e
lipoma).
hemangioma
Hipo / Hiperplasia: Sub ou super desenvolvimento de um organismo, órgão ou
tecido, por diminuição ou aumento do número de suas células.
Hipo / Hipertrofia: Diminuição ou aumento do tamanho das células, dos
órgãos ou tecidos
Lipodistrofia de Berardinelli
Malformação vascular com hipertrofia
 Agenesia: ausência de uma parte do
corpo devida a um primórdio ausente
(agenesia radial, agenesia renal)
Agenesia radial
Agenesia tíbial

Aplasia: ausência devida ao primódio não ter se
desenvolvido (aplasia de medula)
Aplasia de couro cabeludo
http://www.emedicine.com/DERM/topic32.htm
http://www.teknon.es/consultorio/cabrera/malcong.htm
Aplasia de tíbia

Atrofia: uma massa normalmente desenvolvida de tecido
ou órgão que decresce devido a uma redução do
tamanho ou número de células ou ambos
Atrofia muscular
Atrofia do bulbo direito
PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Anomalias múltiplas: relacionadas causamente
ou patogeneticamente
ou ocorrem juntas ao acaso
Seqüência
Síndrome:
Associação/Complexo:
PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Seqüência: Padrão de anomalias múltiplas derivadas de um único fator estrutural ou
mecânico.
Defeito primário com suas mudanças estruturais secundárias.
Ex.: Seqüência de Pierre Robin → defeito primário
mandibular → mandíbula pequena, glossoptose e palato
fendido
PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Síndrome: Um padrão de malformações primárias múltiplas
decorrentes de uma única etiologia (Síndrome da trissomia do 18).
PADRÕES DE DEFEITOS MORFOLÓGICOS
Associação/Complexo: Ocorrência não-causal em dois ou
mais indivíduos, de anomalias múltiplas não reconhecidas como
síndrome, seqüência ou defeito de campo → não relacionadas
causamente → tem relação estatística
Ex.: Associação VACTERL
Associação
Vertebral
Anorretal
Cardíaca
Traqueo-Esofágica
Renal/Radial
Limb
Associação
Coloboma íris
Heart
Atresia Coanas
Retardo
Genital
Ear
Fluxograma de
Investigação
Malformação (Dismorfia)
Múltiplas
Múltipla
Isolada
Fluxograma de
Investigação
Malformação (Dismorfia)
Maior ?
gravidade de expressão →
limite (riscos) na qualidade
de vida → indicação
cirúrgica
Isolada
Menor ?
Condição clínica tolerada →
sem necessidade de
intervenção médico-cirúrgica
(indicador de morfogênese
anormal) → deformidade
Exemplos – Dismorfia Menor
















FACE ALONGADA
SINOFRE
PREGA OCULAR EPICÂNTICA (uni ou
bilateral)
HIPOPLASIA DA ASA NASAL
MICROGNATIA
ORELHA BAIXO-IMPLANTADA
AUSÊNCIA LOBO
ORELHA EM ABANO
HÉLIX SOBREDOBRADO
APÊNDICE PRÉ-AURICULAR FOSSETA PRÉAURICULAR
ENCURTAMENTO DO 4°E 5°
METACARPIANOS
CALCANHAR PROEMINENTE
AUMENTO DO ESPAÇO ENTRE 1° E 2°
ARTELHOS
PREGA ENTRE 1° E 2° ARTELHOS
SINDACTILIA DO TERÇO PROXIMAL DO 2° E
3°
ARTELHOS DISPLASIA DAS UNHAS

FENDA PALPEBRAL
OBLÍQUA PARA
CIMA

FENDA PALPEBRAL
OBLÍQUA PARA
BAIXO
MEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINOR
MEDIDAS DA FACE – ANOMALIAS MINOR
ANOMALIAS MINOR
ANOMALIAS MINOR
Malformação (Dismorfia)
Menor
Isolada
Variante
Familiar
Deformidade
Tranqüilização
Malformação (Dismorfia)
Isolada
Maior
Exemplos – Dismorfia Maior
FISSURAS LÁBIO-PALATAIS
 ONFALOCELES
 CARDIOPATIAS CONGÊNITAS
 DEFEITOS DE FECHAMENTO
DE TUBO NEURAL
 SINDACTILIA TOTAL
 ECTRODACTILIA

ANOMALIAS MAIOR
ONFALOCELE
ECTRODACTILIA
ANOMALIAS MAIOR
Malformação (Dismorfia)
Isolada
Maior
(Definir origem)
Teratogênica
Monogênica
Multifatorial
Terapêutica
Terapêutica
Terapêutica
AG para futuras
gestações
AG para futuras
gestações
AG para futuras
gestações
Fluxograma de
Investigação
Malformação (Dismorfia)
Múltipla
Isolada
Fluxograma de
Investigação
Malformação (Dismorfia)
Múltiplas
Separar Primárias x Secundárias
Pesquisar Literatura
Malformação (Dismorfia)
Múltiplas
Separar Primárias x Secundárias
Seqüência
Associação
Síndrome
Malformação (Dismorfia)
Múltiplas
Associação
AG para futuras
gerações:
esporádicas,
risco desprezível!
Tratamento:
cirurgia,
reabilitação,
fármacos
Malformação (Dismorfia)
Múltiplas
Separar Primárias x Secundárias
Seqüência
Associação
Síndrome
Malformação (Dismorfia)
Múltiplas
Tratamento:
cirurgia,
reabilitação,
fármacos
Seqüência
Etiologia
Vascular
(esporádica)
Multifatorial
AG: risco
desprezível
AG: geralte
risco baixo
Monogênica
(raro)
Cromossômica
(raro)
AG: definir risco de
recorrência
Diagnóstico pré-natal ou pré-implantação
Seqüência: Acardia
Fístula Placentária
entre gemelares
Circulação invertida
em um gemelar
Ausência
do coração
Malformações
no segmento
superior
Seqüência: DFTN
Meningomielocele
Artrogripose
Hidrocefalia
Bexiga
Neurogênica
Seqüência: Potter
Rins Policísticos
Oligodrâmnio
Face
achatada
Hipoplasia
Pulmonar
Seqüência: Potter
http://www.medicina.ufba.br/educacao_medica/atualizacao/sessao_pediatria/ano_2005/0209/sessao.pdf
Malformação (Dismorfia)
Múltiplas
Separar Primárias x Secundárias
Seqüência
Associação
Síndrome
Malformação (Dismorfia)
Múltiplas
Síndrome
Conhecida
Desconhecida
Síndrome “conhecida”
Etiologia
Monogênica
Não Clássica
Confirmar
(DNA?)
Cromossômica
Cariótipo
Normal
Terapêutica
Alterado
Terapêutica
Desconhecida
Risco
alto
Teratogênica
Esporádica
Numérica
Terapêutica
Risco baixo
Com AG: risco baixo
Alterado
Estrutural
Terapêutica
Normal
CTP
pais
Risco alto
Se nova
gestação:
DPN / DPI
Síndrome desconhecida
Cariótipo
Pesquisar
bancos
de dados
Normal
Alterado
Monogênica/
Não-clássica
Etiologia
não
conhecida
Teratogênica
Numérica
Estrutural
Terapêutica
Terapêutica
Risco baixo
CTP pais
Confirmar
(DNA?)
Terapêutica
Terapêutica
AG:
Com AG:
risco baixo
Normal
Alterado
Esporádica
Risco
alto
Se nova
gestação:
DPN / DPI
Risco alto
Causas genéticas e ambientais de malformações:
Segundo Nussbaum, 2008:
•
Causas cromossômicas: 25%
•
Causas monogênicas: ~20 %
•
Agentes ambientais (teratógenos): ~5%
•
Causa desconhecida: ~50%
2- Conforme a figura abaixo conceitue e exemplifique os erros de
morfogênese: malformação; disrupção; deformação e displasia
Disrupção