Alterações genéticas e
moleculares dos tumores de
sistema nervoso central (SNC)
na faixa etária pediátrica
Alberto Broniscer, M.D.
Departamento de HematologiaOncologia Pediátrica – St. Jude
Children’s Research Hospital
Introdução
• Neoplasias do SNC representam uma
fração significativa dos tumores
pediátricos
– Segundo grupo mais frequente de neoplasias
(depois das leucemias)
– Grupo de tumores sólidos mais frequente em
crianças
– Primeira causa de óbito relacionado à câncer
nesta faixa etária
Introdução
• As neoplasias do SNC constituem um
grupo muito heterogêneo quanto à
classificação histológica
– Gliomas (40-50%) e tumores embrionários
(20-25%) compreendem os 2 grupos mais
comuns de tumores
– Outros tumores (por exemplo – tumores
neuronais ou tumores de células
germinativas) são raros
Introdução
• Apesar de recentes progressos, a melhora
na sobrevida de crianças portadoras de
tumores do SNC continua a ser mais lenta
do que crianças com outras neoplasias
pediátricas (Linet MS et al, J Natl Cancer Inst. 1999)
Importância do conhecimento de
alterações genéticas e moleculares
• Melhor compreensão da etiologia destas
neoplasias
• Melhor classificação destas neoplasias
• Ajuda no diagnóstico
• Gerar novas formas de tratamento
• Importância em relação ao planejamento
familiar
Tumores embrionários
• Classificação (WHO 2000):
– Meduloblastoma (15-20% dos tumores de
SNC pediátricos)
– Tumor neuroectodérmico primitivo (raros; 5%
dos tumores do SNC)
– Tumor rabdóide/teratóide atípico
– Ependimoblastoma
– Meduloepitelioma
Meduloblastoma
• Mais comum (20%) tumor “maligno” do SNC em
crianças
• Neoplasia em que melhor se conhece as
alterações genéticas / moleculares
• Classificação:
– Clássico
– Quatro variedades:
•
•
•
•
Desmoplástico
Células grandes/anaplástico
Medulomioblastoma
Melanótico
Síndromes genéticas associadas
com medulloblastoma
• Síndrome de Li-Fraumeini (mutações do
geneTP53)
• Síndrome de Gorlin
• Síndrome de Turcot
• Síndrome de Rubinstein-Taybi
• Síndrome de Coffin-Siris
Anormalidades genéticas e moleculares
encontradas em meduloblastoma
•
•
•
•
Via do Sonic Hedgehog/Patched
Via do Wingless (WNT)
Via do ERBB
Deleção do cromossomo 17p /
isocromossomo 17q
• TRKC
• MYCC
• MYCN
SonicHedgehog/Patched
Mutações em casos
esporádicos
de meduloblastoma
• PTCH gene (9q22) - 8-12%
• SUFU gene (10q24.3) - 9%
Deleção do gene PTCH é incomum
Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004
Wingless (WNT)
Mutações em casos
esporádicos de
meduloblastoma
• CTNNB1 gene - 10%
• APC gene (5q21) - 5%
• Axina1 gene (16p) - <5%
Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004
ERBB
• ERBB2 é um dos membros da família de receptores
do fator de crescimento epidérmico
• A expressão aumentada de membros desta família
está relacionada com o prognóstico em vários tipos
de neoplasias
• A expressão aumentada do ERBB2 é variável –
até 40% com a variedade de células grandes e em
torno de 10% para as demais
• A expressão aumentada do ERBB2 é um fator
prognóstico em meduloblastoma
Gilbertson et al. Lancet Oncology 2004
Cromossomo 17
• Isocromossomo 17q – 1/3 dos casos
• Deleção do cromossomo 17p – 30-50%
dos casos e relacionada com variedade
clássica e de grandes células
• Mutação do TP53 é incomum em
meduloblastoma (<10%) mas alterações
na via deste gene podem ocorrer em ate
20% dos casos
TrkC
• TrKC é uma glicoproteina transmembrana
que serve como receptor para a
neurotrofina NT-3
• TrKC funciona como uma quinase da
tirosina
• Expressão aumentada do RNA
mensageiro de TrKC é encontrada em
60% dos casos e esta associada com um
melhor prognóstico
MYC
• Amplificação de MYCC /MYCN – 10% dos
casos e esta associada à variedade de
grandes células e um pior prognóstico
• Expressão aumentada do RNA
mensageiro de MYCC ocorre numa
proporção maior de casos (até 50% dos
casos) e também está associada com pior
prognóstico
Tumor rabdóide/teratóide atípico
• Tumor raro (3%) e muito agressivo com
histologia e imunohistoquímica típicas
que geralmente afeta crianças < 3 anos
• Alterações no cromossomo 22q11.2 e no
gene INI1 são sugestivas deste tumor
Tumor rabdóide/teratóide atípico
22q tel
INI1
Deleção de 1 cópia do gene INI1
Gliomas
• A maioria são gliomas de baixo grau de
malignidade
• Gliomas de alto grau de malignidade
constituem apenas 6-12% de todos os
tumores de SNC na faixa etária pediátrica
– Divididos comumente em OMS grau III e IV
• Alterações genéticas e moleculares são
pouco conhecidas em gliomas pediátricos
Gliomas de alto grau de
malignidade
• Conhecimento limitado se comparado à
tumores de adultos
• Vias alteradas:
– TP53
– ERBB
– PI3K (quinase do fosfatidilinositol-3’)
TP53
• Expressão aumentada do p53 ocorre em
1/3 destes tumores
• Aumento da expressão do p53 aumenta
de acordo com o grau de malignidade
destes tumores [25% em astrocitomas
anaplásticos (AA) e 50% em glioblastoma
(GBM)]
• Mutações de TP53 são encontradas em
1/3 destes tumores
TP53
• Somente metade de tumores portadores
de mutação do TP53 apresentam
expressão aumentada da respectiva
proteína
• Alterações desta via são incomuns em
crianças < 4 anos
TP53
• A expressão de p53 correlaciona-se com
um pior prognóstico (Pollack et al, 2002)
• Mutações do gene TP53 estavam
associadas com um pior prognóstico, mas
não de forma estatisticamente significativa
ERBB
• Expressão aumentada desta proteína é
comum (85% dos casos)
• Amplificação deste gene é no entanto rara
PI3K
• Importante via na formação de gliomas de
adultos
• Pouco conhecimento em crianças
• Mutações do gene PTEN são encontradas
em 6% dos AA e 20% dos GBM
Resumo
• Visão geral do nosso conhecimento das
alterações genéticas e moleculares em
neoplasias do SNC
• Muito ainda a se descobrir…
Referências
• Gilbertson RJ. Medulloblastoma: signalling
a change in treatment. Lancet Oncol
2004; 5:209-218
• Ellison D. Classifying the
medulloblastoma. Neuropathology and
Applied Neurobiology 2002; 28:257-282
Referências
• Broniscer A, Gajjar A. Supratentorial highgrade astrocytoma and diffuse brainstem
glioma: two challenges for the pediatric
oncologist. The Oncologist 2004; 9:197206