Broncodilatadores e
antiasmáticos não-broncodilatadores
Broncodilatadores e
antiasmáticos não-broncodilatadores
• Broncodilatadores
– Relaxamento músculo liso brônquico
– Aumento a motilidade ciliar epitelial brônquica
• Asma
• DPOC
• Antiasmáticos não-broncodilatadores
– Modulação dos processos inflamatório e
sensibilizante alérgico
• Asma
Asma
• Manifestações
– Clínicas
• Paroxismos de tosse
• Dispneia
• Sibilância
– Funcionais
• Estreitamento generalizado das vias aéreas
– Contractura do músculo liso brônquico
– Edema da parede brônquica
– Hiper-secreção muco brônquico
Thickening of the bronchial walls and
mucoid plugging (*) in fatal chronic
severe asthma.
National Asthma Education and
Prevention Program (NAEPP)
• A asma é ”uma alteração inflamatória crónica das
vias respiratórias na qual participam variadas
células e elementos celulares. . . .
• Em indivíduos susceptíveis, esta inflamação
provoca episódios recurrentes de sibilância,
dispneia, rigidez torácica, e tosse, particularmente
durante a noite ou ao despertar.
• Estes episódios estão usualmente associados a
generalizada, mas variável, obstrução do fluxo
respiratório, o qual é frquentemente reversível
quer espontaneamente quer com tratamento."
Fatal asthma showing congested vessls
and inflammatory cells benetah the
basement membrane
Specimen of Bronchial Mucosa
from a Subject without Asthma
(Panel A) and a Patient with
Mild Asthma (Panel B)
In the subject without asthma, the epithelium is intact; there is no thickening of the sub-basement membrane, and there is no cellular infiltrate.
In contrast, in the patient with mild asthma, there is evidence of goblet-cell hyperplasia in the epithelial-cell lining. The sub-basement
membrane is thickened, with collagen deposition in the submucosal area, and there is a cellular infiltrate.
Bronchial-Biopsy Specimens
from Subjects with Asthma
Panel A shows epithelium,
submucosa, and smooth
muscle with mast cells
(arrows) infiltrating the
airway smooth muscle (x100).
Panel B shows mast cells
within the airway smooth
muscle
Brightling et al. 346 (22):
1699, Figure 2 May 30,
2002
Pleural surface of the lung in fatal
acute severe asthma, showing the
absence of postmortem collapse
Fisiopatologia da asma
• Fase aguda (min após contacto)
• Fase tardia (12 h após contacto)
Fisiopatologia da asma
• Fase aguda
– Mastócito
• Libertação de mediadores pré-formados (histamina, heparina,
proteases, factores quimiotáticos)
• Libertação de mediadores formados no momento (leucotrienos
e prostaglandinas)
• Broncoconstrição, inflamação da parede e alterações da
produção de muco
• Fase tardia
– Linfócito T
• Estabelecimento da reacção inflamatória tardia
• Produção de IL-2, IFN-,
• Crescimento e diferenciação do linfócito B
Fisiopatologia da asma
Interactions between CD4 T Cells and
B Cells That Are Important in IgE
Synthesis
The Role of Eosinophils
in Allergic Inflammation
Mean (±SD) Serum Concentrations of Total and Free IgE in Subjects Given a Low Dose of rhuMAb-E25
for 20 Weeks. Serum free IgE concentrations decreased rapidly by more than 95 percent (base-line level,
1060 ng per milliliter [441.7 IU per milliliter]). To convert values to international units per milliliter,
divide by 2.4. A log (base 10) scale is shown.
Fisiopatologia da asma
• Hiper-reactividade das vias aéreas
–
–
–
–
–
–
–
Exercício físico
Estímulos alérgicos
Estímulos ambienciais
Estímulos ocupacionais
Estímulos farmacológicos
Estímulos infecciosos
Estímulos emocionais
DPOC
• Manifestações
– Clínicas
• Bronquite crónica
• Tosse
• Expectoração
– Funcionais
• Obstrução crónica ao fluxo aéreo
• Enfisema
Broncodilatadores
• Aminas simpaticomiméticas
• Xantinas
• Anticolinérgicos
Antiasmáticos não-broncodilatadores
• Costicosteróides
• Antagonistas dos leucotrienos
• Cromonas
Aminas simpaticomiméticas
• Características
– Relaxamento músculo liso brônquico
– Redução da libertação de mediadores
inflamatórios mastocitários
– Redução da transmissão colinérgica
– Aumento a motilidade ciliar epitelial brônquica
– Promovem a integridade vascular
– Aumento da secreção de cloro e água para o
lume brônquico
Aminas simpaticomiméticas
• Exemplos em uso
–
–
–
–
Adrenalina (s.c.)
Isoprenalina (s.c.)
Efedrina (p.o.)
Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Rimiterol,
Soterenol, Pirbuterol, Bitolrelol (p.o., i.v., s.c.,
inalatória)
– Salmeterol e formoterol (p.o., i.v., s.c.,
inalatória)
Aminas simpaticomiméticas
• Efeitos adversos
– Cardiovasculares
•  PA,  FC,  QTc, arritmias e palpitações
– Nervosismo e excitação
– Trémulo muscular
– Agravamento da hipoxemia (desiquilibrio da taxa
ventilação-perfusão)
– Efeitos metabólicos
• hiperglicemia, hipocaliemia e hipomagnesemia
Tolerância
Xantinas
• Efeitos terapêuticos
– Relaxamento músculo liso brônquico
– Redução da libertação de mediadores
inflamatórios mastocitários
– Melhoria da contractilidade diafragmática
– Estimulação dos centros respiratórios
medulares
Xantinas
• Exemplos em uso
–
–
–
–
Teofilina (p.o.)
Aminofilina (sal etildiamínico da teofilina, i.v.)
Diprofilina (p.o.)
Emprofilina (p.o.)
Xantinas
• Efeitos adversos
– Entre 10 e 20 µg/ml
• Nervosismo, excitação e insónia
• Náuseas, vómitos e epigastralgias
• palpitações
– Acima de 20 µg/ml
• Vómitos persistentes
• Diarreia
• Taquicardia sinusal
– Acima de 35 µg/ml
• Convulsões
• Arritmias ventriculares graves
– Irritação tecidular no local de injecção
Xantinas
• Alterações farmacocinéticas
– Risco de exposição aumentada
• Recém-nascido
• Infecções víricas
• Uso concomitante de:
–
–
–
–
–
Cimetidina
Eritromicina
Propranolol
Contraceptivos orais
Quinolonas (Enoxacina, Pefloxacina e Ciprofloxacina)
– Risco de exposição diminuída
•
•
•
•
•
Entre 1 e 9 anos
Fumadores
Medicação com fenobarbital e fenitoína
Insuficiência cardíaca
Insuficiência hepática
Xantinas
• Normas terapêuticas
– Monitorização dos níveis plasmáticos
– Uso de teofilina de libertação retardada na asma
nocturna
– Uso em doentes com dificuldades na utilização
de nebulizadores
– Em associação, nas situações refractárias à
monoterapia
Anticolinérgicos
• Exemplos
– Brometo de ipratrópio (inalatória)
Anticolinérgicos
• Características
–
–
–
–
–
Relaxamento músculo liso brônquico
Não altera viscosidade do muco brônquico
Não altera a motilidade ciliar brônquica
Desprovido de efeitos sistémicos
Menos potente que salbutamol na asma, mas de
igual potência na bronquite crónica
Costicosteróides
• Efeitos terapêuticos
– Redução da formação de mediadores
inflamatórios
Costicosteróides
• Características
– Inibição da síntese de prostaglandinas
– Inibição da síntese de leucotrienos
– Supressão de genes inflamatórios
•
•
•
•
Citocinas
Enzimas inflamatórias
Moléculas de adesão
Receptores de mediadores inflamatórios
Costicosteróides
• Características
– Indicados no tratamento de manutenção da asma
persistente
– Bem tolerados
– Desprovidos de efeitos laterais sistémicos
• Excepto na criança, quando usados em doses elevadas
• No adulto, quando usados em doses > 2000 µg/dia
• Efeitos adversos mais frequentes
– Tosse seca irritativa
– Rouquidão
– Candidíase oral
Costicosteróides
• Exemplos em uso
–
–
–
–
Dipropionato de beclometasona (inalatória)
Budesonida (inalatória)
Flunisulide (inalatória)
Fluticasona (inalatória)
Fitted Rate Ratio for Death
from Asthma as a Function of
the Number of Canisters of
Inhaled Corticosteroids Used
during the Year before the
Index Date
Costicosteróides sistémicos
• Exemplos em uso
– Hidrocortisona (i.v., p.o.)
• i.v., nas primeiras 48 h
– Metilprednisolona (i.v.)
– Prednisolona (p.o.)
Costicosteróides sistémicos
• Indicações
– Crise aguda grave
– Exacerbação da asma crónica
Antagonistas dos leucotrienos
• Exemplos em uso
–
–
–
–
Zileuton (p.o., 4xd)
Montelucaste (p.o., 1xd)
Pranlucaste (p.o., 2xd)
Zafirlucaste (p.o., 2xd)
Biochemical Pathways of the Formation and Action of
the Leukotrienes and Sites of Action of LeukotrieneModifying Drugs
Antagonistas dos leucotrienos
• Indicações
– Tratamento de manutenção da asma
– Sempre que há necessidade de corticoterapia
crónica em doses elevadas
Cromonas
• Exemplos em uso
– Cromoglicato disódico (inalatório)
– Nedocromil (inalatório)
Cromonas
• Características
– Inibição da desgranulação mastocitária
– Protecção das fibras C
• redução de libertação de neuropeptídeos
inflamatórios e broncospásticos
Cromonas
• Indicações
– Prevenção das crises de asma alérgica
– Sempre que há necessidade de corticoterapia
crónica em doses elevadas
Tratamento da asma
• Crise asmática
• Manutenção
Classificação da Asma
• Intermitente
–
–
–
–
–
Sintomas menos que uma vez por semana
Exacerbações de curta duração
Sintomas noctunos não mais que duas vezes por mês
FEV1 ou PEF > 80% previsto
PEF ou FEV1 variabilidade < 20%
• Ligeira persistente
–
–
–
–
–
Sintomas mais que uma vez por semana, mas menos que uma vez por dia
Exacerbações afectam actividade e sono
Sintomas noctunos mais que duas vezes por mês
FEV1 ou PEF > 80% previsto
PEF ou FEV1 variabilidade < 20-30%
Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NIH - NHLBI, Bethesda 2002
Classificação da Asma
• Moderada persistente
–
–
–
–
–
–
Sintomas diários
Exacerbações afectam actividade e sono
Sintomas noctunos mais que uma vez por semana
Uso diário de aminas 2 de curta duração
FEV1 ou PEF 60-80% previsto
PEF ou FEV1 variabilidade < 30%
• Grave persistente
–
–
–
–
–
Sintomas diários
Exacerbações frequentes
Sintomas noctunos frequentes
FEV1 ou PEF < 60% previsto
PEF ou FEV1 variabilidade > 30%
Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NIH - NHLBI, Bethesda 2002
Tratamento da Asma
Gravidade
Terapêutica diária
Intermitente
Não necessário
Ligeira persistente
Corticoterapia inalatória
(< 500 g BDP)
Moderada persistente
Corticoterapia inalatória
(200 a 1000 g BDP), +
agonistas 2 LD inalatória
Outras opções
Tteofilina SR, ou
Cromona, ou
Antileucotrienos
Corticoterapia inalatória
(500 a 1000 g BDP), +
- Teofilina SR ou
- Agonistas 2 LD oral, ou
- Antileucotrienos, ou
Corticoterapia inalatória
(> 1000 g BDP)
Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NIH - NHLBI, Bethesda 2002
Tratamento da Asma
Gravidade
Terapêutica diária
Grave persistente
Corticoterapia inalatória
(> 1000 g BDP), +
agonistas 2 longa
duração, + um dos
seguintes:
- teofilina SR
- antagonista leucotrienos
- agonistas 2 oral
- corticóide oral
Outras opções
Global Strategy for Asthma Management and Prevention, NIH - NHLBI, Bethesda 2002
PK of inhaled glucocorticoids
Antitússicos
• Acção central
– narcóticos ou estupefacientes
• alcalóides do ópio e derivados de síntese
– Morfina, diidromorfina e levorfanol
– Codeína, diidrocodeína e folcodina
– Metadona e meperidina
– não-narcóticos ou não-estupefacientes
• Dextrometorfano, noscapina, carbetopentano,
caramifeno, butamirato
Antitússicos
• Acção periférica
– Demulcentes
• Gomas, mucilagens e linctos
– Endanestésicos
• benzonatato
– Expectorantes
Expectorantes
• Acção reflexa
– Iodetos, cloreto de amónia, ipecas e guaicolato
de glicerilo
• Acção directa
– Essências de pinheiro, limão e eucalipto
• Mucolíticos
– Bromexina, carboximetilcisteína, Acetilcisteína,
ambroxol, letostaína
Crude and Adjusted Rate Ratios for Death from
Asthma in Relation to the Use of Inhaled
Corticosteroids during the One-Year and SixMonth Periods before the Index Date
Suissa et al. 343 (5): 332, Table 1 August 3,
2000
The Airway in a Healthy Person (Panel A) and in a Patient
with Asthma (Panel B)
In Panel A, the airway of a healthy person is composed of
an epithelium with a thin basement membrane and some
relatively quiescent fibroblasts and smooth-muscle cells.
Minimal expression of ADAM-33 may maintain base-line
levels of cell proliferation and basement-membrane
integrity. In Panel B, the airway of a patient with asthma is
characterized by subepithelial fibrosis (with collagen
deposition), smooth-muscle hypertrophy or hyperreactivity,
and inflammation. ADAM-33 could participate in these
abnormal processes through loss-of-function
polymorphisms (by down-regulating the shedding of growth
• Mild asthma can be controlled in most patients by relatively low doses
of inhaled corticosteroids,
• Moderate asthma can be controlled by adding an inhaled long-acting
beta-agonist or a low dose of theophylline.
• Severe asthma may require high doses of inhaled corticosteroids or
regular treatment with oral corticosteroids.
• The efficacy of a recombinant humanized monoclonal antibody against
IgE (rhuMAb-E25) for the treatment of moderate-to-severe allergic
asthma is an important step forward, since severe asthma is poorly
controlled by existing therapies other than oral corticosteroids, whose
long-term use is associated with several adverse effects.
• Twice-weekly intravenous injections of rhuMAb-E25 lead to a rapid,
dose-related, and sustained fall in plasma IgE levels in patients with
atopic asthma. The medication is still experimental and has yet to be
approved for prescription sales