16/04/2015
XVI Curso Nacional de Atualização em
Pneumologia
Estado da arte no manejo da
Fibrose Cística no adulto
Rodrigo Athanazio
Médico Assistente do Serviço de Pneumologia – InCor – HC FMUSP
Coordenador do Ambulatório de Bronquiectasias e Fibrose Cística Adulto
Potencial Conflitos de Interesse
CFM nº 1.59/00 de 18/5/2000
ANVISA nº 120/2000 de 30/11/2000
CRM: 122658
Auxílio participação em congressos pelas empresas Novartis e Roche.
Aulas ministradas pelas empresas Novartis, Roche e Astrazeneca.
Projeto de Pesquisa financiado pela empresa Novartis.
Diretor da Sociedade Paulista de Pneumologia e Tisiologia e membro da comissão
de infecção e fibrose cística da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.
Fibrose Cística
Gene CFTR
(cystic fibrosis conductance regulator)
Doença autossômica recessiva
> 2000 mutações
70% DeltaF508
1
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Mutação no gene CFTR
Tipos de mutação x consequências
Classe I: Defeito
Produção/transcrição
(G542X)
Classe II: Defeito
processamento (DF508)
Classe III: Defeito
Regulação (afeta
interação ATP)
Classe IV: Defeito
condutância
Classe V: Diminuição
do número
Classe VI: Instabilidade
Quantidade CFTR funcionante x clínica
CFTR com função normal
Manifestações clínicas
100%
Indivíduo normal
50%
Portador sadio
< 10%
Ausência bilateral de ducto
deferente
< 5%
Teste de suor alterado (+
alterações abaixo)
< 4,5%
Infecção pulmonar progressiva (+
alteração acima)
< 1%
Insuficiência pancreática exócrina
(+ alteração acima)
Respiration 2000
2
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Doença Multissistêmica
BRONQUIECTASIAS
Como seguir um paciente com FC?
•
Centro de referência
- Equipe médica de apoio
•
Equipe multidisciplinar
•
Retornos regulares (3 meses)
•
Protocolos assistenciais
Yankaskas JR, Chest 2004
Como seguir um paciente com FC?
Todas as visitas
- função pulmonar
- cultura de escarro de vigilância
Anualmente
- Teste de tolerância a glicose / elastase fecal (pancreato suficientes)
- USG de abdomem superior
- Exames laboratoriais: hemograma, abumina, fç hepática e renal,
eletrólitos, TP
- IgE
- Vitamina D
- Rx de tórax
A cada dois anos
- Densitometria óssea
- Audiometria
Yankaskas JR, Chest 2004
3
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Papel do Pneumologista na FC
•
Médico de referência para o tratamento
▪ Cirrose biliar – colangite crônica
▪ Ácido ursodesoxicólico
Dose: 5 – 10mg/kg
Cochcrane Database Syst Rev 2014
Papel do Pneumologista na FC
▪ Exócrino
- Terapia de reposição enzimática
- Lipase + amilase + protease (500 a 1500 UI de
lipase/kg/refeição)
- Suplementos nutricionais
- Suplementos vitamínicos (A, D, E e K)
▪ Endócrino
- Diabetes relacionado a FC: insulinoterapia
Munck A, Expert Ver Respir Med 2010
Atividade do CFTR
Balanço do sal e água dentro das vias aéreas
Non-CF Cell
CF Cell
4
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Patogênese
RESSECAMENTO DO MUCO
MUCO VISCOSO
OBSTRUÇÃO DAS VIAS
AÉREAS
INFECÇÃO
AUMENTO DA VISCOSIDADE DO
MUCO
LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA
INFLAMAÇÃO
DESTRUIÇÃO PULMONAR
Leigh MW 1998
Muco
Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline
Dornase Alfa (Pulmozyme®)
▪DNAase recombinante humana por inalação = cliva os
filamentos de DNA oriundos de PMN mortos, resultante do
processo inflamatório, diminuindo a viscosidade do muco e
facilitando a expectoração
▪Indicação clássica: indivíduos > 5 anos, com CVF > 40% (
VEF 1 < 70%)
▪Inalação 2,5 mg (1 amp.) QD, sem diluição, com nebulizador
Pari LC Proneb
5
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Pulmozyme Early Intervention Trial
Mudança em VEF1
Mean Change from Baseline
6
3.2 ± 1.2
Pulmozyme
4
p = 0.006
2
0
-2
Placebo
-4
0
12
24
36
48
60
72
84
96
Week
J Quan et al, J Pediatr 2001; 139:813
Pulmozyme Early Intervention Trial
Tempo livre de exacerbações
100
90
% Patients
Free of
Exacerbation
80
Pulmozyme
(n = 239)
70
Placebo
(n = 235)
~ 75% of patients
not experiencing event
60
50
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
Time to first event (weeks)
Salina Hipertônica 7%
▪ Inalação com 4mL de 12/12h
▪ Melhora na função pulmonar
▪ Melhora no número de exacerbações
Donaldson S, NEJM 2006
6
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Manitol (Bronchitol)
▪ Formulação em pó seco
▪ Cria gradiente osmótico =>
aumento fluido no muco
▪ Ensaio clinico randomizado, duplo cego
▪ 324 pacientes
▪ Manitol 400mg 2xd vs placebo - 26 semanas
▪ Melhora de VEF1: diferença do baseline (p<0.001)
118.9 mL (6.5%) vs 26.0 mL (2.4%)
Bilton, D. Eur Respir J, 2011
HR 0.47, IC 95% 0.25–0.91; p=0.024
Bilton, D. Eur Respir J, 2011
Patogênese
RESSECAMENTO DO MUCO
MUCO VISCOSO
OBSTRUÇÃO DAS VIAS
AÉREAS
INFECÇÃO
AUMENTO DA VISCOSIDADE DO
MUCO
LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA
INFLAMAÇÃO
DESTRUIÇÃO PULMONAR
Leigh MW 1998
7
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Infecções na FC
Staphylococcus aureus(MRSA)
Haemophilus influenzae
Pseudomonas aeruginosa
Complexo Burkholderia cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Alcaligenes sp.
Micobactérias atípicas
Infecções e idade
Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry. Annual Data Report. 2008.
Novartis proprietary information – Strictly confidential ‒ For internal use only
Infecção e Função Pulmonar
100
P. aeruginosa
80
FEV1
(%prev)
60
FEV1
40
S. aureus
20
0-1
2-5
6-10
11-17
18-24
25-34
35-44
45+
IDADE
(anos)
Pier,G.B. ASM News, 64(6): 339-47, 1998
8
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Pseudomonas aeruginosa
100%
Função Pulmonar
Irreversible Lung
Damage
Inflammation
Uninfected
Transient
Bacterial
Infection
Chronic
Bacterial
Infection
Mucoid/Biofilm
Bacterial
Infection
ATB Inalado
Tempo
Starner T, McCray P. Ann Intern Med. 2005;143:816-822.
Tratamentos contra P.a.
Erradicação
prevenir ou retardar a colonização crônica
Após 7 anos: > 80% sem colonização crônica
Frederiksen B, Pediatr Pulmonol,1996; 21: 153-158 -1999; 8: 59-66
Uso de antibioticoterapia inalada
terapia de “supressão”da colonização crônica
melhora da função pulmonar, ↓ exacerbações
Erradicação
Colonização inicial, oportunidade única:
Cepas não mucóides, multi-sensíveis, em peq. número
Resultados aparentemente favoráveis, com erradicação
temporária
VALERIUS et al, Lancet 1991, 338: 725-6
VAZQUEZ et al, Acta Paediatr 1993, 82: 308-9
FREDERIKSEN et al, Pediatr Pulmonol 1997, 23: 330-5
RATJEN et al, Lancet 2001, 358: 983-4
Pesquisa clínica demonstrou que a erradicação durou em média 8
meses.
ATB inalado e sistêmico
MUNCK et al, Pediatr Pulmonol 2001, 32: 288-292
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Tratamentos contra P.a.
Erradicação
prevenir ou retardar a colonização crônica
Após 7 anos: > 80% sem colonização crônica
Frederiksen B, Pediatr Pulmonol,1996; 21: 153-158 -1999; 8: 59-66
Terapia de supressão
terapia de “supressão”da colonização crônica
melhora da função pulmonar, ↓ exacerbações
Terapia de supressão
Colonização crônica; terapia contínua
Cepas não mucóides ou mucóides
Uso de ATB inalados:
• 28 dias on/off – 12/12 horas
• Atuais: Tobramicina, Colestimetato, Gentamicina,
Aztreonam
Azitromicina via oral 3 x semana.
Efeito de 2 anos do TOBI ®
25
Controlled Study
TOBI® (n = 62)
Placebo (n = 67)
20
Start of Open-Label Study
Open-Label Study (cont)
TOBI® (n = 43)
Switch-over (n = 50)
TOBI® (n = 29)
Switch-over (n = 39)
15
*
*
Mean Relative 10
Change in FEV1
5
(% predicted)
14.3%
Above
Baseline
23%
P < .001
0
*
*
–5
On drug
Off drug
–10
–15
0
8
16
24
32
40
48
56
Study Week
64
72
80
88
96
* End of on-drug measurement not taken.
RB Moss, Chest 2002;121:55
10
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Aztreonam Inalatório (Cayston)
▪
FDA aprovado
▪
Ainda não disponível no
Brasil
▪
Infecção crônica
Pseudomonas
aeruginosa
▪
75 mg 3xd Altera
Nebulizer System
(PARI)
Retsch-Bogart, GZ. Chest, 2008
Desafios da Terapia Nebulizada
▪ Tempo necessário para a preparação, administração,
limpeza e desinfecção de nebulizadores
▪ Necessidade de eletricidade, refrigeração, e reconstituição
▪ Portabilidade limitada
=> Adesão ao Tratamento => antibióticos em pó seco
(tobramicina / colistina)
Vandevanter, DR. Med Devices (Auckl), 2011
Briesacher, BA. BMC Pulm Med, 2011
Tobramicina em pó (Zoteon)
•
Tobramicina
inalatória em
infecção crônica por
Pa => melhora de
função pulmonar,
qualidade de vida,
redução de
exacerbações
Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013
Konstan, MW. J Cyst Fibros, 2011
11
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Aumento do VEF1 do baseline ao dia 28 do ciclo 3 - similar
nos dois grupos (diferença de 1,1%)
=> não inferioridade ao TIS.
Konstan, MW. J Cyst Fibros, 2011
Dispositivos de Pó Seco
▪ Dispositivos tradicionais permitiam depósito de
cerca de doses baixas de droga (18 a 550 µg)
▪ Antibióticos inalatórios precisam de doses maiores
Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013
VanDevanter, DR. Med Devices, 2011
Lam, J. Clin Med Insights Circ Respir Pulm Med, 2013
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Colistina em pó (Colobreathe)
▪ Colistina inalatória em
infecção crônica por Pa
▪ Aprovado na Europa
▪Ainda não disponível no
Brasil
▪ Dose: 1 662 500 UI 2xd
Patogênese
RESSECAMENTO DO MUCO
MUCO VISCOSO
OBSTRUÇÃO DAS VIAS
AÉREAS
INFECÇÃO
AUMENTO DA VISCOSIDADE DO
MUCO
LIBERAÇÃO DE PROTEASES E DNA
INFLAMAÇÃO
DESTRUIÇÃO PULMONAR
Leigh MW 1998
Anti-inflamatórios
▪ Azitromicina (500mg, 3x/semana)
▪ Corticoide inalatório (Uso controverso)
Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline
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Ibuprofeno
Mean Absolute change FEV1 (% predicted)
Efeito do Ibuprofeno na taxa de declínio da função pulmonar em
pacientes com fibrose cística
2
0
-2
-4
Ibu (n=17)
slope = - 0.44 % pred/yr
-6
-8
placebo (n=19)
slope = - 3.82 % pred/yr
-10
-12
89% reduction
in rate of decline
P<0.005
-14
-16
-18
0
6
12
18
24
30
36
42
48
Study Month
M Konstan et al, NEJM 1995; 332:848
Azitromicina
Cai Y, J Antimicrob Chemotherap 2011
Azitromicina
Cai Y, J Antimicrob Chemotherap 2011
14
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Modulação de CFTR
Cystic Fibrosis Foundation - Drug Development Pipeline
Terapia ‘read-through’ para Códons de Terminação Prematura (Classe I)
Potenciadores (Classe III)
Corretores (Classes II, V, VI)
Bell, SC. Pharmacol Ther, 2014
Terapia ‘read-through’ para Códons de Terminação
Prematura - Ataluren
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Potenciadores - Ivacaftor
Ativadores do canal: ajudam o canal CFTR que já está na superfície
da célula a se abrir
Mutações menos frequentes
Corretores - Lumacaftor (Vx809)
)
Promovem
folding
adequado
=> chega a
superfície
Uso de
potenciador para
abrir
adequadamente
canal
Lumacaftor
+
Ivacaftor
Ivacaftor (Kalydeco)
▪
Potenciador
▪
Único medicamento modulador do CFTR atualmente
aprovado pelo FDA
▪
Pacientes > 6 anos
▪
Portadores de uma das seguintes mutações: G551D,
G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P,
S549N, or S549R
16
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Ivacaftor
▪ Randomizado, duplo cego
▪ 161 pacientes, média idade 25,5 anos
▪ Ivacaftor 150mg 12/12h vs placebo - 48 semanas
Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011
VEF1 – endpont primário
Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011
Tempo até a 1ª Exacerbação
Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011
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Ramsey ,BW. N Engl J Med ,2011
Transplante de Pulmão
Sobrevida = DOENÇA DE BASE
InCor
100
Fibrose Cística
Bronquiectasias
Enfisema
Fibrose
Outros
80
%
60
40
p=0,045
20
0
0
300 600 900 120015001800210024002700
Dias após transplante
Aumento de sobrevida - novas terapias
Clancy, JP. Am J Resp Crit Care Med, 2012
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Sobrevida média
2002: 31.3 anos
2012: 41.1 anos
Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry. 2012
2020: população adulta
aumente em 50%
ECFS Patient Registry - Annual Data Report, 2010
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Conclusões
• O tratamento da Fibrose Cística é multissistêmico e
deve ser acompanhado por uma equipe especializada
e de forma sistemática.
• Os avanços terapêuticos tornaram o aumento da
sobrevida na FC uma realidade.
• O pneumologista adulto deve estar preparado para o
acolhimento destes pacientes devido uma demanda
crescente a surgir nas próximas décadas.
Obrigado
Grupo de Doenças Obstrutivas
Dr Alberto Cukier
Dr Rafael Stelmach
Dra Regina Pinto Carvalho
Dr Frederico Fernandes
Dr Rodrigo Athanazio
Dra Samia Rached
E-mail: [email protected]
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