Cyclooxygenase 2 : a
molecular target for cancer
prevention and treatment
Trends in Pharmacological Sciences,
Fevereiro de 2003
Grupo: Maria de Fátima, Marilda,
Michele, Priscilla, Rafaela
Introdução
Enzimas COX – catalisam síntese de
prostaglandinas a partir do ácido
aracdônico
Existem duas isoformas de COX : COX-1
e COX-2
Em vários tipos de câncer humano há
expressão de COX-2 acima dos níveis
normais
Metabolismo do ácido aracdônico
Diferenças entre COX-1 e COX-2
COX-1 : presente normalmente em vários
tecidos; produção de prostaglandinas(PGs)
para controle de condições fisiológicas
COX-2 : não é encontrada normalmente nos
tecidos; produzida sob estímulo mitogênico
ou inflamatório, aumentando síntese de PGs
em tecidos neoplásicos e inflamados
Inibição seletiva de COX-2
Diferença entre os sítios ativos
(isoleucina em COX-1 por valina em COX-2)
Criação de um espaço vazio em COX-2
Uso de moléculas que se liguem nesse espaço
adicional
Inibição seletiva de COX-2
Regulação da expressão de COX-2
Aumento da transcrição ou
da estabilidade de mRNA
Elevação dos níveis de COX-2
Regulação da expressão de COX-2
Evidências da contribuição de
COX-2 na carcinogênese
Fêmeas de camundongo modificadas
Produção elevada de COX-2 em glândula
mamária
Aumento de hiperplasia, displasia
e de tumores metastáticos
na glândula mamária
Evidências da contribuição de
COX-2 na carcinogênese
Camundongos que não produzem COX-2
Redução do desenvolvimento de tumores
intestinais e de pele
Evidências da contribuição de
COX-2 na carcinogênese
Tratamento com inibidores específicos de COX-2
Redução da formação
de diversos tipos de
câncer
Redução da taxa de crescimento
tumoral e do número de
metástases
Efeitos de COX-2 na carcinogênese
Efeitos mais estudados:
Metabolismo de xenobióticos
Angiogênese
Apoptose
Sistema imune
Capacidade de invasão de tumor
Efeitos em órgãos específicos
Pouco estudado
Exemplo: modulação da síntese de
estrogênio no tecido mamário
COX-2
aumenta níveis de PGE2
aumenta da atividade da aromatase
Redução da atividade da aromatase- terapia
de prevenção e tratamento de cancêr de
mama hormônio dependente
Síntese de estrogênio
Multi-resistência à drogas
Aumento de COX-2
Aumento de MDR-1 (em culturas de células)
MDR-1 (ou glicoproteína P) – contribui
para a resistência múltipla à drogas
Uso de inibidores de COX-2 – aumento
da eficácia de quimioterapia
Combinação de inibidores de
COX-2 com outros tratamentos
COX-2 estimula vários processos procarcinogênicos
Quimioterapia e radioterapia induzem a
produção de COX-2
Inibidores de COX-2 evitam quedam na
eficácia do tratamento
Inibidores de COX-2 na
prevenção do câncer
Causam menos danos à parte superior do
trato gastro-intestinal do que outras drogas
anti-inflamatórias não esteroidais (DAINE)
Estudo com pacientes com polipose
adenomatosa familial
Sulindac- inibidor de COX-1 e de COX-2 – reduz
número de pólipos cólon-retais
Celecoxib – inibidor seletivo de COX-2 – reduz
número de pólipos cólon-retais e duodenais
Estudos atuais:
Celecoxib e rofecoxib na prevenção de
adenomas
Supressão da expressão fenotípica de
neoplasia cólon-retal em crianças genótipo
positivas para FAP (polipose adenomatosa
familial), mas fenótipo-negativas
Redução de reocorrência de cãncer de
bexiga
Inibidores de COX-2 na terapia
do câncer
Muitos estudos estão em andamento
Inibidores de COX-2 estão sendo
avaliados em conjunto com
quimioterapia e radioterapia
Celecoxib + capecitabine – impede
progressão de tumor cólon-retal
Rofecoxib – (a ser realizado) prevenção de reocorrência de câncer
cólon-retal após cirurgia
Inibidores seletivos de COX-2 em
pacientes com câncer de pulmão –
aumenta a eficácia das drogas utilizadas
(paclitaxel e carboplatina)
Inibição da transcrição de COX-2
Diversos agentes inibem a transcrição de
COX-2 in vitro
É necessária a realização de estudos in vivo
Não se sabe se haverá benefícios clínicos ao
combinar inibidores de COX-2 com inibidores
da transcrição de COX-2
Conclusão
Diversos aspectos ainda devem ser
estudados:
Redução de efeitos colaterais de
quimioterapia
Inibidores seletivos de COX-2 inibem
crescimento de células que não expressam
COX-2
efeitos COX-independentes
podem ser importantes
Outros possível alvos farmacológicos:
cGMP fosfodiesterases, 15-lipooxigenase 1.
Inibidores de COX-2 reduzem atividade da
aromatase e níveis de MDR-1 in vitro. O
que ocorre in vivo?
Em pacientes com artrite tratados com
rofecoxib a incidência de infarto do
miocárdio é maior do que naqueles
tratados com naproxen. No entanto, há
celecoxib não causa o mesmo efeito que
rofecoxib.
São necessários mais estudos sobre os
efeitos colaterais causados pelos
inibidores de COX-2