Medicamentos na gestação e
na lactação
Celene Maria Longo da Silva
Introdução
• Alguns medicamentos e drogas, quando
ingeridos no ciclo gravídico-puerperal, podem
provocar efeitos deletérios tanto a gestante
quanto ao seu concepto, nas fase de embrião,
feto e mesmo ao recém-nascido
• Objetivo
– Preservar a higidez materno-fetal
– Evitar o fator iatrogênico, responsável por 5% das
malformações e 20% do obituário infantil
Evolução da obstetrícia
• Primeira etapa
– hemorragia intracraniana e tocotraumatismos
• Parto exclusivamente via baixa
• Elevada taxa de mortes maternas (582/100.000 nascimentos)
– Avanço da anestesiologia
• Parto pela via alta
• Redução dos índices de mortalidade materna (3,3/ 100.000
nascimentos)
• Segunda etapa
– Melhora na assistência ao parto
– Conhecimento sobre as patologias clínicas na gravidez
• combate a anoxia
• Melhora do bem estar fetal
Evolução da obstetrícia
• Terceira etapa
– Medicina fetal
• incidência de malformações
• Útero não mais conhecido como ‘torre de marfim’
• Gênese das malformações
– Genético (20%)
– Cromossômico (15%)
– Ambientais (10%)
» irradiações e infecções(2 a 3%)
» patológicos maternos(1 a 2%)
» fármacos e outros agentes químicos (4 a 5%))
– Multifatoriais (65%)
Evolução da obstetrícia
• Teratogênese induzida por drogas ou por
medicamentos
– Ainda que não tenha alta prevalência, parece
ser a causa de mais fácil prevenção
– depende do conhecimento científico baseado
em evidências
– uso terapêutico racional, idealmente
concentrado na prática médica
Índice terapêutico
• Informações relativa à eficácia e à janela
terapêutica, indicando a segurança do produto
quanto às quantidades utilizadas
– Relação dose-efeito
– Probabilidade de ocorrência de efeitos colaterais
indesejáveis
– Não indica as manifestações espécie-específicas (ex:
talidomida)
– Não indica a farmacocinética do medicamento
– Limitado à decisão médica racional, avaliando riscobenefício de cada medicamento
Farmacocinética
• Parte integral da boa prática médica
• Conhecer a biodisponibilidade do medicamento
– Concentrações plasmática subliminares (ineficazes)
– Concentrações tóxicas
• Conhecer a distribuição e processos de
interrupção da ação do fármaco
• Evitar interações medicamentosas e reações
iatrogênicas
• Especialmente importante no ciclo gestacional e
puerperal
Organismo materno
• Vias de administração
– Pode interferir diretamente na ação do
fármaco
– Próximas ao local de ação
• Vantagem de menor dose
• Não estão sujeitas aos processos de absorção e
distribuição
• Podem ter ação prolongada
Organismo materno
• Vias de administração
– Distantes do local de ação: as mais utilizadas,
dependem da absorção
•
•
•
•
•
•
Intramuscular: bem vascularizada
Subcutânea: favorece o depósito do medicamento
Endovenosa: adaptada a grandes volumes
Oral: mais cômoda
Transcutânea: lenta
Retal: evita metabolismo hepático de primeira
passagem
• Sublingual: níveis sanguíneos não depurados
Organismo materno
• Absorção
– Mesmo na gravidez a via oral é a mais
utilizada
• Sob ação da progesterona
• Aumento no fluxo sanguíneo e redução da
motilidade gastrointestinal
– Fármaco permanece mais tempo no tubo digestivo
– Absorção mais lenta, mas mais eficaz
Organismo materno
• Distribuição
– Depende da afinidade de ligação do fármaco às
proteínas plasmáticas
– Lipossolubilidade da droga
– O percentual ‘livre’ distribui-se para os tecidos afins e
órgãos-alvo
– Aumento contínuo dos hormônios esteróides e de
ácidos graxos livres (competidores dos fármacos na
ligação com as seroproteínas) pode determinar o
aumento dos fármacos ‘livres’
Organismo materno
• Metabolismo
– Ocorre primariamente no fígado
• Fluxo sanguíneo hepático
• Sistema enzimático
– Fármacos sofrem biotransformação
•
•
•
•
Oxidação (citocromo P450)
Redução
Hidroxilação (fase I)
Conjugação (fase II)
– Estrogênios
• diminuem a capacidade de metabolização enzimática -> acúmulo
de medicamentos na circulação sanguínea
– Progesterona
• inibem algumas enzimas do sistema P450 (CYP 1A2)
• alterando o clearance de algumas substâncias (teofilina e cafeína)
• ativando o clearance de outras enzimas (CYP 3A4 e CYP2C9) que
podem alterar outras substâncias (fenitoína e sertralina)
Sistema citocromo P450
• tem implicações importante na medicina
estando envolvido em 5 funções:
– conversão de produtos químicos em moléculas
altamente reativas, que podem causar dano celular
indesejado, com morte celular ou mutações
neoplásicas
– inibição ou indução enzimática, que resulta em
interações droga-droga e idiossincrasias
– inativação ou ativação de agentes terapêuticos
– produção de hormônios esteróides
– metabolísmo de ácidos graxos, prostaglandinas,
leucotrienos e retinóides
Sistema citocromo P450
• A indução ou inibição das enzimas pode
originar fenômenos de toxicidade
aumentada ou atividade diminuída
• Sua ação é influenciada por:
– Medicamentos (rifampicina, isoniazida,… )
– Alimentação
– Hábitos sociais (álcool, tabaco, … )
– Estado de saúde (diabetes, hipertiroidismo,...)
Citocromo 450
• Inibição
– aumento rápido dos níveis sanguíneos da droga, exacerbando
os efeitos tóxicos, podendo mesmo chegar a overdose
– altera a biodisponibilidade de outros fármacos também
metabolizados por esta via
• Indução
– diminui os níveis sanguíneos, o que compromete a eficácia
terapêutica
– aumenta a ativação de procarcinigêneos a metabolitos que
reagem com o DNA, levando ao aumento da formação de
tumores
– O etanol e a isoniazida são indutores da CYP2E1os quais
aumentam a ativação do acetaminofeno, embora com resposta
retardada pois depende do tempo necessário para a síntese de
CYP2E1 e para a eliminação dos indutores
Organismo materno
• Excreção
– O rim é a via mais importante para a
eliminação dos fármacos e seus metabólitos
• Filtração glomerular
• Secreção tubular ativa
– Na gravidez o fluxo renal pode aumentar até
80% e a taxa de filtração glomerular em torno
de 50%
Placenta
• A passagem do fármaco pela placenta está
subordinada às mesmas condições que outras
membranas do organismo
–
–
–
–
Baixo peso molecular
Não associação a seroproteínas
Lipossolubilidade
pH ligeiramente ácido
• Atua como complemento metabólico do fígado
– Possui 50% das enzimas encontradas no fígado
materno
Placenta
• Pequena família de glicoproteínas na superfície
das células
– função de exportar compostos orgânicos do citosol
para o meio extracelular (também no citotrofloblasto
da placenta humana)
• Esses fatores atuam como barreira, dificultando
a transferência de medicamentos do
compartimento materno para o fetal
– Passagem reduzida na vigência de inflamações
– Degenerações vasculares
– Redução da área de inserção placentária
Unidade Feto-Placentária
Vilosidade corial - Transferência de gases e metabolitos
Sentido Mãe-Feto
Sentido Feto-Mãe
Concepto
• O desenvolvimento do concepto envolve 3
períodos
– Fertilização e nidação
•
•
•
•
3 primeiras semanas do desenvolvimento
Intensa atividade mitótica
Agentes tóxicos determinam a morte do ovo
Período do ‘tudo ou nada’
– Embrionário
• De 4 a 7 semanas
• Fase da organogênese
• Estádio mais sensível à teratogênese
– Morfológicas e de grande vulto
• Período extremamente delicado
– poucas semanas de atraso menstrual
Concepto
• O desenvolvimento do concepto envolve 3
períodos
– Fetal
• Da 8ª semana ao termo da gestação
• Fase de desenvolvimento
• Menos exposta aos efeitos teratogênicos
– Se presentes, podem ser morfológicos (de pequena monta) ou
funcionais
– Influências nocivas atuam no número e tamanho celular
• 50% do fluxo que chega ao concepto retorna de imediato ao
organismo materno
– Maior parte do fluxo destina-se à oxigenação dos órgãos
nobres (cérebro e coração)
– Pequena porcentagem aos demais tecidos
Concepto
• Distribuição
– Fármaco associam-se a seroproteínas,
retardando sua ação farmacológica
– Teor de proteínas: 20% do plasma fetal
– Feto exposto aos medicamento
• aumento da área de inserção placentária
• Aumento do aporte sanguíneo quando diminui a
espessura da membrana sincício capilar
• Alteração do pH fetal -> dissociação das drogas
Concepto
• Metabolismo
– Fígado fetal apto a realizar
•
•
•
•
•
síntese proteica a partir de 4 a 6 semanas
Produzir glutamil-Co-A na 10ª semana
Uridinofosfato-glicogênio-sintetase na 13ª semana
Citocromo P450 na 14ª semana
Exercer função metabólica de oxidação, redução,
hidroxilação, assim como conjugação a partir da
20ª semana
Concepto
• Excreção
– Feto começa a filtrar os medicamentos devido
ao amadurecimento renal e ao aporte
sanguíneo
• eliminando-os para o líquido amniótico
• Clearence do líquido amniótico
– Parte devolvido ao organismo materno
– Parte deglutido pelo feto
– Placenta devolve os produtos que metaboliza no espaço
interviloso
– Até a supressão do aporte medicamentoso na mãe
Concepto
• Variáveis que interferem no uso de
medicamentos na gravidez
– Estado de saúde materno
– Genótipos materno e fetal
– Evidências pré-clínicas podem não ser extrapoláveis
para a espécie humana
– Dose ingerida pela mãe
– Concentração do medicamento no feto
– Tratamento crônico pode atuar de diferentes
maneiras
• induzir a síntese de enzima
• destruir gradativamente de células embrionárias importantes
Classificação dos fármacos
A
Estudos controlados em mulheres não demonstraram risco para o feto
quando administrado no 1º ou nos demais trimestres
Possibilidade de lesão fetal é remota
0,7%
B
Estudos na reprodução animal não demonstraram risco fetal, mas não há
estudos controlados em mulheres
Efeitos adversos em animais, mas não confirmados em estudos
controlados em gestantes nos 3 trimestres
19%
C
Estudos em animais revelaram efeitos adversos em fetos, mas não há
estudos controlados em mulheres
Evitar
66%
D
Evidência de risco fetal humano, porém os benefícios terapêuticos
heróicos do uso em gestantes justificam o uso
7%
X
Estudos em animais e em humanos revelam efeitos deletérios sobre o
concepto que ultrapassam o benefício terapêutico almejado
Estão contra-indicados na gestação e em mulheres que pretendem
engravidar
7%
Prescrição de medicamentos
• Cautelosa
• Informações atualizadas, com base em
estudos controlados e consensos
• Classificação é dinâmica (FDA e ANVISA)
• Muitos dados de classificação podem ter
sido fornecidos somente pelos fabricantes
– Produtos novos no mercado
Vitaminas e suplementos
Vitamina A
A
Vitamina B1: tiamina
A
B12: cianocobalamina
A
B2: riboflavina
A
B3: niacina
A
B6: piridoxina
A
C: ácido ascóbico
A
C tópica
B
D
A
E
A
H: biotina
B
K1: fitonadiona
B
Ácido fólico
A
Ferro mineral
A
Ferro quelato glicinato
D/B
Vacinas
BCG
Febre amarela
X
X
Poliomielite: vacina oral trivalente de vírus vivos atenuados
X
Varicela: vírus vivos atenuados
X
Tríplice viral contra sarampo, caxumba e rubéola: vírus vivos atenuados
X
Hepatite A: vírus inativados
D
Meningococos A e C: vacina polissacrídica
D
Hepatite B: antígeno de superfície de vírus purificado por engenharia genética
(recombinante)
Influenza: vírus inativados
C
Quadrivalente contra HPV (papilomavírus humano): vacina polissacarídica
C
Raiva: vírus inativados
C
Combinada inativa contra hepatite A e B r-DNA
B
Poliomielite (SALK): vacina trivalente de vírus inativados
A
Pneumocócica polivalente: vacina polissacarídica
A
Dupla adulto: toxóide tetânico e toxóide diftérico
A
C
Analgésicos e antiinflamatórios
Acido acelitsalicílico
B/D
Acetaminofeno
B/D
Dipirona
B
Diclofenaco sódico
B/D
Acido mefenâmico
B/D
Antibióticos
Amoxicilina
B
Ampicilina
A
Cefalexina
B
Cefalotina
B
Nitrofurantoína
B / D (no termo:
anemia hemolítica)
Norfloxacino
C
Ciprofloxacino
C
Sulfametoxazol /trimetroprim
C/D
Antieméticos
Metoclopramida
Dimenidrato
B
B /D
Antifúngicos
Fluconazol
Nistatina
Fenticonazol
Itraconazol
X/C
B
C
D/C
Bibliografia consultada
• Tratado de Obstetrícia – FEBRASGO,
2001
• Obstetrícia Fundamental, Rezende /
Montenegro, 2003
• Kulay Junior, Luiz. Medicamentos na
gravidez e lactação: guia prático – 2ª
edição – Baueri, SP: Manole, 2009
• FEBRASGO. Drogas na gravidez e
lactação – São Paulo: Ponto, 2003
Sistema citocromo P450
• Metabolizam compostos lipofílicos de origem endógena
– colesterol (convertido na cortéx adrenal em aldosterona e
cortisol)
– hormônios esteróides (testosterona nos testículos e estradiol
nos ovários)
– ácidos graxos
• Metabolizam compostos de origem exógena
–
–
–
–
–
drogas
aditivos de alimentos
componentes de cigarros
pesticidas
produtos químicos que penetram no organismo pelas formas
alimentares, inalação ou absorção pela pele