INTOLERÂNCIA À LACTOSE
Flavia Rocha Scarpetti Branco
Residente de 4º Ano
Disciplina de Gastroenterologia
Departamento de Pediatria
UNIFESP/EPM
Introdução
• O Leite é a principal fonte alimentar da dieta dos mamíferos
durante o período de aleitamento, tem grande valor
nutricional pois em sua composição estão presentes todos os
macronutrientes essenciais (proteínas, gorduras e
carboidratos).
• O principal carboidrato do Leite é a lactose (Saccharum
lactis).
• A lactose foi descoberta em 1633 por Bartoletus, em
Bolonha, mas sua síntese química somente foi obtida em 1927
por Haworth e cols, nos Estados Unidos.
• A lactose é um dissacarídeo constituído pela união de
dois monossacarídeos: glicose e galactose.
LOMER, M. C. E., PARKES, G. C. and SANDERSON, J. D. (2008), Review article: lactose
intolerance in clinical practice – myths and realities. Alimentary Pharmacology &
Therapeutics, 27: 93–103.
Introdução
• A lactose somente é encontrada na natureza como produto
específico da secreção da glândula mamária. Para ser
sintetizada pela glândula mamária requer a participação de
duas proteínas: uma enzima denominada N-galactosil
transferase e a a-lactoalbumina.
• A concentração de lactose no leite varia entre as espécies de
mamíferos, sendo o leite humano o que tem maior
concentração (7g%) e é inversamente proporcional à
concentração de proteínas e gorduras. O único mamífero que
não produz lactose é a foca.
LOMER, M. C. E., PARKES, G. C. and SANDERSON, J. D. (2008), Review article: lactose
intolerance in clinical practice – myths and realities. Alimentary Pharmacology &
Therapeutics, 27: 93–103.
Introdução
Introdução
• Por ser um dissacarídeo, necessita ser quebrado para ser
absorvido pelas células do intestino. A enzima responsável
é a lactase (ß-galactosidase), que se encontra nas
microvilosidades dos enterócitos.
• A produção de lactase é determinada por um gene
autossômico recessivo LAC*R, localizado no cromossoma 2,
o qual acarreta a restrição da produção de lactase a partir
do 5º ano de vida, a qual ocorre de forma progressiva e
gradual.
• O gene LAC*P, dominante, é responsável pela manutenção
da produção da lactase.
Enattah NS, Sahi T, Savilahti E, Terwilliger JD, Peltonen L, Jarvela I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nat Genet 2002; 30: 233–7
Introdução
• A idade em que começa o declínio e a proporção da
população adulta com níveis baixos de lactase suficiente
para ser considerada “hipolactasia” são fortemente
ligados à etnia, com maiores taxas de má absorção de
lactose em populações asiáticas e afro-americanas (60100%) e taxas mais baixas em pessoas de origem do
norte da Europa e a população branca dos EUA (2-22%).
• Má absorção de lactose é o tipo mais comum de má
absorção de carboidratos e é causada pelos baixos
níveis de lactase.
Srinivasan R, Minocha A. When to suspect lactose intolerance; symptomatic, ethnic, and laboratory clues.
Postgrad Med 1998; 104:109–23.
Montes RG, Perman JA. Lactose intolerance; pinpointing the source of nonspecific gastrointestinal
symptoms. Postgrad. Med 1991; 89:175–84.
Introdução
• Quando a má absorção de lactose dá origem aos
sintomas, isto é chamado de "intolerância à lactose".
Porém, nem todo mau absorvedor é intolerante.
• Apenas 50% da atividade da lactase é necessária para a
utilização eficaz da lactose sem que surjam sintomas de
intolerância.
Lomer MCE, Parkes GC, Sanderson JD. Review article:
lactose intolerance in clinical practice—myths and realities.
Aliment Pharmacol Ther. 2008;27:93–103.
Algumas definições
• Intolerância à lactose: é uma síndrome clínica caracterizada
por um ou mais dos seguintes sintomas: dor abdominal,
diarreia, náusea, flatulência e/ou distensão abdominal após a
ingestão de leite ou de substâncias contendo lactose. A
quantidade de lactose que poderá causar sintomatologia varia
de indivíduo para indivíduo, dependendo da quantidade
ingerida, do grau de deficiência de lactase, e também da
forma da substância na qual a lactose está presente.
• Má Absorção de lactose: é um problema fisiológico que pode
se manifestar ou não como intolerância à lactose e é devida a
um desequilíbrio entre a quantidade de lactose ingerida e a
capacidade disponível de lactase para hidrolisar o substrato
(reação enzima x substrato).
Gudmand-Hoyer E, Skovbjerg H. Disaccharide digestion and maldigestion.Scand J Gastroenterol Suppl 1996; 216: 111–21. 18
Semenza G, Auricchio S, Mantei N. Small intestinal disaccharidases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edn. New York: McGraw-Hill, 2001: 1623–50.
Algumas definições
• Deficiência Primária de lactase: ausência relativa ou absoluta da
lactase a qual inicia seu desenvolvimento durante a infância, em
idades variáveis, em distintos grupos étnicos, e é a causa mais
comum de má absorção e de intolerância a lactose. A deficiência
primária de lactase é também denominada Hipolactasia Tipo Adulto
ou Deficiência Hereditária de lactase.
• Deficiência Secundária de lactase: é a deficiência de lactase que
resulta de uma lesão da mucosa do intestino delgado, tal como na
diarreia aguda ou persistente, sobrecrescimento bacteriano no ID,
ou outras causas de agressões à mucosa do ID, podendo estar
presente em qualquer idade, porém sendo mais comumente
observada nos lactentes e pré-escolares.
Gudmand-Hoyer E, Skovbjerg H. Disaccharide digestion and maldigestion.Scand J Gastroenterol Suppl 1996; 216: 111–21. 18
Semenza G, Auricchio S, Mantei N. Small intestinal disaccharidases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edn. New York: McGraw-Hill, 2001: 1623–50.
Algumas definições
• Deficiência Congênita de lactase: rara, autossômica recessiva,
potencialmente letal em épocas que não existiam substitutos para
o leite.
• Deficiência de lactase do Desenvolvimento: deficiência relativa
de lactase observada entre recém nascidos prematuros menores
de 34 semanas de gestação.
Gudmand-Hoyer E, Skovbjerg H. Disaccharide digestion and maldigestion.Scand J Gastroenterol Suppl 1996; 216: 111–21. 18
Semenza G, Auricchio S, Mantei N. Small intestinal disaccharidases. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edn. New York: McGraw-Hill, 2001: 1623–50.
Clinica
• A sintomatologia vai depender da quantidade de lactose
ingerida e da capacidade funcional da lactase.
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distensão abdominal
flatulência
cólicas intestinais
Diarreia
Borborigmos
Dor abdominal crônica
Náuseas e vômitos
Constipação
Matthews SB, Waud JP, Roberts AG, Campbell AK. Systemic lactose intolerance: a new
perspective on an old problem. Postgrad Med J 2005; 81: 167–73
Clinica
• Alguns pacientes tem descrito sintomas sistêmicos
extra intestinais, tais como:
•
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•
cefaleia
fadiga
dor muscular e articular
perda de concentração
reações alérgicas.
Matthews SB, Waud JP, Roberts AG, Campbell AK. Systemic lactose intolerance: a new
perspective on an old problem. Postgrad Med J 2005; 81: 167–73
•
Existem vários mecanismos para explicar os sintomas apresentados pelos
pacientes com intolerância à lactose: 1) a lactose não absorvida tem alta carga
osmótica levando a aumento de água e eletrólitos no lúmen, acelerando o
trânsito intestinal e acarretando fezes amolecidas. 2) a lactose não absorvida é
hidrolisada a galactose (Gal) e glicose (Glu) pela b-galactosidade bacteriana em
acido lático. Esses monossacarídeos são fermentados pela flora bacteriana ileal
e do colón em ácidos graxos de cadeia curta com subproduto de hidrogênio e
dióxido de carbono, causando inchaço no ID e flatulência no colón. 3) redução
de dióxido de carbono por certas cepas de bactérias em metano, poderia,
teoricamente, levar à constipação através de uma redução dos grandes
complexos migratórios do ID.
Diagnóstico
• O diagnóstico não é fácil, pois a sintomatologia é muito
inespecífica.
• Diagnóstico diferencial: Síndrome do Intestino Irritável,
doença inflamatória intestinal, doença celíaca, câncer e
dispepsia funcional.
• clínico, anamnese
• Teste genético
• Deposição de ácidos
• pesquisa de substâncias redutoras fecais
• ph fecal ≤ 5
• tolerância à sobrecarga oral de lactose
• teste do hidrogênio expirado
• biópsia da mucosa intestinal com análise quantitativa e
qualitativa de lactase.
Tulla H. Lactose Intolerance. Journal of the American College of Nutrition, Vol. 19, No. 2,
165S–175S (2000)
Diagnóstico
• Teste genético:
exame novo, que promete ser a melhor forma de diagnosticar a
intolerância à lactose pois é rápido e não produz sintomas
desagradáveis como no caso do exame de ingestão de lactose,
não necessita de jejum. Neste exame o paciente retira uma
pequena amostra de sangue e seu DNA é estudado para
verificar se há mutação em relação à produção da enzima
lactase/florizina-hidrolase.
• Os resultados são apresentados ao paciente com os
seguintes possíveis genótipos:
CC – não-persistência da enzima lactase (intolerante à lactose)
CT ou TT – persistência da enzima lactase (tolerante à lactose)
Bulhões AC, Goldani H, Matte U, Silveira TR. Correlation between lactose
absorption and the C/T-13910 and G/A – 22018 mutations of the lactase – phlorizin
hydrolase (LCT) gene in adult type hypolactasia. Braz J Med Biol Res 2007;
40:1441-6.
Diagnóstico
• Deposição de ácidos:
• trata-se de um exame indicado tanto para crianças pequenas
como para crianças maiores. A lactose não digerida é
fermentada pelas bactérias do intestino grosso e produzem
ácido láctico e ácidos graxos de cadeia curta e ambos podem
ser detectados em uma amostra da deposição.
Barbieri D, Koda YKL. Diarreia cronica: procedimentos diagnósticos. In Barbieri
D, Koda YKL. Diarreia cronica na infância. Monografias médicas – Série Pediatria.
v.XXVIII. São Paulo: Sarvier, 1986.p.41-73.
Diagnóstico
• pH fecal e pesquisa de substâncias redutoras nas fezes:
• considera-se sugestivo de intolerância à lactose o achado de
pH≤ 5 nas fezes, por meio de fitas de pH com valores que
variam de 1 a 10, e a presença de substâncias redutoras ≥
0,5g%. (lembrar que RNs em AME podem ter pH fecal ≤ 5
sem ter qualquer doença e nem sempre existe correlação
entre os valores de pH e as substâncias redutoras, pois, se
os açúcares redutores forem totalmente metabolizados
pelas bactérias intestinais, o pH poderá ser baixo e as
substâncias redutoras, ausentes).
Barbieri D, Koda YKL. Diarreia cronica: procedimentos diagnósticos. In Barbieri
D, Koda YKL. Diarreia cronica na infância. Monografias médicas – Série Pediatria.
v.XXVIII. São Paulo: Sarvier, 1986.p.41-73.
Diagnóstico
• Teste de absorção de lactose pela sobrecarga oral:
• A lactose é hidrolisada pelas enzimas no ID proximal até a
forma de glicose e galactose e, assim, absorvidos. Desse
modo, o teste consiste na ingestão de uma determinada
quantidade de lactose e o registro posterior do aumento da
glicemia.
• É realizado com a criança assintomática por ao menos 3 dias
após a retirada da lactose da dieta. Após jejum de 6 a 8h,
administra-se 2g/kg de lactose, dose máxima de 50g, em
solução a 10%. Colhem-se amostras de sangue capilar em
jejum e nos tempos 15, 30, 60, 90 e 120 min após o termino
da ingestão.
• Na avaliação dos resultados, calcula-se o incremento da
glicemia de cada período subsequente em relação ao valor de
Kerpel – Fronius E, Jáni L, Fekete M. Disaccharide malabsorption in different types
of malnutrition. Ann Paediat 1966; 206:245.
Diagnóstico
• Do ponto de vista clinico, valoriza-se a prova quando se
realizam o pH e a pesquisa de substâncias redutoras nas
fezes antes e até 48h após a sua realização. Se surgirem
sinais e sintomas até 48h após a ingestão da solução de
lactose, pode-se falar em intolerância à lactose.
• Kerpel-Fronius preconizou os seguintes critérios para 3 tipos
de resposta:
 Não absorvedor, quando o incremento da glicemia não
ultrapassar 19mg%;
 Mau absorvedor, quando o incremento variar entre 20 e
34mg%.
 Bom absorvedor, quando o incremento se encontrar acima de
35mg%.
Kerpel – Fronius E, Jáni L, Fekete M. Disaccharide malabsorption in different types
of malnutrition. Ann Paediat 1966; 206:245.
Diagnóstico
• Este teste tem sido cada vez menos usado, por não
reproduzir as condições fisiológicas de digestão e absorção e
por sofrer influência de vários fatores, resultando em falsos
resultados.
• O incremento da glicemia depende, além da absorção da
lactose, da velocidade do esvaziamento gástrico e do
consumo periférico da glicose.
• Ocorrem pelo menos 25 a 30% de falsos resultados, embora
esse percentual diminua quando se instila a solução de
lactose diretamente no duodeno, através de sonda, e medese o tempo de trânsito intestinal.
• Quando a lactose é ingerida na forma de leite, por ter
gordura, pode ocorrer retardo no esvaziamento gástrico e
melhora da tolerância, diferente do que ocorre no teste.
Collares EF, Galvão LC, Fernandes MIM. Má-digestão e má-absorção de
carboidratos na infância. Medicina (ribeirão Preto) 1994; 27:186-208.
Diagnóstico
• Teste do H2 expirado com sobrecarga oral de lactose
• Atualmente padrão ouro por ser sensível e especifico, de
fácil execução e não invasivo.
• Cerca de 20% do H2 formado durante a fermentação
bacteriana no nível do cólon é absorvido e eliminado pelos
pulmões, podendo, portanto, ser medido por cromatografia
gasosa. A elevação dos níveis de H2 no ar expirado indica um
defeito na digestão ou absorção de carboidratos.
• Podem ocorrer falsos positivos e falsos negativos (até 20%)
por hiperventilação, retardo no esvaziamento gástrico,
colonização bacteriana do ID, alteração da flora intestinal e
alterações da motilidade intestinal.
Hercowitz LH. Provas de absorção de hidratos de carbono. In:
Barbieri D, Koda YKL. Doenças gastrenterológicas em pediatria. São
Paulo: Atheneu, 1996. p.513-8.
Diagnóstico
• Técnica: administra-se lactose 2g/kg até no máximo 50g em
solução a 10% e coleta-se o ar expirado, procurando-se
aspirar o ar da metade final da expiração. O valor basal de
H2 deve ser menor que 10 ppm em condições adequadas de
jejum e consideram-se indicativos de má absorção valores
maiores que 20 ppm de H2. São coletadas amostras em jejum,
15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210 e 240 min após
ingestão da solução aquosa. Deve-se usar coletor especifico.
Hercowitz LH. Provas de absorção de hidratos de carbono. In:
Barbieri D, Koda YKL. Doenças gastrenterológicas em pediatria. São
Paulo: Atheneu, 1996. p.513-8.
Diagnóstico
• Dosagem de lactase em fragmento de mucosa
intestinal: baseia-se na determinação de atividade
enzimática em fragmentos da mucosa intestinal
obtidos por biópsia perioral ou por EDA. Por ser um
método invasivo, trabalhoso e que avalia apenas
fragmentos da mucosa, sua indicação tem sido
reservada somente para fins de pesquisa ou nos raros
casos em que se suspeita de deficiência congênita das
dissacaridases. Nesses casos, o encontro da
deficiência isolada de uma das dissacaridases, na
presença de mucosa intestinal integra, confirma o
diagnóstico.
Naim HY, Zimmer KP. Congenital disease of dysfunction and absorption. 1. Genetically determined
disaccharidase deficiency. In: Walker WA, Goulet O, Kleineman RE, Sherman PM, Shneider BJ, Sanderson IR
(eds). Pediatric gastrointestinal disease. 4.ed.v.1. Nova York: BC Decker Inc, 2004.p.880-97.
Diagnóstico
• O teste de lactase rápida é um método para o
diagnóstico endoscópico de hipolactasia que consiste
na realização de uma reação colorimétrica em
biópsias duodenais para fornecer uma avaliação
semiquantitativa da atividade da lactase.
Ojetti V, LaMura R, ZoccoMA, et al. New test for the diagnosis
of duodenal hypolactasia. Dig Dis Sci. 2008;53:1589–1592.
Tratamento
•
•
•
•
•
•
exclusão da causa
modificação da forma
enzimas
fórmulas isentas de lactose
fórmulas de soja
hidrolisados
• Objetivo: comparar o diagnostico de precisão de
intolerância à lactose com o teste da respiração (LBT) e o
teste rápido de lactase pela biópsia endoscópica (LQT) em
pacientes com sintomas típicos de intolerância à lactose e
avaliar a capacidade do LBT e LQT para prever a resposta
clínica para uma dieta isenta de lactose em pacientes
sintomáticos e que eram positivos para ambos os testes.
• Pacientes: 51 (15♂/ 36♀) com idade média de 47±14 anos, das
unidades de Gastroenterologia de Genova e Universidade de
Parma foram incluídos no estudo prospectivo de dezembro de
2009 a dezembro de 2010. Eles apresentavam sintomas como
flatulência, dor abdominal e diarreia após a introdução de
leite ou produtos lácteos.
• Todos os pacientes foram submetidos ao LBT e EDA com
biópsia para LQT e analise histológica com diferença de 1
semana uma da outra.
• 2 pesquisadores analisaram os testes e eles foram cegos para
os resultados do outro.
• Teste respiratório com glicose (GBT) foi realizado em todos
os pacientes que estavam com LBT positiva e LQT negativa
(FP com LBT) para afastar sobrecrescimento bacteriano do
ID como causa do FP LBT.
• Todos os pacientes, exceto os com DC confirmados pelo
exame histológico ou com sobrecrescimento bacteriano foram
tratados com dieta isenta de lactose durante 1 mês,
independente do método que avaliou o diagnóstico de má
absorção de lactose
• Os pacientes receberam apoio de nutricionista e uma folha
contendo uma lista de alimentos permitidos e excluídos.
• A intolerância à lactose foi diagnosticada, considerando tanto
os dados clínicos e instrumental: a presença de sintomas
gastrointestinais após a ingestão de leite e um ou ambos
testes positivos para má absorção de lactose.
• Foi avaliada ainda a melhora clinica após dieta isenta de
lactose.
• LBT foi considerado positivo para má absorção de lactose
quando houve um aumento no valor de H2 >20ppm em relação
ao basal. Também foi usada a detecção de CH4 >5ppm como
ponto de corte para definir pacientes como “produtores de
metano”.
• GBT foi realizado pelo menos 1 semana após LBT e foi
considerado positivo para sobrecrescimento bacteriano
quando houve aumento de H2> 12ppm foi registrado. Qualquer
CH4 >5ppm foi utilizado como ponto de corte para definir os
pctes como “produtores de metano”.
• EDA e teste rápido da lactose: durante a EDA, 2 biópsias
duodenais foram colhidas para exame histológico para excluir
outras causas de má absorção. O teste rápido baseia-se num
ensaio colorimétrico que avalia a atividade da lactase: o
desenvolvimento da cor no líquido de teste após 20 min
informava a presença ou ausência da enzima lactase na
amostra.
• O tempo total é de 20 min. Nos primeiros 15 min, a enzima
lactase na amostra de biopsia decompõe a lactose em glicose e
galactose. No segundo passo, que dura 5 min, a quantidade de
glicose é detectada usando solução de cromogênio, resultando
na formação de um composto colorido.
• Para quantificar a lactase, um gráfico de cor é construído:
sem reação de cor corresponde a uma atividade da lactase <
10 U/g de proteína (hipolactasia grave)
• Uma reação suave azul corresponde a 10 a 30 U/g proteína
(hipolactasia leve)
• Uma reação azul escuro corresponde a ≥ 30 U/g de proteína
(normolactasia).
• Todos os pacientes preencheram um questionário sobre seus
sintomas com e após 1 mês de dieta isenta de lactose para
avaliar a resposta à terapia.
• Uma melhoria de 75% foi considerada significativa como
resposta clinica a uma dieta isenta de lactose.
• Foi pedido também para os pacientes relatarem aparecimento
dos sintomas durante LBT a cada 15min enquanto as amostras
eram coletadas e após 1 dia por telefone para avaliar sintomas
tardios.
• Os pacientes não sabiam os resultados dos seus testes.
• Resultados:
• má absorção de lactose foi detectada em 31/51 pacientes com
LBT e em 37/51 pacientes com LQT, porém, a diferença não
foi significante (p=0,29).
• A doença celíaca foi encontrada em 2 pacientes
• 2 pacientes LBT + apresentaram sobrecrescimento bacteriano
no ID.
• 8 pacientes apresentaram hipolactasia por LQT e LBT
negativo, mas eles tiveram melhora significativa dos sintomas
após dieta isenta de lactose.
• LQT e LBT foram concordantes em 83% dos casos e previu
uma resposta a uma dieta isenta de lactose em 98% e 81% dos
casos, respectivamente (p=0,03)
• Conclusão: LQT é tão sensível quanto LBT na detecção de
deficiência de lactase, no entanto, parece ser mais preciso do
que LBT para predizer resposta clinica a uma dieta isenta de
lactose.