Fundação Oswaldo Cruz
Instituto Fernandes Figueira
Pós Graduação em Saúde da Criança e da Mulher
Aplicação clínica da evidência científica: o caso da
Osteogênese Imperfeita e o tratamento medicamentoso
com bifosfonatos.
Maria Angelica de Faria Domingues de Lima
Rio de Janeiro
Março/2010
Fundação Oswaldo Cruz
Instituto Fernandes Figueira
Pós Graduação em Saúde da Criança e da Mulher
Aplicação clínica da evidência científica: o caso da
Osteogênese Imperfeita e o tratamento medicamentoso
com bifosfonatos.
Maria Angelica de Faria Domingues de Lima
Dissertação apresentada à
Pós-Graduação em Saúde
da Criança e da Mulher,
como parte dos requisitos
para obtenção do título de
Mestre.
Orientadora: Profa. Dra. Dafne Dain Gandelman Horovitz
Rio de Janeiro
Março/2010
AGRADECIMENTOS
Aos pacientes do CROI-RJ e seus familiares, permanente fonte de
entusiasmo para o estudo da osteogênese imperfeita. À Maria de Fátima
Benicaza dos Santos e ao José Carlos dos Santos da ABOI-RJ, sempre
dispostos a ajudar e responder as dúvidas.
Aos meus mestres em genética clínica Dra. Dafne Dain Gandelman
Horovitz, Dr. Fernando Regla Vargas e Dr. Juan Clinton Llerena Júnior.
Aos amigos Aline Teixeira da Costa, Ana Cristina Bohrer Gilbert, Anna
Claudia Evangelista dos Santos, Carmem Lia Martins Moreira, Leila Cabral de
Almeida Cardoso, Marcelo Pacheco Vieira, Maria Auxiliadora Monteiro Villar e
Maria Helena Cabral de Almeida Cardoso que trouxeram um colorido especial
ao meu caminho; em especial à Carmem Lia e Maria Helena, sempre capazes
de responder às perguntas que eu sequer havia formulado e que
constantemente iluminam minha estrada; à vocês minha eterna gratidão.
Aos professores da Pós-Graduação em Saúde da Criança e da Mulher,
à turma de 2008 do Mestrado Acadêmico, aos membros da Secretaria
Acadêmica e da Biblioteca em Saúde da Criança e da Mulher – IFF.
Ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico,
pelo apoio através da bolsa de mestrado.
E, por fim, aos meus pais.
LISTA DE FIGURAS E QUADROS
Figura 1 – Representação esquemática da síntese do colágeno
18
Figura 2 – Imagens de biópsia de osso normal e do osso na osteogênese
imperfeita
Figura 3 – Distribuição das referências por ano de publicação
21
Figura 4 – Distribuição das referências quanto à intervenção
44
Figura 5 – Distribuição dos autores dos estudos quanto à afiliação por
especialidade
Figura 6 – Distribuição dos estudos quanto à origem
45
Quadro 1 – síntese das bases eletrônicas utilizadas e dos mecanismos
de busca
Quadro 2 – referências encontradas nos livros de resumos de reuniões e
congressos
41
44
46
42
RESUMO
A osteogênese imperfeita é uma condição caracterizada por grande fragilidade
óssea e fraturas recorrentes que levam a deformidades, secundária a
mutações nos genes codificadores do colágeno tipo I ou de proteínas que
participam de seu processamento. O tratamento atual da osteogênese
imperfeita fundamenta-se na abordagem multidisciplinar (clínico-cirúrgica e
reabilitação), que inclui o uso de medicamentos do grupo dos bifosfonatos. No
Brasil, o tratamento da osteogênese imperfeita é uma política pública de saúde,
tendo sido disponibilizado à população em 2001, após publicação de estudos
internacionais mostrando resultados favoráveis com o uso de pamidronato
dissódico em indivíduos com a doença. Todavia, ainda existem divergências
sobre os efeitos destas medicações na osteogênese imperfeita. Na tentativa de
esclarecer estas questões, realizou-se uma revisão crítica da literatura
científica, embasada pelos princípios da epidemiologia clínica. Após a busca
por estudos com bifosfonatos em indivíduos com osteogênese imperfeita e a
seleção criteriosa dos mesmos, prosseguiu-se à síntese dos dados reportados
tomando como desfechos de interesse a densidade mineral óssea, marcadores
de metabolismo ósseo e ocorrência de fraturas. Dentre 258 referências
encontradas, foram selecionadas 39 que apontaram que o uso de pamidronato
dissódico na osteogênese imperfeita associa-se ao aumento da densidade
mineral óssea em coluna lombar, a redução do turnover ósseo, traduzindo-se
clinicamente na redução do número de fraturas. As informações disponíveis
sobre zolendronato ainda são escassas e os dados sobre alendronato
dissódico são, por vezes, conflitantes no que diz respeito aos benefícios
associados às manifestações clínicas (fraturas). As evidências obtidas com os
estudos primários permitiram a elaboração de recomendações a serem
aplicadas na prática clínica. Ademais, discutem-se temas relacionados ao
programa brasileiro de tratamento da osteogênese imperfeita que caminha na
direção da solidificação de uma política pública de saúde voltada para uma
doença rara.
ABSTRACT
Osteogenesis imperfecta is characterized by bone fragility, recurrent fractures
and consequent deformities. It is associated to mutations in the type I collagen
genes or in proteins that process such collagen. Current treatment approach
includes bisphosphonate administration, surgical procedures and rehabilitation.
In Brazil, Osteogenesis imperfecta treatment is a public health policy that has
been made available to the population in 2001, after the publication of several
international studies regarding the use of bisphosphonates in Osteogenesis
imperfecta. However, the data is still discrepant on its effects on this disease.
As an attempt to clarify such matters a critical review of the scientific literature
was executed. After a search and selection of primary studies, we proceeded to
summarize the reported data considering as main outcomes bone mineral
density, bone metabolism markers and fractures. Among 258 studies, 39 were
selected, which pointed to increase of bone mineral density, reduction of bone
turnover and reduction of fractures in osteogenesis imperfecta patients treated
with pamidronate. Available information regarding zolendronic acid is still scant.
Data on alendronate concerning its benefits on clinical manifestations
(fractures) is conflicting. Evidences obtained by primary studies were used to
formulate several recommendations to be used in clinical practice. Finally,
issues regarding the Brazilian Osteogenesis imperfecta treatment program,
which moves towards the consolidation of a public health policy concerning a
rare disease, are discussed.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO
9
2. JUSTIFICATIVA
12
3.OBJETIVOS
14
3.1. Objetivo geral
14
3.2. Objetivos específicos
14
4. Quadro teórico
15
4.1. O osso normal
15
4.2. O colágeno e seus aspectos genéticos e proteicos
16
4.3. O osso na osteogênese imperfeita
20
4.4. Osteogênese imperfeita: manifestações clínicas e classificação
21
4.5. Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo
24
4.5.1. Marcadores de formação óssea
26
4.5.2. Marcadores de reabsorção óssea
26
4.6. Densitometria óssea
28
4.7. Tratamento medicamentoso da osteogênese imperfeita
31
5. MATERIAL E MÉTODOS
33
5.1. Fase 1 – Fontes e estratégias de busca
34
5.2. Fase 2 – Seleção dos estudos
37
5.3. Fase 3 – Avaliação da qualidade dos estudos primários
39
5.4. Fase 4 – Coleta de dados
40
5.5. Fase 5 – Análise dos dados
40
6. RESULTADOS
40
6.1. Busca pelos estudos primários
40
6.2. Seleção dos estudos primários
47
6.3. Avaliação de qualidade
48
6.4. Síntese dos dados no que tange a densidade mineral óssea
51
6.4.1. Pamidronato dissódico, estudos clínicos do tipo antes e depois
52
6.4.2. Alendronato dissódico, estudos clínicos tipo antes e depois
53
6.4.3. Alendronato dissódico, estudos com grupo controle
55
6.4.4. Pamidronato dissódico, estudos com grupo controle
55
6.4.5. Pamidronato dissódico x alendronato dissódico
57
6.4.6. Zolendronato
57
6.4.7. Outros estudos
58
6.5. Síntese dos dados de acordo com o metabolismo ósseo
59
6.5.1. Pamidronato dissódico, estudos clínicos tipo antes e depois
59
6.5.2. Alendronato dissódico, estudos clínicos tipo antes e depois
60
6.5.3. Alendronato dissódico, estudos com grupo controle
61
6.5.4. Pamidronato dissódico x alendronato dissódico
62
6.5.5. Outros estudos
62
6.6. Síntese dos dados em relação a ocorrência de fraturas
63
6.6.1. Pamidronato dissódico, estudos clínicos tipo ante e depois
63
6.6.2. Alendronato dissódico, estudos clínicos tipo antes e depois
64
6.6.3. Alendronato dissódico, estudos com grupo controle
65
6.6.4. Outros estudos
65
7. DISCUSSÃO
66
8. CONCLUSÕES
75
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
83
APÊNDICE 1 – CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA OSTEOGÊNESE IMPERFEITA
92
APÊNDICE 2 – FICHA DE SELEÇÃO DOS ESTUDOS PRIMÁRIOS
95
APÊNDICE 3 – FICHA DE CAPTAÇÃO DE DADOS
96
APÊNDICE 4 – ESTUDOS INCLUÍDOS NA REVISÃO
98
APÊNDICE 5 – ESTUDOS PRIMÁRIOS EXCLUÍDOS DA REVISÃO
102
ANEXO 1 – ESCALA DE AVALIAÇÃO DE QUALIDADE DOS ESTUDOS CLÍNICOS
121
9
1. INTRODUÇÃO
A osteogênese imperfeita é uma condição potencialmente incapacitante,
caracterizada por grande fragilidade óssea, fraturas recorrentes, com
deformidades secundárias. Sua freqüência é estimada em 1/5000-10000
indivíduos (Engelbert et al., 2004). A dificuldade em reunir todos os aspectos
históricos relacionados a osteogênese imperfeita é grande, visto que a doença
foi descrita com diversos nomes ao longo dos séculos, tais como doença de
Vrolik, síndrome de Ekman, escleróticas azuladas e ossos quebradiços, entre
outros (Weil, 1981; Baljet, 2002). Foi Willem Vrolik que, no século XIX, cunhou
o termo osteogenesis imperfecta após o estudo de um espécime da coleção de
teratologia de seu pai – um neomorto que apresentava inúmeras fraturas. Ao
contrário do que seus contemporâneos acreditavam, Vrolik observou que
algumas displasias esqueléticas eram congênitas, além de sugerir que a
osteogênese imperfeita fosse um defeito primário de ossificação (Baljet, 2002).
Até 1979, a classificação mais empregada era a que dividia os pacientes
em dois grupos: “congênita” e “tarda”. Naquele ano, Sillence e colaboradores
(1979) propuseram uma classificação em quatro tipos (I – IV), baseados na
avaliação clínica de 145 indivíduos com osteogênese imperfeita. A descrição
desta série também permitiu a demonstração da grande incapacidade que está
associada à condição, visto que a maioria dos pacientes apresentava alguma
deformidade com prejuízo da mobilidade (Sillence et al., 1979). Posteriormente,
Engelbert e colaboradores observaram que mesmo os pacientes com a forma
mais branda da doença (pacientes com osteogênese imperfeita tipo I, de
acordo com a classificação de Sillence) apresentavam atraso no ganho dos
marcos motores e prejuízo da mobilidade quando comparados com crianças
10
normais. Além disso, nos pacientes com as formas mais graves (tipos III e IV) a
limitação funcional e a dependência tornavam-se crescentes com o avanço da
idade (Engelbert et al., 1999, Engelbert et al., 2000; Engelbert et al., 2004).
O tratamento atual da osteogênese imperfeita fundamenta-se na
abordagem multidisciplinar (clínico-cirúrgica e reabilitação) com vistas ao
aumento da mobilidade e da funcionalidade do indivíduo (Rauch e Glorieux,
2004).
No Brasil, após os resultados iniciais dos estudos com pamidronato
dissódico (uma das medicações do grupo dos bifosfonatos), indivíduos com
osteogênese imperfeita e seus familiares passaram a exigir que tal terapia
fosse disponibilizada no âmbito do Sistema Único de Saúde. Assim, o
Ministério da Saúde aprovou este tratamento através da Portaria 2305/2001,
designando ao Instituto Fernandes Figueira o papel de Centro de Referência da
Osteogênese Imperfeita (CROI) e coordenador do Programa de Tratamento da
Osteogênese Imperfeita.
O Instituto Fernandes Figueira, unidade materno-infantil da Fundação
Oswaldo Cruz, é um hospital de nível terciário, sendo o departamento de
Genética Médica o responsável pela coordenação do Programa de Tratamento
da Osteogênese Imperfeita no Instituto. Desde 2001 mais de 150 pacientes
com osteogênese imperfeita de diferentes idades foram cadastrados no CROIRJ.
Com a crescente experiência adquirida ao longo dos anos no CROI-RJ
surgiram muitas questões, tais como qual o melhor esquema terapêutico deve
ser empregado para modificar os desfechos negativos associados a esta
condição? Por quanto tempo a medicação deverá ser utilizada? Os benefícios
11
dos bifosfonatos estendem-se a todos os pacientes? Estas indagações
tampouco são adequadamente respondidas pela literatura especializada e
mesmo os especialistas mundiais não conseguem responde-las (Rauch e
Glorieux, 2005). Desta forma, a pergunta que norteou esta pesquisa foi: será
que os resultados do tratamento da osteogênese imperfeita com bifosfonatos,
reportados na literatura científica, permitem definir condutas na prática clínica
quanto ao melhor esquema terapêutico a ser empregado em cada paciente?
Para tentar responder essa questão, sempre tendo em mente a
realidade brasileira, processou-se uma revisão crítica da literatura científica.
Este trabalho se inicia com um breve quadro teórico que enfatiza alguns
aspectos fisiopatológicos da doença, tão importantes para compreensão da
clínica e da aplicação das diferentes terapias; e os exames complementares
utilizados
no
seu
acompanhamento.
Posteriormente,
apresentamos
a
construção da pesquisa, que embasada pela epidemiologia clínica foi adaptada
às
necessidades
deste
estudo.
Os
resultados
estão
divididos
em
características gerais dos estudos primários; algumas considerações sobre a
qualidade dos estudos e a síntese dos dados no que tange à densidade
mineral óssea, os marcadores bioquímicos e a tradução clínica imediata do
tratamento – as fraturas. Por fim, são feitas considerações sobre a literatura
científica e sugestões de como aplicar esta revisão na prática.
12
2. JUSTIFICATIVA
A osteogênese imperfeita é uma doença rara. Doenças raras são
definidas como aquelas que afetam um número limitado de indivíduos na
população, ou cuja prevalência é menor que 1:20001. Em geral, são doenças
crônicas, incuráveis e que estão associadas à deficiência e expectativa de vida
reduzida. De modo geral, 80% têm origem genética identificada e 50%
manifestam-se inicialmente na infância. Embora o número global seja
impressionante, isoladamente elas afetam um grupo restrito de indivíduos, visto
que existem entre 5000 a 7000 doenças raras. Neste sentido, políticas públicas
de saúde direcionadas as doenças raras são de difícil implementação. Por
outro lado, são extremamente necessárias, considerando o grande fardo
associado a este grupo de doenças (Eurordis, 2005).
No Brasil, as políticas públicas de saúde associadas às doenças raras
incluem o programa de tratamento da doença de Gaucher (Portaria SAS n°
449/2002), o programa de tratamento da osteogênese imperfeita (Portaria
GM/MS n° 2305/2001), o programa de tratamento da fibrose cística (Portaria
SAS nº 263/2001) e algumas doenças incluídas no Programa Nacional de
Triagem Neonatal (Portaria GM/MS n°822/2001), tais como a fenilcetonúria e a
fibrose cística.
O Instituto Fernandes Figueira é o coordenador de todos os CROIs do
país, podendo ser considerado um “centro de referência”2 para todos os outros
“centros de referência”. Neste sentido, tem papel crucial nesta rede, não
1
Definição utilizada na Europa e na Austrália. Nos Estados Unidos da América é definida como
“Centro de referência”: “local adequado para referir pacientes, por sua experiência e
disponibilidade de serviços” (Rare Disease Task Force, 2006:8). No entanto, o perfil de um
centro de referência é variável, indo desde um espaço focado no diagnóstico e tratamento de
doenças raras até a pesquisa clínica com vistas à produção de diretrizes clínicas e
fornecimento de pareceres por especialistas (Rare Disease Task Force, 2006).
2
13
somente no que se refere à sua organização, mas especialmente como ponto
de apoio para a adequada implantação de uma política pública de saúde em
todo o país.
De acordo com o Ministério da Saúde é esperado que o tratamento com
pamidronato dissódico aumente a massa óssea, reduza a dor crônica, a
incapacidade física e a atividade da doença. No entanto, a experiência do
tratamento com bifosfonatos é relativamente recente, de modo que os
resultados, a médio e longo prazo, somente nas últimas duas últimas décadas,
começam a ser investigados, existindo ainda muitas contradições na literatura
científica.
Durante o período que acompanhei o trabalho do CROI-RJ, como
médica residente de genética médica, tive a oportunidade de lidar com muitos
pacientes com osteogênese imperfeita e pude perceber a dificuldade de aplicar
na prática clínica as inconsistências observadas na literatura científica.
Após estabelecer o diagnóstico de uma doença o médico se depara com
questões sobre seu prognóstico e tratamento: qual é o curso clínico esperado
nesta doença? Há algo a fazer para modificá-lo? O que esperar de uma
determinada intervenção? Qual intervenção modificaria os desfechos negativos
associados a esta condição? (Sackett et al., 1992). No caso da osteogênese
imperfeita isto não é diferente e o paciente, ou mais freqüentemente sua família
(uma vez que no IFF se lida com um público constituído majoritariamente por
crianças), demanda respostas para as questões supracitadas. Embora a
experiência clínica seja importante, a literatura científica é a melhor aliada do
clínico para responder a estas dúvidas (Sackett et al., 1992).
14
Por fim, sublinha-se o caráter estratégico desta pesquisa que tem como
meta contribuir para o tratamento de pacientes com osteogênese imperfeita no
âmbito do IFF, caminhando na direção de implantar o instituído pela Portaria
2305/2001 do Ministério da Saúde. Acresça-se a importância deste tipo de
estudo no que diz respeito à saúde coletiva, uma vez que sua finalidade
principal é de fornecer subsídios à implantação das redes CROI, dentro de uma
política pública, decretada pelo Estado brasileiro.
3. OBJETIVOS
3.1. Objetivo geral
Avaliar os resultados do tratamento com bifosfonatos em indivíduos com
osteogênese imperfeita reportados pela literatura científica.
3.2. Objetivos específicos
 Comparar os resultados obtidos com o uso de diversos bifosfonatos em
pacientes com osteogênese imperfeita, reportados pela literatura
científica, sendo de especial interesse o pamidronato dissódico, o
alendronato dissódico e o zolendronato.
 Comparar os resultados obtidos com o uso destas medicações nos
diferentes tipos de osteogênese imperfeita, de acordo com a
classificação de Sillence, reportados pela literatura científica.
 Averiguar, na literatura científica, quais os esquemas terapêuticos de
uma mesma medicação que têm sido empregados e se há alguma
diferença entre eles.
15
4. QUADRO TEÓRICO
4.1 – O osso normal
O osso tem importante papel biológico não só na sustentação e proteção
do organismo como também na manutenção de sua homeostase mineral. É um
dos poucos tecidos conjuntivos que se mineralizam, sendo composto por uma
fase orgânica e uma fase inorgânica. A primeira inclui células e proteínas da
matriz óssea e na segunda temos alguns minerais e, em especial,
hidroxiapatita de cálcio, o componente responsável pela rigidez do osso
(Rosenberg, 2000).
Para o adequado desempenho de seu papel mecânico algumas
propriedades são imprescindíveis. Ossos têm que ser (1) rígidos para
resistirem a deformações e funcionarem como propulsores contra a gravidade;
(2) flexíveis para absorverem energia sobre eles colocada; (3) fortes para
resistirem aos impactos; (4) leves para não prejudicarem a mobilidade dos
indivíduos. Essas propriedades são alcançadas pelo material que o compõe e
pela forma como este material é disposto no espaço. A forma e a composição
material de um osso serão determinadas por sua função (Seeman, 2008).
Uma das principais proteínas do osso – o colágeno – é o grande
responsável pela elasticidade deste tecido. No entanto, necessita de minerais
que impeçam sua ruptura (Seeman, 2008; Viguet-Carrin et al., 2006). Ao
aplicarmos carga (energia) sobre um osso, será o colágeno, juntamente com
outras proteínas da matriz óssea, que irá dissipar esta energia, de forma que a
parte rígida do osso não quebre (Seeman, 2008). Este sistema precisa se
adaptar constantemente às mudanças de carga a ele impostas.
16
Durante a vida, a acomodação às cargas se dá pelo processo de
modelação e remodelação. Por meio dele, o osso atingirá a força e a leveza
indispensáveis através do depósito de material em local onde isto se faz
necessário e pela remoção de material em excesso. A unidade metabólica
básica, responsável por este processo, é constituída pelos osteoclastos (que
removem material) e osteoblastos (que depositam material) e sua atividade
máxima se dá durante o período de crescimento linear do esqueleto (Seeman,
2008). Nesta fase a atividade celular favorece a formação óssea e quando o
pico de massa óssea é atingido há um equilíbrio entre as forças formadoras e
destruidoras. Estudos sugerem que fatores genéticos são os principais
determinantes da modelação e remodelação (Davies et al., 2005).
4.2 – O colágeno e seus aspectos genéticos e proteicos
Os diferentes tipos de colágeno formam uma família multigênica, cujos
produtos apresentam semelhanças tais como: todos são moléculas com três
cadeias; o domínio da tripla hélice é marcado por repetições de sequências de
aminoácidos – GLY-X-Y, onde GLY é o aminoácido glicina, presente em
intervalos de três aminoácidos; são ricos em hidroxiprolina e hidroxilisina e, têm
importante papel estrutural nos tecidos (Byers, 2001).
O colágeno tipo I é sem dúvida a mais abundante de todas as proteínas
desta família, estando presente em praticamente todos os tecidos do
organismo e sempre adaptando sua forma à função que exercerá em um
determinado tecido. No osso, na pele e nos tendões fornece força tensional; já
nos vasos sanguíneos sua estrutura permite a formação de tubos ocos. É
classificado como colágeno fibrilar. São também tidos como colágeno fibrilar os
17
tipos II, III, V e XI. A codificação das proteínas dos colágenos fibrilares é
responsabilidade de 10 genes diferentes. No caso do colágeno tipo I, estes se
localizam em 17q21.31-22.05 (COL1A1) e 7q22.1 (COL1A2) e estão
associados à produção de cadeias 1(I) e 2(I) respectivamente (Byers, 2001).
O procolágeno tipo I é um heterotrímero formado por duas cadeias
proα1 e uma cadeia proα2. Cada cadeia preproα é sintetizada com uma
sequência sinalizante de aproximadamente 20 resíduos que facilita sua
passagem pela membrana retículo endoplasmático rugoso. Tal sequência é
clivada durante a passagem desta cadeia pelo retículo endoplasmático rugoso.
A cadeia preproα1(I) contem uma extensão de 86 resíduos, rica em cistina cuja
função é desconhecida. Tanto a cadeia preproα1(I) quanto a cadeia preproα2(I)
contem um domínio com 36 resíduos (12 trincas GLY-X-Y) que formam a tripla
hélice na molécula de pró-colageno intacta. Esta tripla hélice estabiliza o
terminal N da molécula. Há também um domínio telopeptídeo, sem a forma de
tripla hélice, que contem o sítio de clivagem proteolítica da extensão do
propetideo na ponta N e resíduos de lisina envolvidos na formação de ligações
interfibrilares. O maior domínio da tripla hélice tem 1014 resíduos de
comprimento e é caracterizado pela repetição de glicina em cada três posições,
por este ser o menor aminoácido capaz de ocupar o espaço no interior da tripla
hélice (Byers, 2001; Viguet-Carrin et al., 2006).
Todo colágeno fibrilar é sintetizado na forma de compostos solúveis
chamados procolágeno. A biosíntese do procolágeno é um processo complexo
em que diversas enzimas e chaperonas participam na dobragem e trimerização
(Viguet-Carrin et al., 2006). Após a secreção do prócolágeno na matriz
extracelular, este passará por um processo proteolítico que o converterá em
18
colágeno que então formará fibrilas e irá se ligar a proteínas diversas da matriz
(Figura 1) (Byers, 2001).
Figura 1: esquema de representa a formação das fibras de colágeno, desde a
síntese das cadeias até a formação das ligações interfibrilares (adaptado de
Viguet-Carrin et al., 2006).
19
Diversas mutações em genes das cadeias codificantes de colágeno já
foram descritas em indivíduos com osteogênese imperfeita. Embora não exista
uma clara correlação genótipo-fenótipo, de modo geral, as mutações
associadas à diminuição da quantidade de colágeno tipo I estão associadas ao
fenótipo de osteogênese imperfeita tipo 1. Por outro lado, mutações associadas
à alteração da qualidade do colágeno sintetizado estão associadas aos
fenótipos de osteogênese imperfeita tipos 2, 3 e 4 (Cole, 1997; Lund et al.,
1999).
Aproximadamente
75-80%
das
alterações
no
colágeno
estão
relacionadas a mutações de ponto que substituem o aminoácido glicina.
Contudo,
em
alguns
indivíduos
com
o
diagnóstico
clínico
de
osteogênese imperfeita nenhuma mutação nestes genes é identificada.
Recentemente
foram
descritas
mutações
em
genes
relacionados
ao
processamento do colágeno, em indivíduos com fenótipo de osteogênese
imperfeita. Entre estas estão mutações na proteína associada à cartilagem
(CTRAP) e na proteína prolil 3-hidroxilase 1 (LEPRE1). A proteína associada à
cartilagem e a prolil 2-hidroxilase juntamente com a ciclofina B formam um
complexo intracelular com o colágeno que facilita a formação da hélice e a sua
estabilização. A prolil 3-hidroxilase é considerada uma chaperona do colágeno.
(Barnes et al., 2006; Cabral et al., 2007).
20
4.3 – O osso na osteogênese imperfeita
A osteogênese imperfeita é uma doença dos osteoblastos, que
produzem matriz óssea anormal (Glorieux, 2001). Independente da mutação do
colágeno observada, a quantidade de osso produzida será sempre menor,
levando à observação de número reduzido de trabéculas ósseas, trabéculas
mais finas e pouca massa óssea (Chavassieux et al., 2007).
Os três mecanismos pelos quais a massa óssea aumenta em um
indivíduo estão prejudicados na osteogênese imperfeita. Primeiro, existe um
defeito de modelação do tamanho e forma do osso que pode ser observado
pela baixa espessura cortical mantida durante o crescimento de indivíduos com
osteogênese imperfeita. Segundo, a produção de trabéculas secundárias pela
ossificação endocondral está prejudicada, e terceiro o espessamento das
trabéculas pelo processo de remodelação não é adequado. O processo de
remodelação no osso com osteogênese imperfeita favorece a atividade
osteoclástica. Além disso, a taxa de deposição mineral é mais baixa que em
indivíduos normais indicando que os osteoblastos produzem menor quantidade
de matriz por período (Rauch et al., 2000). As conseqüências destas alterações
podem ser observadas na figura 2.
21
Figura 2: biópsia de osso em indivíduo normal (A), na osteogênese imperfeita
tipos I (B), III (C) e IV (D). Pode ser observada a diminuição da quantidade de
trabéculas (estrelas), trabéculas mais finas e diminuição da espessura cortical
(seta larga) em todos os tipos de osteogênese imperfeita quando comparados
ao controle (Rauch et al., 2000).
4.4 – Osteogênese imperfeita: manifestações clínicas e classificação
As manifestações clínicas incluem osteopenia, fraturas recorrentes com
deformidades secundárias, surdez precoce, escleras azuladas, dentinogênese
imperfeita e frouxidão ligamentar. Em 1979, o grupo liderado por Sillence
propôs uma classificação em quatro tipos (I-IV) (Sillence et al., 1979).
Posteriormente, mais quatro tipos (V-VIII) foram descritos (Glorieux et al., 2000;
Glorieux et al., 2002; Ward et al., 2002; Cabral et al., 2007) e embora esta
divisão em oito tipos clínicos (Apêndice 1) seja amplamente utilizada, ainda
existem inconsistências quanto às características e ao prognóstico de cada tipo
(Plotkin, 2006).
22
O tipo I é caracterizado por poucas fraturas ao longo da vida, surdez
precoce, escleras azuladas, poucas deformidades e em geral é descrito como a
forma mais branda da doença (Sillence et al.,1979). Nestes indivíduos em geral
são encontradas mutações que geram alterações quantitativas no colágeno
tipo I (Lund et al.,1999).
O tipo II é tido como a forma mais grave, letal no período neonatal ou no
primeiro ano de vida. As fraturas são observadas já no período intra-útero e
classicamente observa-se o fêmur em sanfona na radiografia de ossos longos.
Ossos wormianos em geral estão presentes (Sillence et al.,1979).
O tipo III é a forma mais grave que sobrevive ao período neonatal. São
observadas inúmeras fraturas com trauma mínimo durante a vida, que
acarretam notáveis deformidades. A baixa estatura, escleras acinzentadas,
ossos wormianos, face triangular e macrocrania são outras características
desta forma (Sillence et al., 1979). Em geral, o tipo III está associado a
mutações associadas a alterações qualitativas do colágeno tipo I (Lund et al.,
1999).
Indivíduos classificados como tipo IV apresentam número variado de
fraturas ao longo da vida. É marcante nestes indivíduos o arqueamento de
fêmures, mesmo sem a ocorrência de fraturas neste sítio. A surdez e escleras
azuladas não são observadas nestes pacientes (Sillence et al.,1979). Este
grupo é bastante heterogêneo e são encontradas mutações em genes de
colágeno tipo I em alguns pacientes. Tais mutações podem representar
alterações qualitativas ou quantitativas na proteína (Lund et al.,1999).
23
O tipo V, descrito mais recentemente, é marcado pela formação de calos
hiperplásicos em locais de fraturas ou de cirurgias ósseas. Além disso,
observa-se calcificação da membrana interóssea no antebraço, o que leva à
restrição
do
movimento
de
pronação/supinação.
Escleras
azuis
e
dentinogênese imperfeita não são encontradas neste grupo. Histologicamente
são observadas menor quantidade de osso cortical e trabecular, em relação à
indivíduos classificados como tipo IV e as lamelas, quando observadas à luz
polarizada, encontram-se desorganizadas e muitas vezes com aspecto tipo
rede. Nenhuma mutação nos genes codificadores de cadeias de colágeno foi
identificada nestes indivíduos (Glorieux et al., 2000).
Os tipos VI e VII foram identificados em pacientes inicialmente
classificados como do tipo IV. No entanto, apresentavam características que os
separavam do restante. A osteogênese imperfeita tipo VI é marcada pela
ausência de ossos wormianos, fragilidade vascular, escleras azuladas e
dentinogênese imperfeita. A distinção dos dois tipos (IV e VI) baseia-se em
características histológicas. Pacientes do tipo VI apresentam padrão de
lamelação do osso como escama de peixe quando observado à luz polarizada.
Além disso, a espessura trabecular está diminuída, assim como a largura
cortical e o volume de osso mineralizado. É tida como uma forma rara e
moderada a grave de osteogênese imperfeita e, assim como no tipo V
nenhuma anormalidade nos genes do colágeno foi identificada até o momento
(Glorieux et al., 2002).
Já o tipo VII foi descrito em famílias originárias de uma comunidade
localizada na província de Quebec. Como no tipo VI, a dentinogênese
imperfeita não foi observada nestes indivíduos. As deformidades precoces de
24
membros inferiores (coxa vara) são marcantes e surgem mesmo antes da
ocorrência de fraturas nestes locais. Além disso, observa-se rizomelia, como
resultado do crescimento anormalmente lento de fêmures e úmeros. A
avaliação histológica lembra ossos com osteogênese do tipo I e nota-se
diminuição de osso cortical e osso trabecular (Ward et al., 2002). A alteração
molecular em pacientes com tipo VII foi mapeada em 3p22-24.1, sendo este
um locus não relacionado à genes do colágeno (Labuda et al., 2002).
Recentemente foi sugerida a classificação do tipo VIII. Cabral e
colaboradores (2007) descreveram cinco casos, em sua maioria de origem
africana, que apresentavam uma forma grave a letal de osteogênese
imperfeita. Todos tinham face arredondada, escleras claras, tórax curto e em
barril, associado a múltiplas fraturas, evidentes ao nascimento. As radiografias
realizadas no período pré-natal evidenciavam ossos submineralizados e os
exames realizados posteriormente, em alguns casos, mostravam metáfises
bulbosas e aparente desorganização da matriz. O escore Z da densidade
mineral em coluna lombar era mais baixo que em todos os outros tipos de
osteogênese imperfeita. Este fenótipo está associado a mutações nulas no
LEPRE1 (Cabral et al., 2007).
4.5 – Marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo
O
turnover
ósseo
é
o
processo
de
reabsorção,
formação
e
remineralização de um osso que ocorre na unidade óssea multicelular. Além de
proporcionar o crescimento do esqueleto, tal processo é responsável por
adaptar o tecido ósseo às cargas a ele impostas. Em algumas doenças, como
na osteogênese imperfeita, este processo encontra-se bastante alterado com o
25
favorecimento do turnover, em especial entre pacientes com tipos III e IV
(Braga et al., 2004). A monitorização do turnover ósseo é importante
ferramenta para o acompanhamento da resposta ao tratamento com
bifosfonatos na osteogênese imperfeita, visto que este grupo de medicações
promove a diminuição do turnover, com consequente depósito de osso,
favorecendo, assim o aumento da espessura da camada cortical do osso, de
suas trabéculas e, teoricamente, a diminuição do risco de fraturas entre
pacientes com osteogênese imperfeita (Cremers et al., 2008).
Os marcadores de turnover incluem metabolitos da degradação do
colágeno, enzimas secretadas por osteoclastos e osteoblastos, entre outros. O
início do processo de turnover, em geral, se dá pelos osteoclastos que
reabsorvem osso em um determinado local, secretando ali proteases ácidas e
neutras que degradam as fibrilas de colágeno. São produtos da degradação do
colágeno a hidroxiprolina, piridinolina, deoxipiridinolina e telopeptídeos. Além
destes são marcadores de reabsorção óssea a fosfatase ácida tartareresistente, galactosil-hidroxilisina e sialoproteína óssea (Cremers et al., 2008).
Após esta fase, os osteoblastos iniciam a formação de osso novo e
neste processo secretam metabólitos que são os marcadores de formação
óssea. Entre eles podemos citar propeptídeos dos terminais N e C do colágeno
tipo I, osteocalcina e fosfatase alcalina óssea. Abaixo temos uma descrição
sumária de cada um destes metabolitos.
26
4.5.1. Marcadores de formação óssea:
 Fosfatase alcalina: faz parte de um grande grupo de proteínas ligadas à
superfície extracelular. Tem diferentes isoformas e algumas se
expressam exclusivamente em certos tecidos, incluindo a fosfatase
alcalina óssea (Calvo et al., 1996).
 Osteocalcina: é uma proteína sintetizada por osteoblastos maduros,
odontoblastos e condrócitos hipertróficos. É depositada primariamente
na matriz extracelular do osso, mas uma pequena quantidade entra na
corrente sanguinea. É um marcador sensível e específico da atividade
do osteoblasto e seu nível sérico reflete a taxa de formação de osso
(Calvo et al., 1996).
 Peptídeos de procolágeno tipo I: o polipeptídeo de colágeno recétraduzido (cadeia pré-próα) inclui sequências de sinal nos terminais
amina e carboxila. Durante a síntese do colágeno o propeptideo C guia a
seleção e associação de cadeias proα individuais e impede a formação
prematura
da
fibrila
intracelular.
Endoproteinases
extracelulares
específicas clivam a molécula de procolágeno permitindo a formação
das fibrilas (Calvo et al., 1996).
4.5.2. Marcadores de reabsorção óssea:
 Hidroxiprolina: presente em todos os tipos de colágeno e em todos os
tecidos, este aminoácido é liberado sempre que ocorre a quebra de uma
fibra de colágeno, jamais sendo reintegrado a uma molécula de
colágeno recém-sintetizada. Embora seja muito utilizado não é um
marcador específico do osso e não permite distinguir entre formação e
27
degradação óssea, visto que é liberado em ambos os processos (Calvo
et al., 1996).
 Piridinolina e deoxipiridinolina: são estruturas trivalentes que ligam as
fibras de colágeno, estabilizando-as. A piridinolina está presente em
todos os tipos de tecido, exceto a pele e a deoxipiridinolina é um
marcador ósseo mais específico. Apresentam diversas vantagens em
relação à hidroxiprolina: sua única fonte é o colágeno maduro; são
excretados sem metabolização prévia por outras vias; não são
absorvidos na dieta, diminuindo assim fatores de confusão na dosagem
(Calvo et al., 1996).
 Telopeptídeos: são marcadores de degradação do colágeno. O terminal
carboxila é liberado do colágeno intacto pela catepsina K, dando origem
ao C-telopeptídeo e o outro marcador é liberado do terminal amina (Ntelopeptídeo do colágeno). Ambos são úteis no monitoramento do
tratamento com bifosfonatos (Calvo et al., 1996).
 Fosfatase ácida tartare-resistente: faz parte do grupo de fosfatases
ácidas que são hidrolases não específicas (Calvo et al., 1996). Durante
o processo de reabsorção, osteoclastos secretam algumas enzimas no
espaço entre a sua membrana rugosa e a superfície do osso, sendo
uma delas a fosfatase ácida tartare-resistente. Reflete a taxa de
reabsorção óssea.
 Sialoproteína óssea: é uma glicoproteína fosforilada sintetizada por
osteoblastos que in vitro parece estimular a formação de cristais de
hidroxiapatita (Calvo et al., 1996).
28
 Catepsina K: tem a habilidade de clivar as regiões do telopeptídeo e da
hélice do colágeno tipo I. Degrada muitas proteínas da matriz óssea,
incluindo colágeno tipo I, osteocalcina e osteopontina (Calvo et al.,
1996).
4.6 – Densitometria óssea
A densidade de um osso é definida pela relação entre sua massa
(quantidade de material) e o seu volume (tamanho do osso), sendo diretamente
proporcional a massa e inversamente proporcional ao volume. A importância de
conhecer a densidade dos diferentes ossos está relacionada ao risco
aumentado para a ocorrência de fraturas quando a densidade do osso está
diminuída. Embora inicialmente o foco tenha sido mulheres na pós-menopausa
e a prevenção de fraturas nesta faixa etária, logo as técnicas utilizadas para
estudo da densidade óssea foram aplicadas em outros grupos, incluindo
crianças e adolescentes com diversas doenças que cursam com osteopenia ou
osteoporose (Fewtrel, 2003).
No final dos anos 1980, o principal método de estudo da densidade
óssea foi desenvolvido. A absortimetria de raio-x com duas energias ou
simplesmente densitometria óssea é o exame mais empregado na investigação
da densidade do osso. A densitometria determina a quantidade de mineral
(conteúdo mineral ósseo) em uma determinada região (área) usando a
absorção de raio-x de duas energias diferentes e as medidas podem ser feitas
no corpo todo ou em determinadas regiões, sendo as mais utilizadas colo
femural e coluna lombar. O local de escolha para avaliação da densidade irá
depender de qual condição está sendo investigada (Fewtrell, 2003).
29
De modo geral, os aparelhos empregam duas tecnologias diferentes (fan
beam e pencil beam) para estudo da densidade. Nas que utilizam o método fan
beam, o tempo de escaneamento é menor, pois o ângulo dos raios é maior,
abarcando uma área mais extensa. Neste método, as principais desvantagens
estão relacionadas à radiação, uma vez que a exposição é maior do que com o
outro método e à magnificação, por causa da distância entre a fonte de raio-x e
o osso. A magnificação é um problema deste método que se acentua em
crianças ou adultos pequenos, pois os aparelhos são projetados para
realizarem suas medidas considerando valores pré-determinados de distância
entre o indivíduo e o aparelho, os quais se baseiam no tamanho de um adulto
(Fewtrell, 2003).
O outro método utilizado nos densitômetros é o pencil beam. Neste, o
ângulo formado pelos raios é menor. Consequentemente, o tempo de aquisição
da informação durante o exame é maior (Fewtrell, 2003).
A tecnologia de cada aparelho não é a única diferença observada entre
os fabricantes. Os aparelhos da GE Lunar são calibrados para medirem sais
minerais, enquanto que os da Hologic para identificar cristais de hidroxiapatita.
Ainda, a identificação das extremidades dos ossos é realizada por algoritmos
que variam com o aparelho. No entanto, em geral, eles são estimados para
adultos tornando-se um problema em indivíduos pequenos (crianças) e em
ossos de baixa densidade (Fewtrell, 2003).
A densidade mineral óssea, que é o valor de interesse, resulta do
quociente entre conteúdo mineral ósseo e área medida. Logo, percebe-se que
esta é uma medida bidimensional sendo diretamente afetada pelo tamanho do
sujeito, tendendo a subestimar a densidade em indivíduos pequenos e
30
superestimar nos grandes. Cabe lembrar que o crescimento não é um processo
uniforme em todas as direções, o que dificulta a comparação dos resultados de
forma longitudinal (Binkovitz et al., 2007). Os problemas gerados pelo tamanho
do objeto de investigação são importantes e diversas abordagens têm sido
utilizadas para sua solução. Uma delas é o uso de densidade óssea
volumétrica, onde o conteúdo mineral ósseo é ajustado para o volume e não
para a área, podendo ser empregada na avaliação de quadril e coluna. Outra
abordagem permite avaliar se estamos diante de ossos curtos, estreitos ou
finos através do cálculo de altura para idade, área óssea para altura e conteúdo
mineral ósseo para área óssea. Independente da abordagem utilizada, é crucial
ter em mente que os valores do conteúdo mineral ósseo e da densidade
mineral óssea devem ser interpretados de acordo com o tamanho da criança e
o estágio puberal (Fewtrell, 2003).
Em adultos, a medida da densidade mineral óssea é comparada à
densidade mineral óssea de adultos jovens, em geral aos 20 anos, por este ser
o momento do pico de massa óssea. Isto permite gerar valores conhecidos
como escore T que são desvios-padrão em relação à medida da densidade
mineral óssea aos 20 anos. Estes valores permitem estimar o risco da
ocorrência de fraturas em adultos e são utilizados para definir conceitos como
osteopenia e osteoporose (WHO, 2003). Em crianças e adolescentes esta
medida não é adequada e os valores obtidos nestas faixas etárias são
comparados a valores obtidos em crianças ou adolescentes, na mesma faixa
etária, que não apresentem problemas ósseos. Isto gera um valor conhecido
como escore Z, o qual é um valor mais adequado para o acompanhamento de
crianças e adolescentes no que tange à densidade mineral óssea. No entanto,
31
não permitem estimar como será o pico de massa óssea, nem fazer inferências
sobre o risco de fraturas (Binkovitz et al., 2007).
4.7 – Tratamento medicamentoso da osteogênese imperfeita
O tratamento da osteogênese imperfeita baseia-se na cirurgia ortopédica
para correção de deformidades, na reabilitação fisioterápica para melhora da
funcionalidade e no uso de bifosfonatos para aumento de massa óssea
(Engelbert et al., 1998; Rauch e Glorieux, 2004).
Os bifosfonatos são moléculas estruturalmente semelhantes ao
pirofosfato inorgânico, um composto natural que inibe a calcificação dos tecidos
conjuntivos e regula a mineralização óssea. Além da alta afinidade pelo tecido
ósseo, a possibilidade de serem absorvidos quando administrados por via oral
permitiu o desenvolvimento deste composto como medicação. Atuam inibindo a
reabsorção óssea ao interferirem com a função dos osteoclastos. Os diversos
compostos deste grupo apresentam diferenças em sua estrutura que estão
diretamente relacionados à afinidade por certos tecidos e à sua potência como
agente anti-reabsorção. Na primeira geração dos bifosfonatos são listados o
clodronato e o etidronato. A segunda geração, que contem um átomo de
nitrogênio na cadeia alkali, é constituída pelo pamidronato e alendronato. A
introdução de outro átomo de nitrogênio tornou os compostos da terceira
geração (olpandronato e ibandronato) ainda mais potentes no que tange a
inibição da reabsorção óssea. Os mais recentes, tais como o zolendronato e
risendronato possuem um átomo de nitrogênio em um anel heterocíclico,
aumentando quase 10000 vezes sua potência (Russel e Rogers, 1999).
32
Desde a descrição inicial de seu uso num paciente com osteogênese
imperfeita (Devogelaer et al., 1987), várias medicações do grupo já foram
utilizadas em diversos indivíduos com a condição. As primeiras séries que
reuniram um número maior de pacientes foram publicadas em 1998. Glorieux e
colaboradores (1998) relataram diminuição da dor óssea, melhora da
capacidade de deambulação, diminuição da quantidade de fraturas, aumento
da densidade mineral óssea e diminuição da reabsorção óssea (redução da
excreção de N-telopeptídeo e redução da concentração plasmática de
fosfatase alcalina) em crianças, com a forma grave de osteogênese imperfeita,
tratadas com pamidronato dissódico, de forma cíclica. Posteriormente, outros
grupos relataram resultados benéficos semelhantes (Falk et al., 2003; Aström e
Söderhäll, 1998; Aström e Söderhäll, 2002; Barbosa, 2006; Rauch et al., 2002).
Atualmente, novas terapias vêm sendo estudadas, tais como o
transplante de células tronco, o transplante de medula óssea e a terapia
gênica, e embora os resultados iniciais pareçam promissores ainda há muito a
esclarecer até que elas possam ser empregadas rotineiramente (MillingtonWard et al., 2005).
33
5. MATERIAL E MÉTODOS
A partir dos anos 1960, com o surgimento da pesquisa clínica, emerge
um novo modelo de ensino e prática médica. Neste novo modelo, o médico é
estimulado a embasar suas decisões clínicas em resultados de estudos
sistemáticos, apoiado no conhecimento adquirido pela experiência clínica e
pelo estudo da fisiopatologia das doenças. Este novo paradigma contrapõe-se
ao padrão anterior, que enfatizava a importância de uma autoridade científica,
fornecendo ao médico ferramentas para avaliar a credibilidade da opinião dos
especialistas. Este novo modelo recebeu o nome de Medicina Baseada em
Evidência e vem ganhando força com o crescente surgimento de estudos
clínicos sistemáticos e meta-análise3 (Evidence-based Medicine Workgroup,
1992).
No presente estudo, para respondermos às questões sobre qual o
melhor tratamento clínico para a osteogênese imperfeita e qual a magnitude
desta terapia entre pacientes, com esta condição, foi realizada uma revisão
crítica da literatura científica, embasada pelos princípios da epidemiologia
clínica4. O estudo dividiu-se em cinco etapas:
 Fase 1 – Busca pelos estudos primários.
 Fase 2 – Seleção dos estudos primários para inclusão.
3
Revisão sistemática e meta-análise: são tipos de estudos que visam responder questões
clínicas específicas, que utiliza como fonte a literatura científica. Empregam uma abordagem
pré-determinada para identificação de estudos primários, para a avaliação de qualidade destes
e a síntese dos resultados. Na meta-análise os resultados são combinados com técnicas de
estatística, de forma a fornecer informações mais precisas sobre a magnitude do efeito
(Fletcher e Fletcher, 2006).
4
Epidemiologia clínica – termo cunhado por John Paul em 1938, deriva de duas ciências – a
epidemiologia e a medicina clínica. Emprega métodos utilizados em estudos epidemiológicos
para responder as questões clínicas e embasar a tomada de decisão no cuidado com o
paciente (Sackett, 2002; Fletcher e Fletcher, 2006). Fletcher e Fletcher (2006) definem como “a
ciência que faz predições sobre pacientes individuais utilizando a contagem de eventos clínicos
em grupos de pacientes semelhantes e valendo-se de métodos científicos sólidos para garantir
que as predições sejam corretas” (p. 21)
34
 Fase 3 – Avaliação de qualidade dos estudos incluídos.
 Fase 4 – Extração dos dados.
 Fase 5 – Análise dos resultados.
5. 1. Fase 1 - Fontes e estratégias de busca
Considerando que o tratamento com bifosfonatos na osteogênese
imperfeita é relativamente recente e que os principais estudos iniciais (Glorieux
et al., 1998; Aström e Söderhäll, 1998) datam de 1998, a busca eletrônica
limitou-se ao período 1998-2008 nas seguintes bases de dados:

Medline – Organizada pela Biblioteca Nacional de Medicina dos
Estados Unidos.

Lilacs – Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da
Saúde, organizado pela BIREME.

CENTRAL – Cochrane Central Register of Controlled Trials;

DARE - Database of Abstracts of Reviews of Effects, organizado
pelo Centre for Review and Dissemination da Universidade de
York – Reino Unido.

Clinical trials.gov – Organizado pelo National Institutes of Health –
Estados Unidos que inclui o registro de estudos clínicos
financiados pela agência.

Research Findings Register – Organizado pelo National Health
Service – Reino Unido que inclui registro de estudos clínicos.

CAPES - Banco de teses e dissertações da Coordenação de
Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior.
35

OpenSIGLE – System for information on grey literature in Europe
que inclui o registro de documentos científicos não publicados em
periódicos.

OCLC – Online Computer Library Center – Cooperativa de
bibliotecas ao redor do mundo.
As bases de dados supracitadas foram selecionadas por abrangerem
grande número de periódicos de diferentes países ou por incluírem registros de
estudos clínicos em andamento ou já finalizados, financiados por instituições
governamentais. A opção pela inclusão de bases de dados que reúnem o
registro de estudos clínicos nos Estados Unidos e no Reino Unido foi uma
tentativa de adicionar estudos não publicados e não indexados nas bases de
dados habituais (Medline e Lilacs), evitando assim o viés de publicação.
Na tentativa de identificar o maior número possível de estudos para
inclusão na revisão, optou-se por uma estratégia de busca mais sensível, em
detrimento da especificidade. Para o Pubmed foram utilizados os filtros de
busca já existentes nesta base de dados, desenvolvidos por Haynes e
colaboradores (2005) especificamente para terapia5. Para as demais bases de
dados foram utilizadas combinações diferentes dos termos “osteogenesis
imperfecta”, “bisphosphonate”, “alendronate”, “pamidronate” e “zolendronate”.
5
Neste estudo Haynes e colaboradores (2005) propuseram um mecanismo de busca que
combina os termos “clinical trial” e “random” de forma a identificar todos os possíveis estudos
clínicos randomizados sobre um determinado tema. A sensibilidade desta abordagem é de
99,3% e a especificidade de 70,4%.
36
A outra estratégia de busca concentrou esforços na identificação de
estudos da “literatura cinza”6. Para tanto, foram recuperados resumos de
trabalhos publicados em congressos e reuniões relacionadas ao tema. Neste
processo, consideramos que as especialidades médicas de relação mais
próxima ao tema “tratamento clínico com bifosfonatos em indivíduos com
osteogênese imperfeita” são a genética médica, a endocrinologia e
especialidade relacionadas ao osso (incluindo ortopedia e metabolismo ósseo).
Em relação à genética, nos Estados Unidos da América são duas as principais
sociedades – American Society of Human Genetics e o American College of
Medical Genetics. Na Europa, as diferentes sociedades locais reúnem-se na
European Society of Human Genetics. Em relação à endocrinologia temos nos
Estados Unidos da América a American Association of Clinical Endocrinology e
na Europa a European Society of Endocrinology. Os livros de resumos da
European Society for Calcified Tissue também foram pesquisados. Além das
conferências organizadas por sociedades de especialistas, a cada três anos
uma reunião internacional sobre osteogênese imperfeita é realizada com o
apoio de centros de referência em osteogênese imperfeita mundiais e da
Osteogenesis Imperfecta Foundation, uma fundação norte-americana de
pacientes com osteogênese imperfeita e seus familiares. O contato através de
correio eletrônico permitiu a inclusão dos livros de resumo das duas últimas
reuniões por eles organizadas. Neste material foi realizada uma pré-seleção de
resumos cujo tema era “osteogenesis imperfecta”.
6
Literatura cinza (em inglês grey literature) – literatura não publicada formalmente que inclui
relatórios técnicos, resumos de congressos, reuniões científicas, entre outros (Dikersin et al.,
1994).
37
5.2. Fase 2 – Seleção dos estudos (Apêndice 2)
Todos os estudos identificados na busca inicial tiveram seus resumos
avaliados e quando estes não estavam disponíveis estudou-se o artigo na
íntegra.
Os critérios de seleção incluíram:
1. Tipo de estudo: ensaios clínicos controlados e não controlados.
2. População
do
estudo:
pacientes
com
osteogênese
imperfeita
(diagnóstico clínico ou molecular).
3. Intervenções de interesse: pamidronato dissódico, alendronato dissódico
ou zolendronato dissódico.
4. Desfechos clínicos:
a. densidade mineral óssea;
b. marcadores
bioquímicos
do
turnover
ósseo
(osteocalcina,
fosfatase alcalina, fosfatase alacalina óssea, C-telopeptídeo, Ntelopeptídeo);
c. número de fraturas;
5. Idiomas: inglês, francês, espanhol e português.
Foram incluídos estudos que preencherem todos os critérios 1, 2, 3, 5 e
pelo menos um dos subitens do critério 4. Não foram analisados estudos de
caso, nem aqueles cuja população envolveu pacientes com outras doenças
que causam osteopenia ou cujo grupo controle fosse constituído por controles
históricos. Apoiado no fato de que séries de controles históricos, em geral, têm
evolução clínica pior que os grupos controle criados de forma contemporânea
ao grupo de intervenção (Diehl e Perry, 1986), optou-se pela exclusão destes
estudos.
38
Os ensaios clínicos controlados e randomizados são considerados o
“padrão-ouro” de evidência sobre o efeito de uma intervenção (Sackett et al.,
1992). A qualidade deste tipo de estudo reside na tentativa de eliminar o viés.
No entanto possui limitações, sendo a principal a elaboração de amostras de
pacientes que são selecionadas de forma a preencherem os estritos critérios
de inclusão e exclusão associados a este tipo de estudo. Se por um lado esta
característica aumenta a validade interna do estudo, por outro impede a
generalização de seus resultados para uma população heterogênea (Fletcher e
Fletcher, 2006). Uma maneira de superar este problema é conduzir ensaios
clínicos grandes, o que certamente, no caso da osteogênese imperfeita, não é
possível visto que se trata de uma condição rara. Por este motivo optamos pela
seleção de estudos clínicos não controlados (do tipo antes e depois). De
acordo com Fletcher e Fletcher (2006), este tipo de estudo está sujeito a erros
quando o curso clínico da doença não é previsível; não há como medir o efeito
Hawthorne7; variabilidade da resposta do paciente em aferições subseqüentes
(exemplo: variação biológica da freqüência cardíaca) e melhora da doença,
apesar do tratamento.
Cabe, contudo, algumas considerações sobre estas hipóteses: a
osteogênese imperfeita é uma condição progressiva que evolui com inúmeras
fraturas e incapacidade, sendo o prognóstico intimamente associado aos
subtipos clínicos. O efeito Hawthorne pode influenciar a resposta à dor
(subjetividade deste desfecho) e, em estudos que evoquem a memória de
pacientes ou familiares, o número de fraturas ocorridas antes e após o
tratamento. A dor não será avaliada como desfecho e o modo como o número
7
Efeito Hawthorne – o desejo do paciente em agradar o médico ou obter bons resultados pode
superestimar o real efeito da intervenção (Fletcher e Fletcher, 2006).
39
de fraturas foi registrado em cada estudo foi avaliado. Por último, devemos
considerar as variações na densidade mineral óssea, pois além do efeito da
intervenção, o próprio crescimento do indivíduo (quando se trata de crianças e
adolescentes) também influencia as medidas subseqüentes da densidade
mineral óssea.
5.3. Fase 3 – Avaliação de qualidade dos estudos primários (Anexo 1)
Jadad e colaboradores (1996) definem qualidade como “a probabilidade
do desenho de um estudo de gerar resultados sem viés e de se aproximar da
verdade terapêutica” (p. 2). No entanto, esta definição limita-se à validade
interna de um estudo, ignorando outras questões que devem ser levadas em
conta na análise da qualidade deste. A validade externa, magnitude do efeito,
intervalos de confiança e perdas são alguns exemplos de fatores que também
devem ser considerados quando da leitura crítica de um estudo clínico
(Glasziou et al., 2004).
Neste sentido, além da aplicação da escala criada por Jadad e
colaboradores (1996) (Anexo 1) foram consideradas outras questões, tais como
os critérios de inclusão, exclusão e tratamento empregado e o uso de critérios
de gravidade clínica e maturação esquelética para a análise estatística.
40
5.4. - Fase 4 - Coleta de dados (Apêndice 3)
Foram extraídos dados relacionados ao desenho do estudo, população
estudada (dados clínicos, idade), intervenção (tipo de medicação, via de
administração, dose empregada, tempo de duração), perdas e desfechos
clínicos previamente descritos.
5.5. - Fase 5 – Análise dos dados
A síntese dos dados foi realizada de forma descritiva, baseando-se nos
resultados individuais de cada medicação e na comparação entre as
medicações.
6. RESULTADOS
6.1. Busca pelos estudos primários
Na busca dos estudos primários foram acessadas as bases de dados
eletrônicas listadas no quadro 1. As palavras utilizadas na busca eletrônica nas
diferentes bases também estão listadas no quadro 1. Em algumas bases,
realizou-se mais de uma tentativa, uma vez que eram bases consideradas
importantes ou porque a tentativa inicial resultou em nenhuma referência.
Quando o resumo não estava disponível buscou-se o artigo completo.
41
Base de dados
Mecanismo de pesquisa
Medline (via pubmed) (limites = humanos, período 1998-2008, idioma portugês,
inglês, espanhol, frânces)
Osteogenesis imperfecta[MeSH] AND bisphosphonate
Osteogenesis imperfecta [MeSH] AND alendronate
Osteogenesis imperfecta [MeSH] AND pamidronate
Osteogenesis imperfect [MeSH] AND zolendronic acid
Osteogenesis imperfecta [MeSH] AND diphosphonate [MeSH]
Osteogenesis imperfecta AND bisphosphonate (clinical queries)*
LILACS
Osteogenesis imperfecta (DeCS) AND diphosphonate (DeCS)
Banco de teses da CAPES
Osteogenesis imperfecta, bifosfonato (assunto)
Biblioteca digital de teses e dissertações
Osteogenesis imperfecta, bifosfonato
Osteogenesis imperfecta
Brasil teses
Osteogenesis imperfecta (assunto)
Cyberthesis
Osteogenesis imperfecta
Dissonline.de
Osteogenesis imperfecta (assunto)
Networked digital library of thesis and dissertations
Osteogenesis imperfecta, biphosphonate
Osteogenesis imperfecta
Portal domínio public
Osteogenesis imperfecta (título)
Théses en ligne
Osteogenesis imperfecta (palavra-chave OU resumo)
The Universal Index of doctoral Dissertations in progress
Osteogenesis imperfecta (texto)
The European Library
Osteogenesis imperfecta
Cochrane
Osteogenesis imperfecta AND biphosphonate
Scielo
Osteogenesis imperfecta AND bifosfonato
Osteogenesis imperfecta
OpenSIGLE
Osteogenesis imperfecta AND diphosphonate
Osteogenesis imperfecta AND alendronate
Osteogenesis imperfecta AND pamidronate
Osteogenesis imperfecta AND zolendronic acid
Osteogenesis imperfecta
SCOPUS
(TITLE-ABS-KEY
(Osteogenesis
imperfecta)AND
(TITLE-ABSKEY(diphosphonate))
(TITLE-ABS-KEY
(Osteogenesis
imperfecta)AND
(TITLE-ABSKEY(biphosphonate))
ISI Web of Knowledge
Osteogenesis imperfecta AND bisphosphonate (title)
Osteogenesis imperfecta AND diphosphonate (title)
EBSCO
(SU(Osteogenesis imperfecta)AND SU(bisphosphonate))
(SU(Osteogenesis imperfecta)AND SU(diphosphonate))
(SU(Osteogenesis imperfecta)AND diphosphonate
Número de
referências
153
19
100
3
145
162
2
1
0
2
0
1
0
0
12
1
0
0
1
21
0
13
0
0
0
0
6
9
113
0
6
0
0
24
Quadro 1: síntese das bases eletrônicas utilizadas, dos mecanismos de busca
empregados em cada base e o número de retornos. MeSH / DeCS= descritor
de assunto. SU = assunto. TITLE-ABS-KEY=título, resumo, palavra-chave.
*filtro criado por Haynes e colaboradores (2005) que utiliza o seguinte
42
mecanismo de busca [(osteogenesis imperfecta AND bisphosphonate) AND
(clinical [TITLE/Abstract] AND Trial [TITLE/Abstract]) OR clinical trials [MeSH
terms] OR clinical Trial [Publication Type] OR random*[TITLE/Abstract] OR
random allocation [MeSH Terms] OR therapeutic use [MeSH Subheading]).
O quadro 2 fornece informações sobre a origem dos livros de resumos, o
ano de publicação e a quantidade de referências pertinentes ao tema do
estudo.
Reunião/Ano
American Association of Clinical Endocrinologists
th
2006 – 15 annual meeting and clinical congress
th
2007 – 16 annual meeting and clinical congress
th
2008 – 17 annual meeting and clinical congress
European Society of Endocrinology
2001 - Society for Endocrinology Annual Meeting
2002 - Society for Endocrinology Annual Meeting
2003 - Society for Endocrinology Annual Meeting
2004 - Society for Endocrinology Annual Meeting
2005 - Society for Endocrinology Annual Meeting
2006 - Society for Endocrinology Annual Meeting
2006 – European Congress of Endocrinology
2007 - Society for Endocrinology BES
2007 – European Congress of Endocrinology
2008 – Society for Endocrinology BES
2008 – European Congress of Endocrinology
American Society of Human Genetics
th
1999 – 49 Annual Meeting
th
2000 – 50 Annual Meeting
st
2001 – 51 Annual Meeting
nd
2002 – 52 Annual Meeting
rd
2003 – 53 Annual Meeting
th
2004 – 54 Annual Meeting
th
2005 – 55 Annual Meeting
th
2006 – 56 Annual Meeting
th
2007 – 57 Annual Meeting
2008 – 58 - Annual Meeting
American College of Medical Genetics
2006
2007
2008
European Society of Human Genetics
2001 - European Human Genetics Conference
2002 - European Human Genetics Conference
2003 - European Human Genetics Conference
2004 - European Human Genetics Conference
2005 - European Human Genetics Conference
2006 – European Human Genetics Conference
2007 - European Human Genetics Conference
2008 - European Human Genetics Conference
International Conference on Osteogenesis Imperfecta
th
2005 – 9 International Meeting on Osteogenesis Imperfecta
th
2008 – 10 International Meeting on Osteogenesis Imperfecta
European Calcified Tissue Society
st
2001 – 1 Joint Meeting IBMS/ESCT
th
2002 – 29 European Symposium on Calcified Tissue
th
2003 – 30 European Symposium on Calcified Tissue
Número de referências
0
0
0
0/134
0/131
0/106
0/104
0/121
0/159
0/1000
0/342
0/746
0/440
0/878
0
1
0
4
1
0
0
0/2390
0/2814
0/2615
0
2
0
0
1
0
0
0
1
0
1
10
13
3
3
3
43
st
2004 – 31 European Symposium on Calcified Tissue
nd
2005 – 32 European Symposium on Calcified Tissue
rd
2006 – 33 European Symposium on Calcified Tissue
th
2007 – 34 European Symposium on Calcified Tissue
th
2008 - 35 European Symposium on Calcified Tissue
0
3
1
1
2
Quadro 2: referências encontradas em livros de resumo das principais
conferências internacionais relacionadas ao tema deste estudo. Os valores na
coluna da direita representam o número de resumos relacionados ao tema e o
número total de resumos publicados (quando disponível).
Muitas bases eletrônicas indexam os mesmos periódicos e referências
redundantes foram recuperadas. O fato de termos utilizado mais de um
mecanismo de busca, em algumas bases, também contribuiu para a
redundância. No total foram recuperadas 258 referências e nas figuras 3 a 6
suas características gerais estão resumidas.
44
Figura 3: distribuição das referências por ano de publicação.
Figura 4: Distribuição das referências quanto à intervenção descrita.
45
Figura 5: distribuição dos autores dos estudos quanto à afiliação por
especialidade na área da saúde. *Inclui a subespecialidade pediátrica. ¥Centro
de osso refere-se a serviços especializados em doenças do metabolismo
ósseo. §Inclui outras especialidades tais como: anestesiologia, ciência animal,
cirurgia pediátrica, engenharia biomédica, epidemiologia, farmacologia e
toxicologia, hematologia, medicina desportiva, medicina fetal, medicina interna,
medicina nuclear, nefrologia, nefrologia pediátrica, neurologia pediátrica,
neurobiologia, otorrinolaringologia, patologia clínica, patologia geral,
penumologia pediátrica, tecido conjuntivo.
46
Figura 6: distribuição dos estudos quanto à origem.
47
6.2. Seleção dos estudos primários
Após a revisão dos resumos, foram selecionados 49 estudos. Depois de
uma breve avaliação, percebeu-se que alguns estudos haviam sido conduzidos
pelos mesmos autores com população semelhante, desta forma optou-se pela
exclusão dos estudos repetidos, dando preferência a manutenção dos que
forneciam mais informações. Os apêndices 4 e 5 trazem a lista com referências
dos estudos incluídos e dos excluídos, respectivamente. Assim, a amostra aqui
apresentada totaliza 39 estudos. Destes, 20 eram estudos clínicos tipo antes-edepois utilizando pamidronato; cinco tinham desenho semelhante com
alendronato como intervenção. A comparação entre alendronato e placebo
ocorreu em dois estudos; em um o alendronato foi comparado ao pamidronato
e em um o pamidronato foi comparado ao zolendronato. Um relatou dados do
uso de pamidronato, alendronato e risedronato, sem, no entanto estabelecer
comparações entre os grupos. Diferentes doses de pamidronato ou o uso de
pamidronato em diferentes tipos de osteogênese imperfeita foram comparados
em sete estudos. Ainda, um estudo tratava do uso de zolendronato em
indivíduos que já haviam usado esta droga ou que haviam usado pamidronato
(estudo de extensão de ensaio clínico controlado) e um era uma revisão
sistemática.
Os estudos reuniram número de pacientes que variou entre 10 e 165.
Foram tratados pacientes com osteogênese imperfeita tipos I, III, IV, V e VI. A
maioria (36/39) utilizou como desfechos densidade mineral óssea em coluna
lombar (valor bruto ou escore Z). A avaliação da ocorrência de fraturas foi
discutida em 25 estudos e em 27 foram utilizados marcadores de metabolismo
ósseo.
48
No que se refere à fonte, 30 estudos (77%) vieram de revistas indexadas
por diferentes bases de dados e em outros nove a fonte foi a literatura cinza.
Quanto ao financiamento, em 18 publicações (46%) esta informação não
estava disponível. Dentre as demais, 76% (16/21) foram financiadas. A fonte de
financiamento
foram
fundos
de
agências
governamentais
em
quatro
publicações, organizações de pacientes e familiares ligados a doenças
específicas em uma, fundos de hospitais universitários em outra, hospitais
ligados a sociedades sem fins lucrativos em oito, indústria farmacêutica em
quatro e em duas publicações não foi possível identificar a origem do
financiamento. Alguns estudos tiveram financiamento de diversas origens.
6.3. Avaliação de qualidade
Após a aplicação da escala de Jadad e colaboradores (1996) a maioria
dos estudos obteve nota zero (25/39); nove obtiverem nota um; um, nota dois;
um, nota três; um, nota quatro e um, nota cinco. Em um estudo a escala não foi
aplicada por tratar-se de uma revisão sistemática. Considerando que a maioria
dos estudos selecionados não envolvia grupos controle e a escala é dirigida
para avaliação da validade interna de um estudo este resultado já era
esperado.
O estudo cuja pontuação na escala de Jadad foi cinco (Chevrel et al.,
2006) limitou-se ao tratamento da osteogênese imperfeita leve em adultos. A
maioria dos pacientes era do tipo I e não foram definidos critérios para início do
tratamento. Desta forma a capacidade de generalização destes resultados está
limitada pela faixa etária e pela gravidade do quadro.
49
Já o estudo que pontuou quatro na escala de Jadad (Senthilnathan et
al., 2008) abordou o tratamento com pamidronato dissódico, comparando
doses diferentes da medicação. Foram incluídas crianças com menos de dois
anos. Os critérios de início do tratamento foram bem definidos (fratura de
compressão vertebral ou fratura com conseqüente deformidade de ossos
longos). Embora a faixa etária esteja restringida, foram tratadas crianças,
permitindo que estes dados sejam extrapolados para indivíduos com idades
semelhantes – crianças, uma vez que são esqueletos ainda em crescimento.
Além disso, os critérios de tratamento foram bem definidos.
O estudo de DiMeglio e Peacock (2006), o único a pontuar três na
escala comparou o tratamento venoso com pamidronato e oral com
alendronato. O fato de ter usado medicações cujas vias de administração eram
diferentes impossibilitou que o estudo fosse conduzido de maneira cega.
Embora, tenham sido incluídos pacientes com os tipos I, III e IV de
osteogênese imperfeita, em uma faixa etária que variou entre três e 13 anos,
não foram definidos critérios de início de tratamento; o que não impede a
extrapolação dos dados para outros grupos.
O tipo de osteogênese imperfeita não foi descrito em 12 estudos (Aström
et al., 2008; Cabral de Menezes Filho et al., 2007; Glorieux et al., 2008a;
Glorieux et al., 2008b; Göksen et al., 2006; Letocha et al., 2003; Marini et al.,
2008; Rauch, 2008a; Rauch et al., 2003a; Vallo et al., 2006; Zacharin e
Bateman, 2002; Zacharin e Kanumakala, 2004), o que dificulta a extrapolação
dos resultados para outros pacientes (validade externa), uma vez que não é
possível determinar se foram tratados indivíduos com quadro grave ou leve. No
entanto os autores Glorieux e colaboradores (2008b) e Rauch e colaboradores
50
(2003a) definiram os critérios para tratamento utilizados em suas pesquisas (OI
tipo III ou IV, com deformidades de ossos longos ou mais de três fraturas ao
ano).
No que tange a idade, três autores (Marini et al., 2008; Glorieux et al.,
2008a; Rauch, 2008a) não informaram a faixa etária dos pacientes tratados, o
que novamente impossibilita a extrapolação dos dados para outros grupos de
pacientes. De forma geral todos descrevem dados do tratamento em crianças,
adolescentes e adultos como um grupo único de indivíduos, sendo que os
autores: Glorieux e colaboradores (1998); DiMeglio e Peacock (2006) e, por
fim, Sillence e colaboradores (2005) analisaram os dados sob a perspectiva do
desenvolvimento puberal. Embora a inclusão de pacientes em todas as faixas
etárias seja ideal, uma vez que a osteogênese imperfeita é uma doença
crônica, deve-se levar em consideração que a resposta ao tratamento em
indivíduos que estão em crescimento costuma ser diferente daquela dos que já
completaram o desenvolvimento do esqueleto. Portanto, deve-se ter cautela ao
extrapolar dados gerais para as diferentes faixas etárias.
A maioria dos autores apresentou como critérios de inclusão o
diagnóstico clínico de osteogênese imperfeita, sem fazer menção aos critérios
utilizados para inicio de terapia com bifosfonatos. Já nos estudos que definiram
tais critérios foram empregados os seguintes: deformidades em ossos longos;
ou pelo menos duas a três fraturas/ano nos últimos dois anos; ou fraturas de
repetição; ou colapso vertebral (Zeitlin et al., 2006; Senthilnathan et al., 2008;
Land et al., 2007; Vyskocil et al., 2005; Poyrazoglu et al., 2008; Rauch et al.,
2003b; Forin et al., 2005; Löwing et al., 2007; Rauch et al., 2003a; Cho et al.,
2005; Arikoski et al., 2004). Arikoski e colaboradores (2004) e Forin e
51
colaboradores (2005) ainda aplicam como critério para início de tratamento a
presença de dor óssea crônica.
Em resumo, podemos observar que embora alguns estudos possam ser
considerados de boa qualidade no que se refere à validade interna (Chevrel et
al., 2006; DiMeglio Peacock, 2006; Senthilnathan et al., 2008) eles também
apresentam limitações quanto à extrapolação dos resultados para outros
grupos. Para a leitura crítica destas pesquisas, saber os critérios de início de
tratamento ou quais pacientes foram tratados (quadro clínico grave x leve) e a
faixa etária são de extrema importância. Portanto, os estudos indicados a
seguir de: Vallo e colaboradores (2006); Cabral de Meneses Filho e
colaboradores (2007); Göksen e colaboradores (2006); Zacharin e Bateman
(2002); Zacharin e Kanumakala (2004); Letocha e colaboradores (2003); Marini
e colaboradores (2008); Glorieux e colaboradores (2008a); Aström e
colaboradores (2008); Rauch (2008a); Glorieux e colaboradores (2008b) e,
finalmente, Rauch e colaboradores (2003a) devem ser lidos com prudência.
A síntese dos estudos foi realizada de acordo com os desfechos de
interesse e as medicações empregadas. No subitem 6.4 estão reunidas
informações sobre densidade mineral óssea de coluna lombar; no 6.5 os
marcadores de metabolismo ósseo e no 6.6 os dados sobre fraturas.
6.4. Síntese dos resultados no que tange à densidade mineral óssea
Antes da síntese dos dados referentes à densidade mineral óssea, cabe
ressaltar que alguns autores não informam qual o equipamento de
densitometria utilizado, sendo que o restante utiliza equipamentos Lunar ou
Hologic com diferentes softwares. Todos, exceto dois (Akcay et al., 2008;
52
Aström e Söderhäll, 2002) utilizaram o mesmo equipamento ao longo dos
respectivos estudos.
6.4.1 – Pamidronato dissódico, estudos clínicos do tipo antes e depois
Dos 39 estudos, 17 apresentam resultados de densidade mineral óssea
em indivíduos com osteogênese imperfeita tratados com pamidronato
dissódico, onde cada indivíduo serviu como controle para si mesmo. Nestes
estudos, o tempo de tratamento com pamidronato foi heterogêneo, variando de
nove meses a seis anos. A dose empregada na maioria das vezes foi de
9mg/kg/ano, variando entre 3mg/kg/ano a 12 mg/kg/ano. A maioria dos autores
segue o esquema proposto por Glorieux e colaboradores (1998).
Göksen e colaboradores (2006), assim como Rauch (2008a), relatam
terem observado aumento da densidade mineral óssea na coluna vertebral
sem, no entanto, fornecerem dados mais apurados. O grupo liderado por
Göksen é o que utilizou a menor dose (3-4mg/kg/ano) e embora, o estudo
tenha incluído 16 indivíduos acompanhados de meio até quatro anos, não há
relato de quantos completaram os anos de tratamento. Já Rauch (2008a) não
fornece dados sobre a dose de pamidronato utilizada neste estudo.
Aström e Söderhäll (2002), como também Andiran e colaboradores
(2008) juntamente com Löwing e colaboradores (2007) e Vallo e colaboradores
(2006), notaram diferenças estatisticamente significativas antes e após o
tratamento, mas não descreveram a magnitude do incremento. Por sua vez,
Arikoski e colaboradores (2004), Barbosa (2006), Choi e colaboradores (2007),
Glorieux e colaboradores (1998) e também Zacharin e Kanumakala (2004)
observaram aumento que variou, em média, 26,2% a 63,5%, todos
53
estatisticamente significativos. Forin e colaboradores (2005) apresentaram
estes dados na forma de mediana com valor de 55,4%. Lin e colaboradores
(2008), tal como Zacharin e Bateman (2002) afirmam que houve incremento na
densidade mineral óssea em taxas de 52,4% em quatro anos e 124,7% em
dois anos, respectivamente. No entanto estes autores não informam se esta
diferença se deu ao acaso.
No que tange o escore Z da densidade mineral óssea em coluna
vertebral, Alharbi e colaboradores (2008), Andiran e colaboradores (2008),
Bajpai e colaboradores (2007), Barbosa (2006), Choi e colaboradores (2007),
Forin e colaboradores (2005), Glorieux e colaboradores (1998), Lin e
colaboradores (2008), Poyrazoglu e colaboradores (2008), Zacharin e Bateman
(2002) e, dois anos depois, o próprio Zacharin com Kanumakala (2004) relatam
que a maioria dos pacientes apresentou melhora neste escore, sendo esta
diferença considerada resultado do tratamento com bifosfonato.
Glorieux e colaboradores (1998) apresentaram dados referentes à
analise de subgrupos (meninos x meninas e pré-puberal x pós-puberal)
observando que não houve diferenças entre os grupos. Zacharin e Bateman
(2002) afirmam que a idade de início do tratamento não influencia a boa
resposta à medicação, sendo esta possível em todas as faixas etárias.
6.4.2 – Alendronato dissódico, estudos clínicos tipo antes e depois
O tratamento com alendronato dissódico foi estudado por cinco grupos
distintos. Os autores reportam tempos de tratamento com alendronato que
variaram entre 10 meses e cinco anos. A dose utilizada variou entre 5-10
mg/dia ou o equivalente semanal (35-70 mg). Os estudos utilizaram diferentes
54
critérios para determinação da dose. Vyscocyl e colaboradores (2005)
empregaram 5mg/dia para os menores de 10 anos e 10 mg/dia para os
maiores de 10 anos. Cho e colaboradores (2005) assim como Seikaly e
colaboradores (2005) definiram as doses baseados no peso de cada indivíduo,
sendo o ponto de corte 35 e 30 quilos, respectivamente.
Maassalu e colaboradores (2003) afirmam que todos os pacientes
tratados (n=15) apresentaram melhora, no entanto não fornece outros dados.
Akcay e colaboradores (2008) e Cho com seus colaboradores (2005)
apresentam somente dados sobre o escore Z e assim como Vyskocil e
colaboradores (2005) observaram diferenças estatisticamente significativas
antes e após o tratamento. O valor da densidade mineral óssea em coluna
vertebral foi apresentado também por esses últimos autores, no artigo acima
referido, como por Shah e Johari (2007). Ambos os estudos reportam melhoras
secundárias ao tratamento. No entanto, os valores do escore Z no grupo de
pacientes relatado por Shah e Johari (2007) não se alteraram. Além disso, o
grupo tratado por eles apresenta inconsistências quanto aos dados reportados
no que se refere ao número de pacientes. Neste estudo, embora sejam
relatados dados referentes a 11 indivíduos, alguns valores de densidade
mineral óssea de coluna lombar e escore Z da densidade mineral óssea não
estavam disponíveis. Entretanto, em nenhum dos dois trabalhos foi
apresentada informação sobre a dimensão do incremento da densidade
mineral óssea.
55
6.4.3. Alendronato disódico, estudos com grupo controle
Dois estudos apresentam dados referentes ao uso de alendronato,
sendo usados grupos controle em seus desenhos. Ambos utilizaram dose
semelhante, de 10mg/dia para indivíduos que pesavam mais de 30kg e de
5mg/dia para os que pesavam menos de 30kg
Chevrel e colaboradores (2006) descreveram o uso do alendronato em
adultos com osteogênese imperfeita, sendo a maioria da amostra classificada
como tipo I (62/64 pacientes). Os autores reportam que, no grupo tratado,
observou-se aumento da densidade mineral óssea 9,4% maior que no grupo
que usou placebo após três anos de acompanhamento e que esta diferença
não ocorreu ao acaso. No entanto, não forneceram dados sobre escore T após
o tratamento.
Já o estudo de Seikaly e colaboradores (2005) incluiu crianças com
idades entre três e 15 anos. Tratava-se de um estudo randomizado, com
utilização de placebo onde os grupos foram tratados ou não por 12 meses, com
posterior inversão da intervenção pelos 12 meses restantes. Os autores
relatam que não houve interação secundária à ordem de tratamento e
apresentam dados referentes somente ao escore Z. No grupo tratado com
alendronato foi observada melhora no escore Z quando comparado ao grupo
não tratado.
6.4.4 – Pamidronato dissódico, estudos com grupo controle
Alguns grupos investigaram o efeito do uso do pamidronato dissódico,
utilizando desenhos de estudo que incluíam um grupo controle. Foram
comparados o uso de pamidronato e nenhuma medicação em dois estudos: um
56
comparou a resposta à droga em diferentes tipos de osteogênese imperfeita e
outros três compararam o uso de diferentes doses de pamidronato.
Letocha e colaboradores (2003), tal como Rauch e colaboradores
(2003b), usaram como grupo controle indivíduos com osteogênese imperfeita
sem tratamento. O primeiro utilizou a dose de 120 mg/m²/ano, acompanhando
os pacientes durante dois anos e, o segundo utilizou 9mg/kg/ano, com tempo
de seguimento de quatro anos. Letocha e colaboradores (2003) não
apresentam os dados brutos, no entanto, afirmam que o escore Z aumentou de
forma significativa entre os tratados. Rauch e colaboradores (2003b)
observaram aumento dos valores de densidade mineral óssea de coluna
lombar, que não ocorreram ao acaso e o escore Z aumentou em média 2,6
desvios-padrão nos quatro anos.
Marini com seus colaboradores (2008) e Senthilnathan e colaboradores
(2008) compararam doses diferentes de pamidronato (6mg/kg/ano e 12
mg/kg/ano), ambos com tempo de seguimento de um ano. Os primeiros
referem que foram observados benefícios no grupo que utilizou a dose maior e
os segundos relatam não ter havido diferenças significativas entre os grupos,
no entanto, quando comparados os dados ao final do estudo com os dados
inicias, o grupo tratado com a dose maior apresentou uma diferença
significativa, enquanto que para o grupo com a dose menor parece não ter
havido diferença.
Land e colaboradores (2007), assim como Zeitlin e colaboradores
(2006), apresentam o uso do pamidronato em diferentes tipos de osteogênese
imperfeita. A dose utilizada foi de 9mg/kg/ano e os indivíduos foram
acompanhados durante três anos. A comparação se deu entre indivíduos com
57
osteogênese imperfeita tipo V e o controle era constituído por tipos I, III e IV.
Os resultados sugerem que indivíduos do tipo V também se beneficiam do uso
do pamidronato dissódico.
Sillence e colaboradores (2005) optaram pela comparação entre
indivíduos pré e pós puberais, utilizando a dose de 30 mg/m² mensal, durante
dois anos. Embora não tenham apresentado os dados brutos, os autores
afirmam que melhor resposta ao tratamento foi observada no grupo prépuberal.
6.4.5. Pamidronato dissódico x alendronato dissódico
DiMeglio e Peacock (2006) compararam o uso de pamidronato
(9mg/kg/ano) e alendronato (1mg/kg/dia) durante 24 meses. Foram tratadas 18
crianças, a maioria com osteogênese imperfeita tipo I (12/18) e as idades
variaram entre três e 13,7 anos. Os autores mostram que em ambos os grupos
a resposta ao tratamento foi positiva e sugerem que não houve diferença de
resposta ao tratamento entre os grupos.
6.4.6. Zolendronato
Dois estudos liderados por Glorieux (2008a; 2008b) abordaram o uso de
zolendronato em indivíduos com osteogênese imperfeita. Em ambos o tempo
de tratamento foi de um ano e se tratam de estudos relacionados, uma vez que
um é extensão do outro. No primeiro foi utilizada dose de 0,025 mg/kg de
zolendronato para menores de três anos e 0,05 mg/kg para os maiores de três
anos, a cada três meses. A dose de pamidronato empregada no estudo que
comparou ambas as medicações foi de 9mg/kg/ano. Ainda que não sejam
58
fornecidos os dados brutos, os autores mostram que o uso do zolendronato
promoveu aumentos mais significativos na densidade mineral óssea – aumento
de 42,7% no grupo com zolendronato e 34,7% no grupo com pamidronato,
sendo esta diferença não atribuída ao acaso. No segundo estudo os pacientes
que
usaram
pamidronato
foram
transferidos
para
o
zolendronato
e
acompanhados por mais um ano e a dose de zolendronato foi adaptada para
0,05 mg/kg a cada seis ou 12 meses. Embora em ambos os grupos a resposta
tenha sido boa, os pacientes que inicialmente utilizaram zolendronato se
beneficiaram mais.
6.4.7. Outros estudos
Shapiro e colaboradores (2005) reportam dados de indivíduos tratados
com pamidronato, alendronato, residronato e não tratados. No entanto, não são
feitas comparações entre os grupos e os autores afirmam terem observado
diferenças
estatisticamente
significativas
somente
nos
indivíduos
com
osteogênese imperfeita tipo I tratados com alendronato.
Philipi e colaboradores (2008), em revisão sistemática, incluíram oito
estudos que utilizaram pamidronato, alendronato, olpandronato e neridronato.
Pelas diferenças de população incluída nos estudos primários, pelos vários
modos de reportar os dados e pelo uso de drogas diversas não foi possível
sintetizar os dados. Todavia os autores concluem que os estudos fornecem
evidências a favor dos bifosfonatos, mesmo que as populações estudadas
tenham sido pequenas, permanecendo questões quanto à tradução clínica dos
marcadores utilizados, ou seja, se a melhora da densidade mineral óssea e a
desaceleração do metabolismo mineral ósseo, de fato, representam diminuição
59
do número de fraturas, da dor e das deformidades tão incapacitantes na
osteogênese imperfeita.
6.5. Síntese dos dados de acordo com o metabolismo ósseo.
6.5.1. Pamidronato dissódico, estudos clínicos do tipo antes e depois
Vallo e colaboradores (2006), Cabral de Meneses Filho e colaboradores
(2007) e também Göksen e colaboradores (2006) apresentam somente dados
referentes à fosfatase alcalina. Todos mostram que há redução na média de
fosfatase alcalina com o tratamento. Contudo, a diferença observada por
Göksen e colaboradores (2006) não foi estatisticamente significativa.
Aström
e
colaboradores
(2008),
Rauch
(2008a), Poyrazoglu
e
colaboradores (2008), tal como Forin e colaboradores (2005), observaram
redução dos marcadores do metabolismo ósseo, todavia não forneceram mais
detalhes. Choi e colaboradores (2007) também não apresentaram os dados e
afirmam não terem ocorrido diferenças, em sua amostra, no que se refere ao
metabolismo ósseo.
Para Andiran e colaboradores (2008) as diferenças foram significativas
somente na dosagem de fosfatase alcalina e fosfatase alcalina óssea, sendo
que a média dos valores de osteocalcina e propeptideo do colágeno tipo I não
se modificaram.
Zacharin e Bateman (2002) e posteriormente o mesmo Zacharin com
Kanumakala (2004) apresentaram dados referentes à fosfatase alcalina, à
piridinolina e à deoxipiridinolina demonstrando decréscimo significativo da
reabsorção óssea induzido pelo pamidronato. Alharbi e colaboradores (2008)
também trabalharam com deoxipiridinolina e observaram decréscimo deste
60
marcador, no entanto, relatam que os valores de osteocalcina não se alteraram
com o tratamento.
Arikoski e colaboradores (2004) notaram queda de quase 60% nos
valores do N-telopeptídeo do colágeno durante seu estudo. Além disso,
também registraram redução da fosfatase alcalina (21,3%), diferenças
atribuídas ao tratamento. Já Glorieux e colaboradores (1998) apresentam as
modificações ocorridas por ano de tratamento e relatam que a fosfatase
alcalina sofreu queda média de 13% por cada ano de tratamento e o Ntelopeptídeo do colágeno de 26% em cada ano de tratamento. Todas as
alterações diretamente relacionadas ao uso do pamidronato.
Aström e Söderhäll (2002) utilizaram como marcadores do metabolismo
ósseo a fosfatase alcalina, osteocalcina e propeptídeo C do colágeno tipo 1,
sendo que o pamidronato contribuiu para a redução destes marcadores.
Rauch e colaboradores (2003a) reportam queda de N-telopeptídeo de
colágeno de valores 132% acima da faixa de referência para 49% acima do
valor normal para sexo e idade. A fosfatase alacalina também diminuiu, durante
o período do estudo, e a fosfatase ácida tartare-resistente variou ao longo do
tempo. Contudo, não forneceram dados estatísticos.
6.5.2. Alendronato dissódico, estudos clínicos tipo antes e depois
Vyskocil e colaboradores (2005), Akcay e colaboradores (2008), Cho e
colaboradores (2005) e também Shah e Johari (2007) reportaram dados sobre
o comportamento do metabolismo ósseo com o uso de alendronato. A única
alteração significativa observada por Cho e colaboradores (2005) referiu-se ao
N-telopeptídeo do colágeno que caiu 47% após o tratamento. Já, Shah e Johari
61
(2007) descrevem apenas dados referente à fosfatase alcalina e não
observaram diferenças significativas.
Vyskocil
e
colaboradores
(2005)
analisaram
osteocalcina,
deoxipiridinolina e propeptideo C do colágeno tipo 1 e observaram que houve
redução destes marcadores com o tratamento. Akcay e colaboradores (2008),
por sua vez, não notaram diferenças no que se refere às taxas de osteocalcina
e fosfatase alcalina, tendo sido observado somente mudanças significativas
com a deoxipiridinolina.
6.5.3. Alendronato disódico, estudos com grupo controle
Seikaly e colaboradores (2005) relatam que as modificações ocorridas
com osteocalcina, fosfatase alcalina e N-telopeptídeo do colágeno tipo 1 não
foram diferentes entre os grupos, ainda que este último tenha reduzido 56%
após o tratamento.
Chevrel e colaboradores (2006) observaram que o C-telopeptídeo do
colágeno tipo 1 caiu, em média, 59,6%; o N-propeptideo do colágeno tipo 1
caiu 52,4% e a osteocalcina caiu 38% no grupo tratado com alendronato,
enquanto que no grupo placebo houve aumentos destes marcadores na
magnitude de 52,6%; 14,5%; e 21,9% respectivamente. As diferenças entre os
grupos puderam ser atribuídas ao alendronato.
62
6.5.4. Pamidronato dissódico x alendronato dissódico
DiMeglio e Peacock (2006) afirmam que ambas as medicações foram
eficazes na redução dos marcadores do metabolismo ósseo, com a exceção da
fosfatase alcalina óssea que pareceu não se modificar. Os outros marcadores
utilizados foram N-telopeptídeo do colágeno e fosfatase alcalina.
6.5.5 – Outros estudos
Shapiro e colaboradores (2005) fornecem escassos dados a respeito do
metabolismo ósseo afirmando apenas que os bifosfonatos (alendronato,
pamidronato e risendronato) foram capazes de reduzir os valores de Ntelopeptídeo pela metade em pacientes com osteogênese imperfeita tipos I e
IV.
Zeitlin e colaboradores (2006), que estudaram os efeitos do pamidronato
em indivíduos com osteogênese imperfeita tipo V, ressaltaram que a
medicação foi capaz de reduzir o metabolismo ósseo também nestes
pacientes. A redução do N-telopeptideo do colágeno foi marcante no terceiro
dia após a infusão. Todavia, estes valores caíram de forma constante ao longo
do tempo.
Glorieux e colaboradores (2008a), na comparação entre pamidronato e
zolendronato, afirmaram que só a redução dos marcadores do metabolismo
ósseo foi mais significativa no grupo tratado com zolendronato.
63
6.6. Síntese dos dados em relação a ocorrência de fraturas
6.6.1 – Pamidronato dissódico, estudos clínicos do tipo antes e depois
Quatorze
estudos,
que
utilizaram
pamidronato
dissódico
como
intervenção, apresentaram dados sobre fraturas. Vallo e colaboradores (2006),
Andiran e colaboradores (2008), Zacharin e Kanumakala (2004), assim como
Poyrazoglu e colaboradores (2008), não informam como os dados sobre
fraturas foram coletados. Forin e colaboradores (2005), também Zeitlin e
colaboradores (2006), basearam-se em registros de prontuários médicos.
Göksen e colaboradores (2006) e Barbosa (2006) relatam que, no período
antes do início do tratamento, os dados foram baseados na memória dos
pacientes ou seus familiares e após o início do tratamento em radiografias. O
estudo de Glorieux e colaboradores (1998), o de Choi e colaboradores (2007) e
o de Bajpai e colaboradores (2007) contabilizaram fraturas observadas nas
radiografias disponíveis. Arikoski e colaboradores (2004) utilizaram somente a
memória dos pacientes ou de seus familiares para a contagem de fraturas. Lin
e colaboradores (2008), como Alharbi e colaboradores (2008), utilizaram além
da memória dos pacientes e seus familiares dados registrados em prontuário
médico e radiografias, respectivamente.
Vallo e colaboradores (2006), Forin e colaboradores (2005) e Barbosa
(2006) apresentam os dados na forma de medianas, onde se observa a
redução do número de fraturas durante o período do tratamento. A análise
estatística não foi realizada pelo primeiro autor, enquanto que os dois últimos
mostram ter havido diferença atribuída ao tratamento.
Choi e colaboradores (2007), Andiran e colaboradores (2008), Bajpai e
colaboradores (2007), Lin e colaboradores (2008), Alharbi e colaboradores
64
(2008) e, finalmente, Poyrazolgu e colaboradores (2008) relatam que a taxa
anual de fraturas diminuiu com o tratamento de forma significativa. A taxa de
fraturas variou entre 2,13 a 3,5 por ano antes do tratamento e após o uso de
pamidronato caiu para 0,6 a 1,5 por ano nestes estudos.
Glorieux e colaboradores (1998), tal qual Zacharin e Bateman (2002),
relatam que o número médio de fraturas por ano antes do tratamento reduziuse com a medicação, porém nenhuma análise estatística sobre este dado é
apresentada. Göksen e colaboradores (2006) relatam apenas que houve
diminuição e Arikoski e colaboradores (2004) só informam o número de fraturas
durante o período de tratamento, sem realizar comparações.
6.6.2 – Alendronato dissódico, estudos clínicos tipo antes e depois
Shah e Johari (2007) tal como Maasalu e colaboradores (2003)
utilizaram dados do prontuário médico para registro das fraturas. O estudo de
Vyskocil e colaboradores (2005) foi o único a utilizar radiografias no registro
das fraturas e o de Cho e colaboradores (2005) não informa como este dado foi
coletado.
Todos relatam que o número de fraturas diminuiu com o tratamento,
embora Maasalu e colaboradores (2003) não forneçam os dados brutos. Os
outros relatam que a taxa de fraturas passou de 0,875 a 3,77 por ano para 0,1
a 1,1 por ano. Estes valores foram considerados estatisticamente significativos
por todos os autores aqui referendados.
65
6.6.3. Alendronato disódico, estudos com grupo controle
Chevrel e colaboradores (2006) relatam que empregaram radiografias
para avaliação das fraturas e que a diferença na taxa de fraturas entre os
grupos, um que usou alendronato e o outro que usou placebo, não foi
significativa.
Seikaly e colaboradores (2005) também utilizam radiografias para
avaliação das fraturas ocorridas antes e após o tratamento. Estes autores
afirmam que após três meses de uso do alendronato novas fraturas não
ocorreram no grupo tratado e que as diferenças observadas podem ser
atribuídas ao tratamento.
6.6.4. Outros estudos
Glorieux e colaboradores (2008b) apresentam dados a respeito do uso
de zolendronato e reportam que o número de fraturas diminui com o
tratamento, no entanto os números não são informados.
Marini
e
colaboradores
(2008)
assim
como
Senthilnathan
e
colaboradores (2008) comparam diferentes doses de pamidronato (6mg/kg/ano
x 12 mg/kg/ano). Os primeiros relatam não ter observado diferenças na taxa de
fraturas entre os dois grupos e, os segundos informam que todos os pacientes
do estudo tiveram redução na ocorrência de fraturas vertebrais, com exceção
de um deles. Porém, nenhum dos autores fornece maiores informações.
66
7. DISCUSSÃO
Na fase inicial de busca dos estudos primários a maior dificuldade
encontrada foi a identificação de bases diferentes das comumente utilizadas
em pesquisas de literatura científica, tais como o Pubmed, Lilacs e Scopus.
Para a realização de uma ampla revisão, a inclusão de estudos não publicados
e pouco distribuídos, a chamada literatura cinza, é ponto considerado
importante por muitos autores (Higgins e Green, 2006; McAuley et al., 2000).
Nesta pesquisa, foram utilizados estudos provenientes da literatura cinza e,
para a identificação destas nove referências adicionais foi necessário pesquisar
outras 11 bases de dados, além da busca por resumos de congressos em 45
livros de resumos de sete associações de diferentes especialidades. O esforço
empregado em tal tarefa foi grande. Contudo, caso a literatura cinza tivesse
sido ignorada, estudos com zolendronato não teriam sido incluídos nesta
revisão, assim como um dos estudos com população brasileira.
O fato de a osteogênese imperfeita ser uma doença cujo manejo
necessita uma equipe multidisciplinar pode ser claramente notado pela afiliação
por especialidade dos autores dos diversos estudos. Embora a maioria dos
estudos sobre intervenção seja conduzida por geneticistas, pediatras,
endocrinologistas e ortopedistas, diversos especialistas participam deste
manejo e demonstram interesse na pesquisa sobre a doença. Também foi
possível observar que o empenho é maior na investigação dos efeitos do
pamidronato dissódico e que após 1998, ano da publicação dos principais
estudos de referência para tratamento da osteogênese imperfeita com
pamidronato dissódico no mundo (Aström e Söderhäll, 1998; Glorieux et al.,
67
1998), o interesse na análise dos efeitos desta medicação vem crescendo a
cada ano.
E, em parte, com base no estudo de Glorieux e colaboradores (1998),
foram definidas indicações e doses para tratamento de indivíduos com
osteogênese imperfeita no Brasil. A portaria número 2305/GM, de 2001,
instituiu, no âmbito do Sistema Único de Saúde, o tratamento da osteogênese
imperfeita com pamidronato dissódico, utilizando dose anual semelhante à
apresentada no referido estudo. Ao longo dos anos, diversos Centros de
Referência em Osteogênese Imperfeita foram criados e atualmente existem 14
CROIs em funcionamento em todo o país (Santos, 2009). Somente no CROI do
Instituto Fernandes Figueira são acompanhados mais de 160 pacientes
(Santos, 2009), o que é um número considerável, visto que o maior centro de
tratamento da osteogênese imperfeita no mundo congregava pouco mais de
300 pacientes em 2008 (Rauch, 2008b).
Considerando que o tratamento da osteogênese imperfeita seja uma
política
de
saúde pública
e
que
existam
centros voltados para
o
acompanhamento e tratamento da condição no país, com número expressivo
de pacientes monitorados, chama-nos atenção o pequeno número de estudos
nacionais identificados – foram somente 10 estudos brasileiros e o número de
pesquisas sobre tratamento com bifosfonatos foi ainda menor, sendo
contabilizadas apenas três (Barbosa, 2006; Barbosa et al., 2007; Cabral de
Meneses Filho, 2007). Embora, não seja do escopo deste estudo esta é uma
questão que merece atenção.
68
A pesquisa médica, sobretudo a pesquisa clínica, não pode ser
separada da prática médica. Zago afirma que “a pesquisa tem por objetivo criar
novos conhecimentos ou reorganizar o conhecimento já existente pela análise
crítica” (2004:365) e ainda sugere que os temas de pesquisa devem estar
pautados na importância de “adquirir nossa própria experiência: o Brasil precisa
obter seus próprios dados, formular políticas próprias e resolver problemas
específicos do país” (2004:365). Apesar deste autor se referir à pesquisa
clínica de forma ampla – abordando temas que devem ser primordiais para o
país como a redução da mortalidade por doenças cardiovasculares, por causas
externas e câncer e a mudança do perfil demográfico da população que vem
envelhecendo – também chama a atenção para outras causas de mortalidade
infantil diferentes das causas neonatais e infecciosas. Neste grupo encontramse os defeitos congênitos e doenças genéticas.
Sendo a osteogênese imperfeita uma doença rara, a importância de
conhecer os dados epidemiológicos e clínicos aumenta, uma vez que isto
permite melhor abordagem da doença no que se refere ao diagnóstico,
tratamento e até mesmo suas conseqüências sociais (Eurordis, 2005). Salzano
(2002) ainda chama atenção para o fato de diversas doenças genéticas terem
padrões de mutações e correlações genótipo/fenótipo no Brasil que diferem do
restante do mundo.
O programa de tratamento da osteogênese imperfeita no país, iniciou-se
no CROI do Rio de Janeiro em 2002 (Barbosa, 2006) e, segundo o Ministério
da Saúde:
69
“(...)
a
administração
intravenosa
cíclica
de
pamidronato em crianças portadoras de OI leva aos
seguintes resultados: 1. Aumento significativo da massa
óssea; 2. Redução da dor crônica; 3. Redução global do
nível de incapacidade física, e 4. Redução da atividade da
doença
controlada
bioquimicamente
e
histomorfometricamente” (Portaria no 2305, 2001, s.p.).
De fato, as evidências favorecendo o uso do pamidronato dissódico,
neste grupo de indivíduos, parecem sólidas. Esta medicação tem sido usada
em todo o mundo há mais de dez anos e os estudos reportam frequentemente
resultados favoráveis. Glorieux e colaboradores (1998), Zacharin e Bateman
(2002), Forin e colaboradores (2005), Zacharin e Kanumakala (2004),
Poyrazoglu e colaboradores (2008) e, também, Alharbi e colaboradores (2008)
reportam aumento da densidade mineral óssea, desaceleração do processo de
modelação e remodelação óssea e observam que estes resultados foram
traduzidos clinicamente em menor número de fraturas. Todavia, cabem
ressalvas ao trabalho de Poyrazoglu e colaboradores (2008), uma vez que os
dados sobre densidade mineral óssea foram obtidos por aparelhos que
empregam tecnologias diferentes. Embora, os autores tenham transformado
os valores em escore Z e as medidas obtidas, com o equipamento Lunar,
tenham sido convertidas para valores do Hologic, usando equações
previamente descritas (Poyrazoglu et al., 2008), o modo de captação de cada
um deles é diferente.
70
Andiran e colaboradores (2008) apresentam resultados semelhantes,
contudo os dados sobre metabolismo ósseo não foram estatisticamente
significativos, o que talvez possa ser explicado pelo pequeno número de
indivíduos dos quais se extraiu esta informação. Aliás, este é um problema em
boa parte dos estudos, onde o número inicial de indivíduos na amostra não se
mantém constante durante todo o estudo.
Também é interessante destacar que neste grupo, Forin e colaboradores
(2005), assim como Lin e colaboradores (2008) e Poyrazoglu e colaboradores
(2008) definem bem os critérios para início do tratamento com pamidronato,
sendo este indicado nos casos mais graves – indivíduos com três ou mais
fraturas por ano nos últimos dois anos; deformidade de ossos longos e fratura
de compressão vertebral, ou por dor crônica. Ademais os outros autores que
informaram os critérios utilizados para início do tratamento também se
apoiaram nas manifestações clínicas. As exceções a esta regra foram Sillence
e colaboradores (2005) e Chevrel e colaboradores (2006) que utilizaram
critérios de densitometria óssea para início da terapia. Além disso, dos quatro
artigos que citam como critério para início de medicação a dor óssea, nenhum
faz referência a como este critério é empregado. Porém, dois deles – o de
Aström e Söderhäll (2002) tal qual o de Löwing e colaboradores (2007)
reportam como avaliaram este sintoma e os efeitos da medicação sobre ele.
Ambos os trabalhos fizeram uso de “diários da dor”, contabilizando o número
de dias em um mês que o indivíduo referia dor óssea.
De modo geral os especialistas, no tratamento desta condição,
concordam que estas indicações são adequadas e o tratamento de indivíduos
com quadros mais brandos deva ser evitado (Rauch e Glorieux, 2005). Além
71
disso, pela dificuldade de interpretação da densitometria óssea em crianças e
adolescentes este não deveria ser um critério utilizado nesta faixa etária
(Binkovitz et al., 2007). Em adultos, a interpretação da densitometria óssea é
mais simples e curvas de risco para fraturas permitem definir osteopenia e
osteoporose. No entanto, devemos lembrar que o raciocínio empregado na
osteoporose primária pode não ser adequado para a osteogênese imperfeita.
Na osteoporose primária, um dos fatores determinantes para a diminuição da
massa óssea é o aumento da reabsorção, ou seja, aumento da função dos
osteoclastos, local de ação dos bifosfonatos (Raisz, 2008). Por outro lado, a
osteogênese imperfeita é uma doença do osteoblasto, com redução da
produção de osso. Por isso, a indicação do uso de bifosfonatos, baseado nos
valores de densitometria óssea definidores somente de osteopenia ou
osteoporose, pode não ser apropriada para este grupo.
A Portaria no 2305 de 2001 do Ministério da Saúde também recomenda
que o tratamento seja iniciado com base em critérios clínicos. No entanto,
contempla apenas indivíduos classificados como tipos I, III e IV. Possivelmente,
tais indicações precisam ser revistas uma vez que as evidências fornecidas por
Zeitlin e colaboradores (2006), como aquelas de Land e colaboradores (2007),
sugerem que não só os pacientes com as formas clássicas de osteogênese
imperfeita se beneficiam do tratamento. No que se refere à idade, o texto da
Portaria é ambíguo. Embora, tome como critério de inclusão idade até 21 anos,
foram criados códigos para o pagamento do tratamento em adultos. Em que
pese as pesquisas sobre bifosfonatos na osteogênese imperfeita incluírem, em
sua maioria, crianças e adolescentes, os adultos necessitam ter esta terapia à
disposição, uma vez que fraturas com deformidades secundárias e fraturas de
72
compressão vertebral podem ocorrer ao longo de toda a vida de um indivíduo
com osteogênese imperfeita.
Outra questão que merece atenção é a dose de pamidronato dissódico
utilizada. A maioria dos artigos consultados refere o uso de 9mg/kg a cada ano,
em esquemas que pouco ou nada variam. A Portaria n o 2305, do Ministério da
Saúde brasileiro, recomenda um esquema terapêutico cuja dose anual é esta.
Cabe ressaltar que dois estudos compararam doses de pamidronato (Marini et
al., 2008; Senthilnathan et al., 2008). Ambos confrontaram o uso de 6 mg/kg
por ano e 12mg/kg por ano e os dados sugerem melhor resposta no grupo que
utilizou 12mg/kg/ano. Na prática, e dentro da realidade brasileira, como mostra
o estudo de Barbosa (2006), nem sempre é possível manter a dose anual
recomendada pelo Ministério da Saúde e pela literatura científica. Todavia,
esforços devem ser direcionados para que esta meta seja alcançada entre os
pacientes tratados com pamidronato, visto que os benefícios parecem ser
maiores com doses de 9mg/kg/ano ou acima.
Outras medicações do grupo dos bifosfonatos também têm sido
utilizadas em pacientes com osteogênese imperfeita. Recentemente, o
zolendronato dissódico foi testado neste grupo com resultados que parecem
favoráveis. No entanto, pela escassez de dados em ambos os estudos uma
avaliação adequada não é possível. Vale ressaltar que nenhum estudo de
grande porte foi oficialmente ainda publicado e, que esta droga não foi
aprovada pelo Food and Drug Administration para uso na osteogênese
imperfeita (FDA, 2009) até o presente momento.
A terceira droga de interesse neste estudo foi o alendronato dissódico.
Embora, não tenha sido incluída no programa de tratamento da osteogênese
73
imperfeita do Ministério da Saúde, esta medicação vem sendo utilizada em
diversos CROIs brasileiros, por algumas dezenas de pacientes (Santos, 2009).
Os estudos com alendronato são bastante heterogêneos no que se
refere ao tempo de uso da medicação, tendo variado entre 10 meses e cinco
anos. Cinco autores conduziram estudos sem grupos controle com amostras
que variaram entre 11 e 30 pacientes. Destes, quatro apresentaram os valores
do escore Z e em três estes valores foram significativos. Vale ressaltar que
assim como Poyrazoglu e colaboradores (2008), Akcay e colaboradores (2008)
também utilizaram aparelhos diferentes para medição de densidade mineral
óssea e sem fazer conversão das medidas entre os aparelhos forneceram
dados sobre o escore Z.
Entre os três estudos restantes (Vyskocyl et al., 2005; Cho et al., 2005;
Shah e Johari, 2007) somente em dois os resultados podem ser atribuídos ao
tratamento. Cho e colaboradores (2005) e Vyskocyl e colaboradores (2005)
utilizaram doses semelhantes de alendronato para o tratamento de formas
leves, em sua maioria pacientes classificados como tipo I ou IV. Ambos os
artigos relatam diminuição significativa do número de fraturas com o
tratamento. Se Vyskocyl e colaboradores (2005) também observaram
modificações do metabolismo ósseo, para Cho e colaboradores (2005) estas
alterações ocorreram apenas com o N-telopeptídeo do colágeno tipo I.
74
Chevrel e colaboradores (2006) estudaram a resposta ao alendronato
em pacientes somente com formas leves de osteogênese imperfeita, com
critérios de inclusão semelhantes ao da osteoporose primária, sendo que as
alterações densitométricas observadas não se traduziram em melhora clínica, o
que pode ser entendido como a diminuição da ocorrência de fraturas.
Os estudos que se centram no alendronato dissódico fornecem
evidências que sugerem que pacientes, com formas leves de osteogênese
imperfeita, se beneficiam com o uso do medicamento. Deve-se, todavia,
ressaltar que a maioria dos pacientes estudados nestes trabalhos tem tipo I de
osteogênese imperfeita. Cabem ainda algumas considerações adicionais: o
alendronato dissódico, assim como o pamidronato dissódico e o zolendronato,
não é aprovado para uso na osteogênese imperfeita pela agência americana
Food and Drug Administration8. Esta decisão foi fundamentada em um estudo
randomizado, duplo cego, que incluiu 139 pacientes e comparou o uso do
alendronato a um placebo. No entanto, não estão disponíveis informações
sobre a gravidade das manifestações clínicas dos envolvidos no estudo.
Embora exista o relato de melhora da densidade mineral óssea, a não
aprovação do uso do alendronato em crianças parece ter sido baseada na
ausência de resposta clínica (redução do número de fraturas) e na demora da
consolidação de fraturas entre os tratados (FDA, 2005).
8
Para a aprovação de uma droga nova ou para a admissão de um novo uso da medicação, a
agência americana Food and Drug Administration exige que sejam realizados estudos clínicos
controlados e randomizados (Angell, 2005).
75
Ainda, é interessante observar que paralelamente a esta recusa do FDA
foi publicado um estudo que investigou a farmacocinética do alendronato em
crianças com osteogênese imperfeita. Os autores observaram que a média de
biodisponibilidade do alendronato é menor que 1% em crianças e que a faixa
de variação entre indivíduos é muito ampla, o que pode ter impacto na resposta
terapêutica individual (Ward et al., 2005).
No caso do pamidronato dissódico estudos clínicos randomizados e
controlados nunca foram realizados. Apesar da ausência de reconhecimento
dos benefícios destas medicações na osteogênese imperfeita e da não
permissão do uso em crianças, por agências reguladoras ao redor do mundo9,
essas drogas têm sido amplamente utilizadas por indivíduos com osteogênese
imperfeita, em todas as faixas etárias.
8. CONCLUSÕES
A osteogênese imperfeita é uma doença que necessita abordagem
multidisciplinar (clínico-cirurgica e reabilitação fisioterápica) para seu adequado
tratamento. Neste estudo abordamos somente as questões relacionadas à
terapia medicamentosa. As evidências aqui apresentadas sugerem que o uso
dos bifosfonatos, na osteogênese imperfeita, está associado a uma boa
resposta clínica.
O pamidronato dissódico associa-se à melhora da densidade mineral
óssea, diminuição do turnover ósseo e também à tradução clínica destes
achados laboratorias – diminuição do número de fraturas. De longe, a
experiência mundial com esta medicação é a mais rica, o que permite que
9
No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária regulamenta apenas o uso de bifosfonatos em
adultos, sem mencionar dentre as indicações para uso da medicação a osteogênese imperfeita (Novartis,
2007).
76
sejam feitas recomendações a respeito do seu uso (as recomendações podem
ser encontradas a partir da página 79).
No que tange ao alendronato, os estudos realizados até o momento
apresentam muitas divergências, o que dificulta a elaboração de sugestões
para seu uso. Em teoria, o alendronato tem maior poder de inibição dos
osteoclastos do que o pamidronato, pois em sua molécula existe um
grupamento
de
carbono
adicional
(Fleisch,
1998).
No
entanto,
a
biodisponibilidade do alendronato é baixa por este ser um composto
administrado por via oral, e boa parte da dose administrada passa pelo trato
gastrointestinal sem ser absorvida, já que o alendronato forma complexos
insolúveis com cátions multivalentes (Ward et al, 2005).
No Brasil, esta droga tem sido utilizada por diversos CROIs, uma vez
que a administração por via oral torna-se um atrativo. Todavia, deve-se ter
cautela com o seu uso, pois os estudos com alendronato parecem ter sido
realizados em pacientes com formas mais leves da doença (tipo I) e nem
sempre os resultados laboratoriais foram traduzidos em benefícios clínicos.
Os estudos primários apresentam diversas limitações que vão desde o
tamanho das amostras – lembrando que a osteogênese imperfeita é uma
doença rara, assim sendo a seleção de grande número de pacientes em um
único centro de tratamento é bastante difícil – às inconsistências relacionadas
aos desfechos, visto que nem todos reportam os mesmo desfechos e, mais
ainda, não utilizam técnicas semelhantes para medi-los. Além disso, em muitos
estudos, as características basais da amostra, no que se refere à gravidade da
doença, são abordadas como unívocas. Há de se considerar que indivíduos
que apresentam quadros mais brandos, o que no nível molecular poderia
77
corresponder a mutações que diminuem a quantidade de colágeno produzida,
certamente, respondem de modo diferente à medicação do que aqueles cuja
molécula de colágeno tem sua estrutura alterada. Talvez estes grupos
precisem ser estudados de forma separada para que as recomendações sobre
o tratamento se tornem mais específicas.
As restrições dos estudos primários tornaram-se também obstáculos
para esta pesquisa, no que tange à síntese apurada dos dados e à elaboração
de recomendações claras para todas as drogas. Ademais, o tratamento da
osteogênese imperfeita não pode ser focado no uso de medicação, sendo de
extrema importância o emprego de outras modalidades terapêuticas como a
reabilitação fisioterápica e a cirurgia. Portanto, o agrupamento de indivíduos
com osteogênese imperfeita, em centros de referência, deverá permitir não só
uma melhor reunião de dados epidemiológicos, clínicos e de reposta à terapia,
como também facilitará a integração dos diferentes profissionais de saúde
especializados nesta condição. Deste modo, ressalva-se a necessidade do
incentivo e da consolidação dos CROIs ao longo do território brasileiro.
A Portaria 2305/2001 está prestes a completar 10 anos de existência.
Neste período, novos CROIs foram criados e o tratamento desta condição foi
sendo adaptado à realidade de cada local, seja pela conquista de experiência
clínica com o atendimento sistemático à esta população ou por contratempos
encontrados ao longo da trajetória. De fato, a maioria dos CROIs brasileiros
ainda enfrenta dificuldades para implementar integralmente as recomendações
do Ministério da Saúde, particularmente no que se refere à regularidade de
atendimento ortopédico e realização de exames complementares (Santos,
2009). Este parece um momento propício, tanto para rever as inconsistências
78
existentes no programa brasileiro de tratamento da osteogênese imperfeita,
quanto para a transposição das falhas que ainda existem no sistema. Assim,
estaremos caminhando não só em direção da consolidação dos CROIs no país,
mas também na implementação de bases a futuras pesquisas capazes de
ampliar o conhecimento clínico sobre a doença em seus diversos tipos.
Pamidronato dissódico – recomendações para seu uso:
 O uso de pamidronato dissódico na osteogênese imperfeita tem se
mostrado benéfico não só no que se refere ao aumento da densidade
mineral óssea e melhora dos marcadores bioquímicos do metabolismo
ósseo, mas também na tradução clínica destes achados laboratoriais
com a redução do número de fraturas e redução de dor óssea.
 O uso desta medicação parece ser benéfico em todos os tipos de
osteogênese imperfeita.
 Convenciona-se que critérios clínicos de gravidade para início do
tratamento são mais apropriados. Tais critérios incluem deformidade em
ossos longos; fratura de compressão vertebral e duas a três ou mais
fraturas por ano, nos últimos dois anos. Na prática isto se traduzirá no
tratamento de todos os indivíduos com osteogênese imperfeita tipo III, e
na maioria dos pacientes com tipo IV. Dor óssea crônica e incapacitante
pode ser considerada como critério para início de tratamento e, na
realidade, estará presente na maioria dos casos onde os critérios
supracitados forem empregados.
 Para recomendação criteriosa da medicação é preciso ter em mente não
só suas indicações, como também os efeitos colaterais imediatos e de
79
longo prazo. Deve-se lembrar que o pamidronato dissódico, assim como
todas as medicações do grupo dos bifosfonatos, permanece no
esqueleto durante anos, de onde são constantemente liberadas. Existe
relato de hipocalcemia assintomática no período neonatal e pé torto
congênito, em filhos de mulheres tratadas com pamidronato algum
tempo antes da gestação (Munns et al., 2004a), servindo de alerta para
o fato de que tal medicação pode ter repercussão fetal.
 Doses cumulativas anuais de 9mg/kg ou acima parecem estar
associadas a melhor resposta clínica. Esforços devem ser direcionados
para que tal dose seja mantida em todos os pacientes, apesar das
dificuldades encontradas pelos CROIs brasileiros.
o O esquema para fornecimento desta dose pode ser feito de
diversas formas, sendo as mais empregadas aquelas que utilizam
0,5mg/kg/dia em três dias consecutivos, com intervalos de dois
meses (oito semanas) entre as aplicações para crianças menores
de dois anos e, 1 mg/kg/dia em três dias consecutivos, com
intervalos de quatro meses (16 semanas) entre as aplicações
para crianças maiores de dois anos. Ainda existe a possibilidade
de fracionamento da dose entre dois e três anos de idade,
quando seria utilizada a dose de 0,75 mg/kg/dia em três dias
consecutivos, com intervalo de 12 semanas entre as aplicações.
 O acompanhamento da resposta terapêutica deve ser norteado não só
pela densitometria óssea, mas também por marcadores de metabolismo
ósseo, ocorrência de fraturas e dor crônica.
80
o Sempre que possível as densitometrias devem ser realizadas no
mesmo aparelho, ao longo do tempo, para o mesmo indivíduo.
Valores de densitometria obtidos em aparelhos que empregam
tecnologias diferentes nem sempre podem ser convertidos para
comparação.
o O uso de valores de referência para densitometria, obtidos a partir
de indivíduos brasileiros saudáveis, é o modo mais adequado de
comparação, sobretudo no que tange o cálculo dos escores Z e T.
o Marcadores
bioquímicos
do
metabolismo
ósseo
são
imprescindíveis ao acompanhamento da resposta terapêutica.
Podem servir de base para regular a dose da medicação –
aumentando a dose nos pacientes que não respondem a
9mg/kg/ano, e também para o acompanhamento após a
interrupção do tratamento.
o Fraturas devem ser documentadas, sempre que possível através
de radiografias.
o O estudo radiográfico de deformidades de ossos longos, sob a
perspectiva da biomecânica, é de extrema importância, uma vez
que ajuda a compreender pontos de maior fragilidade óssea
quando cargas são impostas ao osso. Isso auxilia na indicação de
cirurgia ortopédica para correção das deformidades, como
também pode orientar de forma mais frutífera o tratamento
complementar fisioterápico.
o O estudo radiográfico da coluna vertebral é de igual importância,
não só para observação de fraturas de compressão vertebral,
81
como
também
para
avaliação
de
desvios
do
eixo
e
acompanhamento do crescimento vertebral com o tratamento
com bifosfonato.
o Dor óssea crônica e incapacitante deve ser abordada não só com
o uso do bifosfonato, mas também com o emprego de analgesia.
Diários de dor, tão utilizados em indivíduos com dor crônica por
outras causas, podem ser utilizados para monitoramento da
terapia.
 A administração de pamidronato dissódico deve ser feita sempre em
ambiente hospitalar por conta dos efeitos colaterais imediatos.
o Dentre os efeitos colaterais, os mais comuns são hipocalcemia
relacionada
à
infusão
e
estado
febril
agudo.
Embora,
assintomática na maioria das vezes, a hipocalcemia deve ser
monitorada, pois representa, dentre outros, risco para o
desenvolvimento de arritmias (Fleisch, 1998).
o Outros efeitos colaterais são menos comuns e, em geral,
transitórios como a alteração de magnésio e fósforo. No entanto,
cabe ressaltar a importância de medir a tensão arterial em
crianças e adolescentes, uma vez que este é um procedimento
pouco realizado na prática e o uso do pamidronato tem como
efeito colateral a hipertensão.
 Sugere-se que para a realização de cirurgia ortopédica, em indivíduos
que usam pamidronato dissódico, o tratamento com tal medicação seja
suspenso pelo menos seis meses antes da cirurgia, uma vez que a
droga retarda a consolidação da osteotomia (Munns et al., 2004b).
82
 O tempo de uso da medicação não foi objeto desse estudo. Existem
evidências a favor da utilização prolongada dessas drogas, em especial,
nos indivíduos que ainda não completaram o crescimento do esqueleto
(Rauch el al., 2006a). Contudo, alguns estudos mostram que após
alguns anos de uso do pamidronato, os ganhos ósseos parecem se
estabilizar (Rauch et al., 2002; Rauch et al., 2006b), sendo oportuna a
discussão sobre como não perder os benefícios auferidos pela terapia
medicamentosa.
83
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Akcay T, Turan S, Guran T, Bereket A. Alendronate treatment in children with
Osteogenesis imperfecta. Indian Pediatr. 2008; 45: 105-109.
Alharbi M, Pinto G, Finidori G, Souberbielle JC, Guillou F, Gaubicher S, et al.
Pamidronate treatment of children with moderate-to-severe osteogenesis
imperfecta: a note of caution. Horm Res. 2008; 71: 38-44.
Andiran N, Aliksifoglu A, Gonc N, Ozon A, Kandemir N, Yordam N. Cyclic
pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta: results of
treatment and follow-up after discontinuation. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;
21:63-72.
Angell M. The creation of a new drug. In: The truth about the drug companies.
Nova Iorque: Random House; 2005. p. 21-36.
Aronson J. Rare diseases, orphan drugs, and orphan diseases. BMJ. 2005;
333:127.
Arikoski P, Silverwood B, Tillmann V, Bishop NJ. Intravenous pamidronate
treatment in children with moderate to severe Osteogenesis imperfecta:
assessment of indices of dual-energy x-ray absorptiometry and bone metabolic
markers during the first year of therapy. Bone. 2004; 34:539-546.
Aström E, Söderhäll S. Beneficial effect of bisphosphonate during five years of
treatment of severe osteogenesis imperfecta. Acta Pædiatri 1998; 87: 64-68.
Aström E, Söderhäll S. Beneficial effect of long-term intravenous
bisphosphonate treatment of osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child 2002; 86:
356-364.
Aström E, Magnusson P, Eksborg S, Söderhäll S. Biochemical markers of bone
turnover in children and adolescents with osteogenesis imperfecta. Anais 10 th
International Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008, out 15-18; Ghent,
Estados Unidos da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation;
2008.
Bajpai A, Kabra M, Gupta N, Sharda S, Ghosh M. Intravenous pamidronate
therapy in Osteogenesis imperfecta: response to treatment and factors
influencing outcome. J Pediatr Orthop. 2007; 27: 225-227.
Baljet B. Aspects of the history of Osteogenesis Imperfecta (Vrolik’s Syndrome).
Ann Anat 2002; 184:1-7.
Barbosa CO. Programa de Tratamento de Portadores de Osteogênese
Imperfeita com bifosfonatos no IFF/Fiocruz – CROI/RJ. [Dissertação de
Mestrado]. Rio de Janeiro: Pós Graduação em Saúde da Criança e da Mulher,
IFF/Fiocruz,2006.
84
Barbosa CO, Santos AC, Villar, MA, Silva AT, Lima MAFD, Magalhães T, et al.
Osteogenesis imperfecta treatment with bisphosphonates in Rio de Janeiro –
Brazil. Anais da reunião anual do American College of Medical Genetics; 2007
Nashville, Estados Unidos da América. Nashville: American College of Medical
Genetics; 2007.
Barnes AM, Chang W, Morello R, Cabral WA, Weis M, Eyre DR, et al.
Deficiency of Cartilage-Associated Protein in recessive lethal Osteogenesis
imperfecta. N Eng J Med. 2006; 355: 2757-2764.
Binkovitz LA, Henwood MJ, Sparke P. Pediatric dual-energy X-ray
absorptiometry: technique, interpretation, and clinical application. Sem Nucl
Med. 2007; 37: 303-313.
Braga V, Gatti D, Rossini M, Colapietro F, Battaglia E, Viapiana O, Adami S.
Bone Turnover markers in patients with osteogenesis imperfecta. Bone, 2004;
34: 1013-1016.
Byers PH. Disorders of collagen biosynthesis and structure. In: Scriver CR,
Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Basis of
Inherited Disease. The McGraw-Hill Companies; 2001. v. 4, p.5241-5285.
Cabral de Menezes Filho H, Rodrigues JM, Radonsky V, Della Manna T,
Kuperman H, Steinmetz L, et al. Decrease of serum alcaline phosphatase after
three cycles of pamidronate dissodium in children with severe osteogenesis
imperfecta. Horm Res. 2007; 68 (Suppl 5): 207-208.
Cabral WA, Chang W, Barnes AM, Weis M, Scott MA, Leikin S et al. Prolyl 3hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder
resembling lethal/severe Osteogenesis imperfecta. Nat Gen. 2007; 39: 359-365.
Calvo MS, Eyre DR, Gundberg CM. Molecular basis and clinical application of
biological markers of bone turnover. Endoc Rev, 1996, 17: 333-368.
Chavassieux P, Seeman E, Delmas PD. Insights into material and structural
basis of bone fragility from diseases associated with fractures: how
determinants of the biomechanical properties of bone are compromised by
disease. Endoc Rev. 2007; 28: 151-164.
Chevrel G, Schott Am, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Dubeof F, et
al. Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with Osteogenesis
imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial. J Bone Miner Res.
2006; 21: 300-306.
Cho TJ, Choi IH, Chung CY, Yoo WJ, Park MS, Park YK. Efficacy of oral
alendronate in children with Osteogenesis imperfecta. J Pediatr Orthop. 2005;
25: 607-612.
Choi JH, Shin YL, Yoo HW. Short-term efficacy of monthly pamidronate infusion
in patients with Osteogenesis imperfecta. J Korean Med Sci. 2007; 22: 209-212.
85
Cole WG. The molecular pathology of Osteogenesis Imperfecta. Clin Orthop
Relat Res 1997; 343: 235-248.
Cremers S, Garnero P, Seibel MJ. Biochemical markers of bone metabolism. In:
Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ, editors. Principles of Bone Biology. London:
Academic Press, 2008. p. 1857-1881.
Davies JH, Evans BAJ, Gregory JW. Bone mass acquisition in health children.
Arch Dis Child, 2005, 90:373-378.
Devogelaer JP, Malghem J, Maldague B, Nagant de Deuxchaisnes C.
Radiological manifestations of bisphosphonate treatment with APD in a child
suffering from osteogenesis imperfecta. Skel Radiol 1987; 16: 360-363.
Dickersin K, Scherer R, Lefebvre C. Systematic reviews: Identifying relevant
studies for systematic reviews. BMJ. 1994; 309: 1286-1291.
Diehl LF, Perry DJ. A comparison of randomized concurrent control groups with
matched historical control groups: are historical controls valid? J Clin Oncol
1986; 4:1114-1120.
DiMeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus
intravenous pamidronate in children with Osteogenesis imperfecta. J Bone
Miner Res. 2006; 21: 132-140.
Engelbert RHH, Pruijs HEH, Beemer FA, Heldres PJM. Osteogenesis
imperfecta in childhood: treatment strategies. Arch Phys Med Reahabili 1998;
79: 1590-1594.
Engelbert RHH, Beemer FA, van der Graaf Y, Helders PJM. Osteogenesis
imperfecta in childhood: impairment and disability – A follow-up study. Arch
Phys Med Rehabili 1999; 80:896-903.
Engelbert RHH, Uiterwaal CSPM, Gulmans VAM, Pruijs HE, Helders PJM.
Osteogenesis imperfecta: profiles of motor development as assessed by a
postal questionnaire. Eur J Pediatr 2000; 159: 615-620.
Engelbert RHH, Uiterwaal CS, Grever WJ, van der Net JJ, Pruijs HE, Helders
PJ. Osteogenesis imperfecta in childhood: impairment and disability. A
prospective study with 4-year follow-up. Arch Phys Med Rehabili 2004; 85:772778.
EURORDIS. Rare diseases: understanding this Public Health Priority 2005.
http://www.eurordis.org (acessado em 27/10/2009).
Evidence-based Medicine Workgroup. Evidence-Based Medicine. J.A.M.A.
1992; 268: 2420-2425.
86
Falk MJ, Heeger S, Lynch KA, DeCaro KR, Bohach D, Gibson KS, Warman ML.
Intravenous bisphosphonate treatment in children with osteogenesis imperfecta.
Pediatrics 2003; 111: 573-578.
Fewtrell MS. Bone densitometry in children assessed by dual x ray
absorptiometry: uses and pitfalls. Arch Dis Child. 2003; 88: 795 – 798.
Fleisch H. Bisphosphonate: mechanisms of action. Endo Rev. 1998; 19:80-100.
Fletcher RH, Fletcher SW. Epidemiologia Clínica Elementos Essenciais. Porto
Alegre: Artmed 2006.
Food and Drug Administration. Fosamax 2005. http://www.fda.org (acessado
em 25/11/2009).
Food and Drug Administration. Reclast 2005. http://www.fda.org (acessado em
25/11/2009).
Forin V, Arabi A, Guigonis V, Filipe G, Bensman A, Roux C. Benefits of
pamidronate in children with Osteogenesis imperfecta: an open prospective
study. Joint Bone Spine. 2005; 72: 313-318.
Glasziou P, Vandenbroucke J, Chalmers I. Assessing the quality of research.
BMJ. 2004; 328: 39-41.
Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic
administration of pamidronate in children with severe osteogenesis imperfecta.
N Engl J Med 1998; 339: 947-952.
Glorieux FH, Rauch F, Plotkin H, Ward L, Travers R, Roughley P et al. Type V
osteogenesis imperfecta: a new form of brittle bone disease. J Bone Miner Res
2000; 15:1650-1658.
Glorieux FH. A disease of the osteoblast. Lancet. 2001; Supp 45: 358.
Glorieux FH, Ward LM, Rauch F, Lalic L, Roughley PJ, Travers R.
Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a
mineralisation defect. J Bone Miner Res 2002; 17:30-38.
Glorieux FH, Bishop N, Bober M, Brain CE, Devogelaer J, Fekete G, et al.
Intravenous zolendronic acid (ZOL) compared to IV pamidronate (PAM) in
children with severe Osteogenesis imperfecta (OI). Anais 35 th European
Symposium on Calcified Tissue; 2008 mai 24-28; Barcelona, Espanha.
Barcelona: European Calcified Tissue Society; 2008a.
Glorieux FH, Tan M, Mesenbrink P, Bucci-Rechtweg C. Long-term safety and
efficacy of i.v. zolendronic acid (ZOL) in children with severe Osteogenesis
imperfecta (OI): 1-yr, open-label extension study. Anais 10th International
Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008, out 15-18; Ghent, Estados Unidos
da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2008b.
87
Göksen D, Coker M, Darcan S, Köse T, Kara S. Low-dose intravenous
pamidronate treatment in Osteogenesis imperfecta. Turk J Pediatr. 2006; 48:
124-129.
Haynes RB, McKibbon KA, Wilczynski NL, Walter SD, Were SR. Optimal
search strategies for retrieving scientifically strong studies of treatment from
Medline: analytical survey. BMJ 2005; 330: 1174-1184.
Higgins JPT, Green S [editors]. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of
Intervention 4.2.6. In: The Cochrane Library, Issue 4, 2006, Chichester, UK:
John Wiley and Sons, Ltd.
Jadad AR, Moore A, Carrol D, Jenkinson C, Reynolds JM, Gavaghan DJ et al.
Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is blinding
necessary? Control Clin Trials. 1996; 17:1-12.
Labuda M, Morissette J, Ward LM, Rauch F, Lalic L, Roughley PJ et al.
Osteogenesis imperfecta type VII maps to the short arm of chromosome 3.
Bone. 2002; 31: 19-25.
Land C, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta type VI in
children and adolescence: effects of cyclical intravenous pamidronate
treatment. Bone. 2007; 40: 638-644.
Letocha AD, Cintas HL, Paul SM, Gerber NL, Marini JC. Controlled Trial of
pamidronate in children with types III and IV OI: lack of effect on motor function
and pain. Anais 53rd Annual Meeting American Society of Human Genetics;
2003, nov 4-8; Los Angeles, Estados Unidos da América. Los Angeles:
American Society of Human Genetics; 2003.
Lin HY, Lin SP, Chuang CK, Chen MR, Chang CY. Intravenous pamidronate
therapy in Taiwanese patients with Osteogenesis imperfecta. Pediatr Neonatol.
2008; 49: 161-165.
Löwing K, Aström E, Oscarsson KA, Söderhäll S, Elizasson AC. Effect of
intravenous pamidronate therapy on everyday activities in children with
Osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr. 2007; 96:1180-1183.
Lund AM, Molgaard C, Müller J, Skovby F. Bone mineral content and collagen
defects in Osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr. 1999; 88: 1083-1088.
Maasalu K, Haviko T, Märtson A. Treatment of children with Osteogenesis
imperfecta in Estonia. Acta Paediatr. 2003; 92: 452-455.
Marini JC, Obafemi AA, Abukhaled MK, Cintas HL, Troendle JF, Letocha AD, et
al. Randomized dose comparison of pamidronate in children with types III and
IV Osteogenesis imperfecta: 3 vs 6 month cycles. Anais 10th International
Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008, out 15-18; Ghent, Estados Unidos
da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2008.
88
McAuley L, Pham B, Tugwell P, Moher D. Does the inclusion of grey literature
influence the estimates of intervention effectiveness reported in meta-analyses?
Lancet. 2000; 356:1228-1231.
Millington-Ward S, McMahon HP, Farrar GJ. Emerging therapeutic approaches
for osteogenesis imperfecta. Trends Mol Med 2005; 11(6): 299-305.
Munns CFJ, Rauch F, Ward L, Glorieux FH. Maternal and fetal outcome after
long-term pamidronate treatment before conception: a report of two cases. J
Bone Miner Res. 2004a; 19:1742-1745.
Munns CFJ, Rauch F, Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH. Delayed osteotomy but
not fracture healing in pediatric Osteogenesis imperfecta in patients receiving
pamidronate. J Bone Miner Res. 2004b; 19:1779-1786.
Novartis. Uso do pamidronato dissódico e do alendronato dissódico na
osteogênese imperfeita [comunicação pessoal]; 2007.
Phillipi CA, Remmington T, Steiner RD. Bisphosphonate therapy for
osteogenesis imperfect (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4,
2008. Oxford: Update Software.
Portaria nº 263. Aprova o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Fibrose
Cística. Diário Oficial da União 2001; 18 jul.
Portaria n° 449. Aprova o protocolo clínico e diretrizes terapêuticas – doença de
Gaucher. Diário Oficial da União 2002; 9 jul.
Portaria no 2305/2001. Aprova o Protocolo de Indicação de Tratamento Clínico
da osteogenesis imperfecta com pamidronato dissódico no âmbito do Sistema
Único de Saúde – SUS. Brasília: Gabinete do Ministro 2001; 19 dez.
Portaria n° 822. Institui no âmbito do Sistema Único de Saúde o Programa
Nacional de Triagem Neonatal/PNTN. Brasília: Gabinete do Ministro 2001; 06
jun.
Plotkin H. Two questions about Osteogenesis Imperfecta. J Pediatr Orthop
2006; 26 (1): 148-149.
Poyrazoglu S, Gunoz H, Darendeliler F, Bas F, Tutunculer F, Eryilmaz SK et al.
Successful results of pamidronate treatment in children with osteogenesis
imperfecta with emphasis on the interpretation of bone mineral density. J
Pediatr Orthop. 2008; 28: 483-487.
Rare Disease Task Force. Centres of Reference for rare disease in Europe:
State-of-the-art in 2006 and Recommendations of the Rare Disease Task
Force. Report; 2006.
89
Raisz LG, Bilezikian JP, Martin TJ. Pathophysiology of osteoporosis. In:
Principles of Bone Biology. London: Academic Press; 2008. p. 1635-1647.
Rauch F, Travers R, Parfitt AM, Glorieux FH. Static and dynamic bone
hystomorphometry in children with Osteogenesis imperfecta. Bone. 2000;
26:581-589.
Rauch R, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. The effects of intravenous
pamidronate on the bone tissue of children and adolescents with osteogenesis
imperfecta. J Clin Invest 2002; 110: 1293-1299.
Rauch F, Plotkin H, Travers R, Zeitlin L, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta
types I, III and IV: effect of pamidronate therapy on bone and mineral
metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2003a; 88: 984-985.
Rauch F, Plotkin H, Zeitlin L, Glorieux FH. Bone mass, size, and density in
children and adolescents with Osteogenesis imperfecta: effect of intravenous
pamidronate therapy. J Bone Miner Res. 2003b; 18: 610-614.
Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet 2004; 363:1377-1385.
Rauch F, Glorieux FH. Bisphosphonate treatment in osteogenesis imperfecta:
Which drug, for whom, for how long? Annals of Medicine 2005; 37: 295-302.
Rauch F, Munns C, Land C, Glorieux FH. Pamidronate in children and
adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of treatment discontinuation. J
Clin Endocrinol Metab 2006a; 91: 1268-1274.
Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Pamidronate in children with osteogenesis
imperfecta: histomorphometric effect of long-term therapy. J Clin Endocrinol
Metab 2006b; 91: 511-516.
Rauch F. Predictors of the response to pamidronate therapy. Anais 10th
International Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008, out 15-18; Ghent,
Estados Unidos da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation;
2008a.
Rauch F. Declaração pessoal ao autor; Montreal; 2008b.
Russel RGG, Rogers MJ. Bisphosphonates: From the laboratory to the clinic
and back again. Bone 1999; 25 (1): 97-106.
Rosenberg A. Ossos, articulações e tumores de partes moles in: Robins
Patologia estrutural e funcional. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2000. p.
1087-1114.
Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P. Clinical Epidemiology: a basic
science for clinical medicine. Boston/Toronto/London: Little, Brown and
Company; 1992.
90
Sackett DL. Clinical epidemiology: what, who and whither. J Clinic Epidem
2002; 55: 1161-1166.
Salzano FM. Saúde pública no primeiro e terceiro mundos: desafios e
perspectivas. Cienc Saud Col. 2002; 7: 7-16.
Santos FB. I Encontro Nacional dos Centros de Referência em Osteogênese
Imperfecta [Comunicação pessoal]; 2009.
Seeman, E. Modeling and remodeling. In: Bilezikian JP, Raisz LG, Martin TJ,
editors. Principles of Bone Biology. London: Academic Press, 2008. p. 2-27.
Seikaly MG, Kopanati S, Salhab N, Waber P, Patterson D, Browne R, Herring
JA. Impact of alendronate on quality of life in children with Osteogenesis
imperfecta. J Pediatr Orthop. 2005; 25: 786-791.
Senthilnathan S, Walker E, Bishop NJ. Two doses of pamidronate in infants
with Osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child. 2008; 93: 398-400.
Shah I, Johari A. Oral bisphosphonate treatment for Osteogenesis imperfecta –
an Indian perspective. Ann Trop Paediatr. 2007; 27: 39-43.
Shapiro JR, Hickman C, Brintzenhofeszoc K, Sponseller PD. Results of
bisphosphonate treatment in adult Osteogenesis imperfecta. Anais 9 th
International Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005, jun 13-16; Annapolis,
Estados Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta Foundation;
2005.
Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis
imperfecta. J Med Genet 1979; 16, 101-116.
Sillence D, Munns C, Briody J, Ault J. Cyclic intravenous pamidronate in
Osteogenesis imperfecta type I. Anais 9th International Meeting on
Osteogenesis Imperfecta; 2005, jun 13-16; Annapolis, Estados Unidos da
América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2005.
Vallo A, Rodriguez-Leyva F, Rodriguez Soriano J. Osteogenesis imperfecta:
anthropometric, skeletal and mineral metabolic effects of long-term intravenous
pamidronate therapy. Acta Paediatr. 2006; 95: 332-339.
Viguet-Carrin S, Garnero P, Delmas PD. The role of collagen in bone strength.
Osteoporos Int. 2006; 17:319-336.
Vyskocil V, Pikner R, Kutílek S. Effet therapeutique de l’alendronate chez les
enfants atteints d’ostéogenèses imparfaite. Rev Rhum 2005; 72: 835-843.
Ward LM, Rauch F, Travers R, Chabot G, Azouz EM, Lalic L, et al.
Osteogenesis imperfecta type VII: an autossomal recessive form of brittle bone
disease. Bone 2002; 31: 12-18.
91
Ward LM, Denker AE, Porras A, Shugarts S, Kline W, Travers R, et al. Singledose pharmacokinetics and tolerability of alendronate 35- and 70- milligram
tablets in children and adolescents with Osteogenesis imperfecta type I. J Clin
Endocrinol Metab. 2005; 90: 4051-4056.
Weil UH. Osteogenesis imperfecta: historical background. Clin Orthop Relat
Res 1981; 159: 6-10.
World Health Organization. Prevention and management of osteoporosis.
Geneva; 2003. (WHO – Technical Report Series, 921).
Zacharin M, Bateman J. Pamidronate treatment of Osteogenesis imperfecta –
lack of correlation between clinical severity, age at onset of treatment, predicted
collagen mutation and treatment response. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;
15: 163-174.
Zacharin M, Kanumakala S. Pamidronate treatment of less severe forms of
Osteogenesis imperfecta in children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004; 17:
1511-1517.
Zago MA. A pesquisa clínica no Brasil. Cienc Sau Col. 2004; 9: 363-374.
Zeitlin L, Rauch F, Travers R, Munns C, Glorieux FH. The effect of cyclical
intravenous pamidronate in children and adolescents with Osteogenesis
imperfecta type V. Bone 2006; 38: 13-20.
92
APÊNDICE 1 – CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DA OSTEOGÊNESE IMPERFEITA
Tabela 1: resumo das principais manifestações clínicas da osteogênese
imperfeita de acordo com a classificação de Sillence.
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Fragilidade
S (++)
S (++++)
S (+++/++++)
S (++/+++)
óssea
Escleras
S
S
N*
N
azuladas
Fraturas
IU/Ao
Pré-escolar
IU
Variável
(início)
nascimento
Deformidade
S (+/++)
S (++++)
S (+++/++++)
S (+/+++)
em membros
Surdez
S
?
N
N
Coluna
Deformidade
Platispondilia Deformidade Deformidade
vertebral
em 1/5
Ossos
N
S
S
S/N
wormianos
Estatura
Baixa
Baixa
Muito baixa
Baixa
Dentinogênese
N
S
S
S/N
imperfeita
Letal no
primeiro ano Macrocrania,
Fragilidade
Outros
de vida
face
vascular
(neonatal, em
triangular
geral)
Legenda: S = presente; N = ausente; (+) = muito leve; (++) = leve; (+++) =
moderado; (++++) = grave; IU = Intra-útero. *em alguns pacientes pode ser
acinzentada (Sillence et al, 1979).
93
Tipos descritos posteriormente
Tipo V (Glorieux et al, 2000)
 Fragilidade óssea moderada a grave

Tendência à formação de calo após trauma/procedimento cirúrgico

Peso e estatura normais ao nascimento

Baixa estatura

Frouxidão ligamentar

Sem dentinogênese imperfeita, escleras claras

Limitação do movimento de pronação/supinação do antebraço
Tipo VI (Glorieux et al, 2002)
 Peso e estatura normais ao nascimento

Baixa estatura

Fraturas frequentes

Sem dentinogênese imperfeita

Escleras claras

Frouxidão ligamentar (50%)

Sem ossos wormianos

Fraturas de compressão vertebral

Defeito de mineralização
Tipo VII (Ward et al, 2002)
 Múltiplas fraturas

Deformidade – coxa vara

Sem dentinogênese imperfeita, surdez ou frouxidão ligamentar

Rizomelia

Esclera pouco azulada

Bioquímica normal

Diminuição do número de trabéculas e osso cortical
Tipo VIII (Cabral et al, 2007)
 Forma grave a letal
 Múltiplas fraturas ao nascimento
94
 Maioria dos casos de origem africana
 Escleras claras
 Face arredondada
 Tórax curto e em barril
 Metáfises bulbosas e desorganização da matriz óssea
95
APÊNDICE 2 – FICHA DE SELEÇÃO DOS ESTUDOS PRIMÁRIOS
Título do estudo:
Periódico:
Ano:
Volume:
Páginas:
Sim
Tipos de estudo
Ensaio clínico controlado ou não?
Se controlado, grupo controle é constituído
por controle histórico?
População: somente pacientes com OI?
Intervenção
Alendronato dissódico?
Pamidronato dissódico?
Zolendronato dissódico?
Desfechos clínicos
Densidade mineral óssea
Marcadores de turnover ósseo
Número de fraturas
Idioma: inglês, francês, português ou espanhol?
Conclusão
Recomenda a inclusão do estudo?
Não
96
APÊNDICE 3 – FICHA DE CAPTAÇÃO DE DADOS DOS ESTUDOS PRIMÁRIOS
Revisor:
Título do estudo:
Autores:
Periódico:
Ano:
País de origem:
Volume:
Páginas:
Financiamento:
Método
Controlado? ( )
Não controlado? ( )
Processo de alocação:
Local do estudo:
Cegamento na análise?
População Tamanho da amostra
Idade
Critérios de inclusão
Critérios de exclusão
Tamanho dos grupos
Tipo de OI
N° Tipo I
N° Tipo III
N° Tipo IV
Sexo
Medicação Tratamento:
Intervenção
Dose
Controle:
Intervenção
Dose
Tempo de follow-up:
Efeitos colaterais
Perdas
Desfechos
Tratamento
N° Total
Antes
Depois
DMO lombar
(T)
DMO lombar
(Z-score)
Fosfatase
alcalina
Fosfatase
alcalina óssea
NTx
CTx
Osteocalcina
Funcionalidade
Antes
Controle
Depois
Estatística
97
Desfechos
Tratamento
Tipo I
Antes
Depois
DMO lombar
(T)
DMO lombar
(Z-score)
Fosfatase
alcalina
Fosfatase
alcalina óssea
NTx
CTx
Osteocalcina
Funcionalidade
Desfechos
Tratamento
Tipo III
Antes
Depois
DMO lombar
(T)
DMO lombar
(Z-score)
Fosfatase
alcalina
Fosfatase
alcalina óssea
NTx
CTx
Osteocalcina
Funcionalidade
Desfechos
Tratamento
Tipo IV
Antes
Depois
DMO lombar
(T)
DMO lombar
(Z-score)
Fosfatase
alcalina
Fosfatase
alcalina óssea
NTx
CTx
Osteocalcina
Funcionalidade
Controle
Depois
Estatística
Antes
Controle
Depois
Estatística
Antes
Controle
Depois
Estatística
Antes
98
APÊNDICE 4 – ESTUDOS INCLUÍDOS NA REVISÃO
Akcay T, Turan S, Guran T, Bereket A. Alendronate treatment in children with
Osteogenesis imperfecta. Indian Pediatr. 2008; 45: 105-109.
Alharbi M, Pinto G, Finidori G, Souberbielle JC, Guillou F, Gaubicher S, et al.
Pamidronate treatment of children with moderate-to-severe osteogenesis
imperfecta: a note of caution. Horm Res. 2008; 71: 38-44.
Andiran N, Aliksifoglu A, Gonc N, Ozon A, Kandemir N, Yordam N. Cyclic
pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta: results of
treatment and follow-up after discontinuation. J Pediatr Endocrinol Metab. 2008;
21:63-72.
Arikoski P, Silverwood B, Tillmann V, Bishop NJ. Intravenous pamidronate
treatment in children with moderate to severe Osteogenesis imperfecta:
assessment of indices of dual-energy x-ray absorptiometry and bone metabolic
markers during the first year of therapy. Bone. 2004; 34:539-546.
Aström E, Söderhäll S. Beneficial effect of long term intravenous pamidronate
treatment of Osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child. 2002; 86: 356-364.
Aström E, Magnusson P, Eksborg S, Söderhäll S. Biochemical markers of bone
turnover in children and adolescents with osteogenesis imperfecta. Anais 10th
International Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008, out 15-18; Ghent,
Estados Unidos da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation;
2008.
Bajpai A, Kabra M, Gupta N, Sharda S, Ghosh M. Intravenous pamidronate
therapy in Osteogenesis imperfecta: response to treatment and factors
influencing outcome. J Pediatr Orthop. 2007; 27: 225-227.
Barbosa CO. Estudo do impacto (efetividade) do tratamento da osteogenesis
imperfecta com pamidronato dissódico no centro de referência
CROI/IFF/FIOCRUZ [Dissertação de Mestrado]. Rio de Janeiro: PósGraduação em Saúde da Criança e da Mulher, Instituto Fernandes Figueira,
Fundação Oswaldo Cruz; 2006.
Cabral de Menezes Filho H, Rodrigues JM, Radonsky V, Della Manna T,
Kuperman H, Steinmetz L, et al. Decrease of serum alcaline phosphatase after
three cycles of pamidronate dissodium in children with severe osteogenesis
imperfecta. Horm Res. 2007; 68 (Suppl 5): 207-208.
Chevrel G, Schott Am, Fontanges E, Charrin JE, Lina-Granade G, Dubeof F, et
al. Effects of oral alendronate on BMD in adult patients with Osteogenesis
imperfecta: a 3-year randomized placebo-controlled trial. J Bone Miner Res.
2006; 21: 300-306.
99
Cho TJ, Choi IH, Chung CY, Yoo WJ, Park MS, Park YK. Efficacy of oral
alendronate in children with Osteogenesis imperfecta. J Pediatr Orthop. 2005;
25: 607-612.
Choi JH, Shin YL, Yoo HW. Short-term efficacy of monthly pamidronate infusion
in patients with Osteogenesis imperfecta. J Korean Med Sci. 2007; 22: 209-212.
DiMeglio LA, Peacock M. Two-year clinical trial of oral alendronate versus
intravenous pamidronate in children with Osteogenesis imperfecta. J Bone
Miner Res. 2006; 21: 132-140.
Forin V, Arabi A, Guigonis V, Filipe G, Bensman A, Roux C. Benefits of
pamidronate in children with Osteogenesis imperfecta: an open prospective
study. Joint Bone Spine. 2005; 72: 313-318.
Glorieux FH, Bishop NJ, Plotkin H, Chabot G, Lanoue G, Travers R. Cyclic
administration of pamidronate in children with severe Osteogenesis imperfecta.
N Engl J Med. 1998; 339: 947-952.
Glorieux FH, Bishop N, Bober M, Brain CE, Devogelaer J, Fekete G, et al.
Intravenous zolendronic acid (ZOL) compared to IV pamidronate (PAM) in
children with severe Osteogenesis imperfecta (OI). Anais 35 th European
Symposium on Calcified Tissue; 2008 mai 24-28; Barcelona, Espanha.
Barcelona: European Calcified Tissue Society; 2008.
Glorieux FH, Tan M, Mesenbrink P, Bucci-Rechtweg C. Long-term safety and
efficacy of i.v. zolendronic acid (ZOL) in children with severe Osteogenesis
imperfecta (OI): 1-yr, open-label extension study. Anais 10th International
Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008, out 15-18; Ghent, Estados Unidos
da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2008.
Göksen D, Coker M, Darcan S, Köse T, Kara S. Low-dose intravenous
pamidronate treatment in Osteogenesis imperfecta. Turk J Pediatr. 2006; 48:
124-129.
Land C, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta type VI in
children and adolescence: effects of cyclical intravenous pamidronate
treatment. Bone. 2007; 40: 638-644.
Letocha AD, Cintas HL, Paul SM, Gerber NL, Marini JC. Controlled Trial of
pamidronate in children with types III and IV OI: lack of effect on motor function
and pain. Anais 53rd Annual Meeting American Society of Human Genetics;
2003, nov 4-8; Los Angeles, Estados Unidos da América. Los Angeles:
American Society of Human Genetics; 2003.
Lin HY, Lin SP, Chuang CK, Chen MR, Chang CY. Intravenous pamidronate
therapy in Taiwanese patients with Osteogenesis imperfecta. Pediatr Neonatol.
2008; 49: 161-165.
Löwing K, Aström E, Oscarsson KA, Söderhäll S, Elizasson AC. Effect of
intravenous pamidronate therapy on everyday activities in children with
Osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr. 2007; 96:1180-1183.
100
Maasalu K, Haviko T, Märtson A. Treatment of children with Osteogenesis
imperfecta in Estonia. Acta Paediatr. 2003; 92: 452-455.
Marini JC, Obafemi AA, Abukhaled MK, Cintas HL, Troendle JF, Letocha AD, et
al. Randomized dose comparison of pamidronate in children with types III and
IV Osteogenesis imperfecta: 3 vs 6 month cycles. Anais 10th International
Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008, out 15-18; Ghent, Estados Unidos
da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2008.
Phillipi CA, Remmington T, Steiner RD. Bisphosphonate therapy for
Osteogenesis imperfecta. Cochrane Database Sys Rev. 2008; 8:CD005088.
Poyrazoglu S, Gunoz H, Darendeliler F, Bas F, Tutunculer F, Eryilmaz SK et al.
Successful results of pamidronate treatment in children with osteogenesis
imperfecta with emphasis on the interpretation of bone mineral density. J
Pediatr Orthop. 2008; 28: 483-487.
Rauch F, Plotkin H, Zeitlin L, Glorieux FH. Bone mass, size, and density in
children and adolescents with Osteogenesis imperfecta: effect of intravenous
pamidronate therapy. J Bone Miner Res. 2003; 18: 610-614.
Rauch F, Plotkin H, Travers R, Zeitlin L, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta
types I, III and IV: effect of pamidronate therapy on bone and mineral
metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 984-985.
Rauch F. Predictors of the response to pamidronate therapy. Anais 10th
International Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008, out 15-18; Ghent,
Estados Unidos da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation;
2008.
Seikaly MG, Kopanati S, Salhab N, Waber P, Patterson D, Browne R, Herring
JA. Impact of alendronate on quality of life in children with Osteogenesis
imperfecta. J Pediatr Orthop. 2005; 25: 786-791.
Senthilnathan S, Walker E, Bishop NJ. Two doses of pamidronate in infants
with Osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child. 2008; 93: 398-400.
Shah I, Johari A. Oral bisphosphonate treatment for Osteogenesis imperfecta –
an Indian perspective. Ann Trop Paediatr. 2007; 27: 39-43.
Shapiro JR, Hickman C, Brintzenhofeszoc K, Sponseller PD. Results of
bisphosphonate treatment in adult Osteogenesis imperfecta. Anais 9th
International Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005, jun 13-16; Annapolis,
Estados Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta Foundation;
2005.
Sillence D, Munns C, Briody J, Ault J. Cyclic intravenous pamidronate in
Osteogenesis imperfecta type I. Anais 9th International Meeting on
Osteogenesis Imperfecta; 2005, jun 13-16; Annapolis, Estados Unidos da
América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2005.
101
Vallo A, Rodriguez-Leyva F, Rodriguez Soriano J. Osteogenesis imperfecta:
anthropometric, skeletal and mineral metabolic effects of long-term intravenous
pamidronate therapy. Acta Paediatr. 2006; 95: 332-339.
Vyskocil V, Pikner R, Kutilek S. Effect of alendronate therapy in children with
osteogenesis imperfecta. Joint Bone Spine. 2005; 72: 416-423.
Zacharin M, Kanumakala S. Pamidronate treatment of less severe forms of
Osteogenesis imperfecta in children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004; 17:
1511-1517.
Zacharin M, Bateman J. Pamidronate treatment of Osteogenesis imperfecta –
lack of correlation between clinical severity, age at onset of treatment, predicted
collagen mutation and treatment response. J Pediatr Endocrinol Metab. 2002;
15: 163-174.
Zeitlin L, Rauch F, Travers R, Munns C, Glorieux FH. The effect of cyclical
intravenous pamidronate in children and adolescents with Osteogenesis
imperfecta type V. Bone. 2006; 38: 13-20.
102
APÊNDICE 5 – ESTUDOS PRIMÁRIOS EXCLUÍDOS DA REVISÃO
Adami S, Gatti D, Colapietro F, Fracassi E, Braga V, Rossini M, Tatò L.
Intravenous neridronate in adults with osteogenesis imperfecta. J Bone Miner
Res. 2003; 18:126-30.
Intervenção neridronato.
Adiyaman P, Ocal G, Berberoglu M, Evliyaoglu O, Aycan Z, Cetinkaya E. The
clinical and radiological assessment of cyclic intravenous pamidronate
administration in children with Osteogenesis imperfecta. Turk J Pediatr. 2004;
46: 322-328.
Allgrove J. Use of bisphosphonates in children and adolescents. J Pediatr
Endocrinol Metab. 2002;15 Suppl 3:921-8. Artigo de revisão
Allgrove J. Metabolic bone disease. Ped Chil Heal. 2007; 17: 253-259. Artigo de
revisão.
Amarasena S, Lekamwasam S, Jayawardena P. Cyclical intravenous
pamidronate therapy in children with osteogenesis imperfecta. Ceylon Med J.
2005; 50:137-8. Não disponível.
Andiran N, Alikasifoglu A, Alanay Y, Yordam N. Cyclic pamidronate treatment in
Bruck syndrome: proposal of a new modality of treatment. Pediatr Int. 2008
Dec;50(6):836-8.
Antoniazzi F, Adami S, Lauriola S, Donadi L, Gaudino R, Rocchi A, et al. Early
bisphosphonate therapy in infants with severe osteogenesis imperfecta. Anais
9th International meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005 jun 13-16;
Annapolis, Estados Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta
Foundation; 2005. Intervenção neridronato.
Antoniazzi F, Monti E, Franceschi R, Zanon D, Venturi G, Gatti D, et al. Study
on the effect of growth hormone in combination with bisphosphonate treatment
on boné metabolism in osteogenesis imperfecta. Anais 10th International
Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008 out 15-18; Ghent, Estados Unidos
da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2008. Intervenção
neridronato e hormônio de crescimento.
Antoniazzi, F., Morandi, A., Donadi, L., Brugnara, M., Monti, E., Franceschi, R.,
Zamboni, G. Bisphosphonate treatment in childhood. General aspects and
indications in secondary scheletric pathologies (first part) [II trattamento con
bisfosfonati in età evolutiva. Aspetti generali e indicazioni nelle patologie
secondarie dello scheletro (prima parte). Rev Ital Med Adol. 2007; 5:10-17.
Artigo de revisão.
Antoniazzi F, Mottes M, Fraschini P, Brunelli PC, Tatò L. Osteogenesis
imperfecta: practical treatment guidelines. Paediatr Drugs. 2000 NovDec;2(6):465-88. Artigo de revisão.
103
Antoniazzi F, Zamboni G, Lauriola S, Donadi L, Adami S, Tatò L. Early
bisphosphonate treatment in infants with severe osteogenesis imperfecta. J
Pediatr. 2006 Aug;149(2):174-9. Grupo controle histórico.
Ashford RU, Dey A, Kayan K, McCloskey EV, Kanis JA. Oral clodronate as
treatment of osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child. 2003 Oct;88(10):945.
Intervenção clodronato.
Aström E, Jorulf H, Söderhäll S. Intravenous pamidronate treatment of infants
with severe osteogenesis imperfecta. Arch Dis Child. 2007;92(4):332-8. Grupo
histórico controle.
Åström E. Management of osteogenesis imperfecta. Ped Chil Heal. 2008; 18:
97-98. Revisão.
Aström E, Söderhall S. Beneficial effect of bisphosphonate during five years of
treatment of severe Osteogenesis imperfecta. Acta Paediatr. 1998; 87: 64-68.
Estudo de casos.
Aström E, Söderhäll S. Intravenous pamidronate treatment to infants with
severe formo f osteogenesis imperfecta. Anais 9th International Meeting on
Osteogenesis Imperfecta; 2005, jun 13-16; Annapolis, Estados Unidos da
América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2005. Poucas
informações disponíveis.
Atanasova I, Borisova AM, Lozanov B, Sestrimska N, Kumanov P, Ivanova R,
et al.Co-existence of osteogenesis imperfecta and klinefelter syndrome. Anais
29th European Symposium on Calcified Tissue; 2002 mai 25-29; Zagreb,
Croácia. Zagreb: European Calcified Tissue Society; 2002. Estudo de caso.
Bachrach LK, Ward LM. Clinical review 1: Bisphosphonate use in childhood
osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(2):400-9. Artigo de revisão.
Banerjee I, Shortland GJ, Evans WD, Gregory JW. Osteogenesis imperfecta
and intravenous pamidronate. Arch Dis Child. 2002; 87: 562-563. Poucas
informações.
Barbosa CO, Santos AC, Villar, MA, Silva AT, Lima MAFD, Magalhães T, et al.
Osteogenesis imperfecta treatment with bisphosphonates in Rio de Janeiro –
Brazil. Anais da reunião anual do American College of Medical Genetics; 2007
Nashville, Estados Unidos da América. Nashville: American College of Medical
Genetics; 2007. Semelhante a outro estudo inculido, com informações mais
completas.
Barros ER. Considerações sobre etiologia e tratamento da fragilidade óssea na
infância: identificação de uma nova mutação no gene LPR5. [Tese de
Doutorado]. São Paulo: Pós-Graduação em Endocrinologia Clínica,
Universidade Federal de São Paulo; 2008. Outra doença.
104
Batch JA, Couper JJ, Rodda C, Cowell CT, Zacharin M. Use of bisphosphonate
therapy for osteoporosis in childhood and adolescence. J Paediatr Child Health.
2003;39(2):88-92. Artigo de revisão.
Benhamou CL. Effects of osteoporosis medications on bone quality. Joint Bone
Spine. 2007;74(1):39-47. Artigo de revisão.
Bin-Abbas BS, Al-Ashwal AA, Al-Zayed ZS, Sakati NA. Radiological features of
bisphosphonate therapy in children with osteogenesis imperfecta. Saudi Med J.
2004;25(11):1772-3. Não disponível.
Bishop NJ. Osteogenesis imperfecta calls for caution. Nat Med. 1999;5(5):4667.
Bishop N. Bisphosphonates in OI. Anais da 10th International Meeting on
Osteogenesis Imperfecta; 2008 out 15-18; Ghent, Estados Unidos da América.
Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2008. Apresentação oral, revisão
geral.
Boot AM, de Coo RF, Pals G, de Muinck Keizer-Schrama SM. Muscle
weakness as presenting symptom of osteogenesis imperfecta. Eur J Pediatr.
2006;165(6):392-4. Relato de caso.
Burnei G, Vlad C, Georgescu I, Gavriliu TS, Dan D. Osteogenesis imperfecta:
diagnosis and treatment. J Am Acad Orthop Surg. 2008;16(6):356-66. Artigo de
revisão.
Boutaud B, Laville JM. Elastic sliding central medullary nailing with
osteogenesis imperfecta. Fourteen cases at eight years follow-up. Rev Chir
Orthop Reparatrice Appar Mot. 2004;90(4):304-11. Intervenção cirúrgica.
Camacho NP, Carroll P, Raggio CL. Fourier transform infrared imaging
spectroscopy (FT-IRIS) of mineralization in bisphosphonate-treated oim/oim
mice. Calcif Tis Intern. 2003; 72: 604-609. Estudo com animais.
Carter S, Mendoza-Londono R, Sutton VR, Bacino CA, Ellis K, Shypailo R et al.
Bisphosphonate treatment for osteopenia associated with genetic disease in
children. Anais da 52a reunião annual da American Society of Human Genetics;
2002 out 15-19; Baltimore, Estados Unidos da América. Baltimore: American
Society of Human Genetics; 2002. Outras doenças.
Carvajal CC. Vía intraósea en pediatria. Rev Cubana Pediatr;75(3): 0. Desfecho
não era de interesse.
Cascella AU, Musella T, Orio T, Palomba F, Bifulco S, Nappi G, Lombardi C,
Colac G, Tauchmanova AL. Effects of neridronate treatment in elderly woman
with osteoporosis. J Clin Endocrinol Invest. 2005; 28: 202-208. Intervenção
neridronato, outra doença.
105
Chan B, Zacharin M. Maternal and infant outcome after pamidronate treatment
of polyostotic fibrous dysplasia and osteogenesis imperfecta before conception:
a report of four cases. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(6):2017-20. Estudo de
casos.
Cheung MS, Glorieux FH. Osteogenesis Imperfecta: update on presentation
and management. Rev Endocr Metab Disord. 2008;9(2):153-60. Artigo de
revisão.
Cheung MS, Glorieux FH, Rauch F. Natural history of hyperplastic callus
formation in osteogenesis imperfecta type V. J Bone Miner Res.
2007;22(8):1181-6.
Chevrel G, Cimaz R. Osteogenesis imperfecta: new treatment options. Curr
Rheumatol Rep. 2006;8(6):474-9. Artigo de revisão.
Chevrel G. Effects os oral alendronate on bone mineral density in adult patients
with Osteogenesis imperfecta. A three-year randomized placebo-controlled trial.
Anais 9th International meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005 jun 13-16;
Annapolis, Estados Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta
Foundation; 2005. Semelhante a outro estudo incluido, com informações mais
completas.
Chevrel G, Meunier PJ. Osteogenesis imperfecta: lifelong management is
imperative and feasible. Joint Bone Spine. 2001;68(2):125-9. Artigo de revisão.
Chien YH, Chu SY, Hsu CC, Hwu WL. Pamidronate treatment of severe
osteogenesis imperfecta in a newborn infant. J Inherit Metab Dis.
2002;25(7):593-5. Estudo de caso.
Chigladze, T.T., Zhvaniia, M.A., Bekua, M.V. Influence of bisphosphonate
treatment on the radiological features of osteogenesis imperfecta in children.
Georg Med News. 2006; 131: 62-65. Desfecho não era de interesse
Chung G, Keen RW. Prevalence of vitamin D deficienty in patients with
Osteogenesis imperfecta. Anais 30th European Symposium on Calcified Tissue;
2003 mai 8-12; Roma, Itália. Roma: European Calcified Tissue Society, 2003.
Desfecho não era de interesse.
Colapietro F. Adami S, Prizzi R, Gatti D, Braga V, Gerardi D, Righetti D, Rossini
M. Intravenous neridronate in adults with osteogenesis imperfecta. Anais 30th
European Symposium on Calcified Tissue; 2003 mai 8-12; Roma, Itália. Roma:
European Calcified Tissue Society, 2003. Intervenção neridronato.
Cole WG. Olpadronate reduced fractures in children with osteogenesis
imperfecta. J Bone Joint Surg. 2004; 86A:2575. Comentário
D'Eufemia P, Finocchiaro R, Celli M, Zambrano A, Tetti M, Villani C, Persiani P,
Mari E, Zicari A. High levels of serum prostaglandin E2 in children with
106
osteogenesis imperfecta are reduced by neridronate treatment. Pediatr Res.
2008;63(2):203-6. Desfechos não são de interesse.
D'Eufemia P, Finocchiaro R, Zambrano A, Tetti M, Ferrucci V, Celli M.
Reduction of plasma taurine level in children affected by osteogenesis imperfect
during bisphosphonate therapy. Biomed Pharmacother. 2007;61(4):235-40.
Desfechos não são de interesse.
Damiani D, Menezes Filho HC. Metaphyseal sclerosis associated with
bisphosphonate therapy. J Pediatr Endocrinol Metab. 2007;20(11):1167.
Davies JH, Gregory JW. Radiographic long bone appearance in a child
administered cyclical pamidronate. Arch Dis Child. 2003;88(10):854.
Delos, D., Yang, X., Ricciardi, B.F., Myers, E.R., Bostrom, M.P.G., Camacho,
N.P. The effects of RANKL inhibition on fracture healing and bone strength in a
mouse model of osteogenesis imperfecta. J Orthopaed Res. 2008; 26: 153-164.
Estudo com animais.
Devogelaer JP, Coppin C. Osteogenesis imperfecta: Current treatment options
and future prospects. Treat Endocrinol. 2006; 5: 229-242. Artigo de revisão.
Devogelaer JP, Coppin C, Depresseux G. Radiographs, boné densitometry and
biological parameters of boné remodeling in the treatment of Osteogenesis
imperfecta. Anais da 10th International Meeting on Osteogenesis Imperfecta;
2008 out 15-18; Ghent, Estados Unidos da América. Ghent: Osteogenesis
Imperfecta Foundation; 2008. Apresentação oral da experiência do grupo.
Devogelaer JP, Lecouvet F, Depresseux G. Bone in bone after treatment with
intravenous infusions of disodium pamidronate in a child suffering from
Osteogenesis imperfecta. Anais 9th International meeting on Osteogenesis
Imperfecta; 2005 jun 13-16; Annapolis, Estados Unidos da América. Annapolis:
Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2005. Estudo de caso. Desfecho não era
de interesse.
Devogelaer JP. New uses of bisphosphonates: osteogenesis imperfecta. Curr
Opin Pharmacol. 2002;2(6):748-53. Artigo de revisão.
Devogelaer JP. Treatment of bone diseases with bisphosphonates, excluding
osteoporosis. Curr Opin Rheumatol. 2000;12(4):331-5. Artigo de revisão.
Di Iorgi N, Maghnie M. Motor function improvement after intravenous
pamidronate in osteoporosis pseudoglioma syndrome. J Pediatr.
2006;149(5):734. Desfecho não era do interesse.
DiMeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. A comparison of oral and
intravenous bisphosphonate therapy for children with Osteogenesis imperfecta.
J Pediatr Endocrinol Metab. 2005; 18: 43-53. Semelhante a outro estudo
incluido, com informações mais completas.
107
DiMeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. Intravenous pamidronate
treatment of children under 36 months of age with Osteogenesis imperfecta.
Bone. 2004; 35: 1038-1045. Estudo de casos.
DiMeglio LA, Ford L, McClintock C, Peacock M. Children with mild OI have a
greater response to bisphosphonate therapy than those with severe OI. Anais
9th International meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005 jun 13-16;
Annapolis, Estados Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta
Foundation; 2005. Estudo de casos.
Djokanovic N, Klieger-Grossmann C, Koren G. Does treatment with
bisphosphonates endanger the human pregnancy? J Obstet Gynaecol Can.
2008;30(12):1146-8. Revisão sobre efeitos colaterais de bisfosfonatos na
gestação.
Dong YL, Cho TJ, In HC, Chin YC, Won JY, Ji HK, et al. Clinical and
radiological manifestations of Osteogenesis imperfecta type V. J Korean Med
Sci. 2006; 21: 709-714. Estudo de casos.
Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and
role in clinical practice. Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1032-45. Artigo de revisão.
Duncan EL, Bradbury LA, Barlow s, Geoghenan F, Blumsohn A, Schofield P, et
al. The ROSI study (risedronate in adults with Osteogenesis imperfecta type 1).
Anais 32nd European Symposium on Calcified Tissue; 2005, jun 25-29;
Genebra, Suíça. Genebra: European Calcified Tissue Society; 2005.
Intervenção risedronato.
el-Sobky MA, Hanna AA, Basha NE, Tarraf YN, Said MH. Surgery versus
surgery plus pamidronate in the management of osteogenesis imperfecta
patients: a comparative study. J Pediatr Orthop B. 2006;15(3):222-8.
Intervenção cirúrgica.
Elias ER, Tsai CH, Zemel S. Pamidronate use in infants with Osteogenesis
imperfecta (OI). Anais da 52a reunião annual da American Society of Human
Genetics; 2002 out 15-19; Baltimore, Estados Unidos da América. Baltimore:
American Society of Human Genetics; 2002. Estudo de casos.
Escala, M. C; Santiso, A; Montangero, V. E. Osteogénesis y dentinogénesis
imperfecta. Rev. Ateneo Argent. Odontol;44(1):33-37, ene.-abr. 2005. ilus.
Artigo de revisão.
Evans KD, Lau ST, Oberbauer AM, Martin RB. Alendronate affects long bone
length and growth plate morphology in the oim mouse model for Osteogenesis
Imperfecta. Bone. 2003; 32: 268-274. Estudo com animais.
Evans KD, Martin RB, Lau ST, Oberbauer AM. The effect of alendronate on
long bone growth and growth plate in the oim mouse model for Osteogenesis
imperfecta. Anais 1st Joint Meeting IBMS/ESCT; 2001 jun 5-10; Barcelona,
108
Espanha. Barcelona: European Calcified Tissue Society; 2001. Estudo com
animais.
Falk MJ, Heeger S, Lynch KA, DeCaro KR, Bohach D, Gibson KS, Warman ML.
Intravenous bisphosphonate therapy in children with Osteogenesis imperfecta.
Pediatrics. 2003; 111: 573-578.
Fleisch H. Introduction to bisphosphonates. History and functional mechanisms.
Orthopade. 2007. 36: 103-104. Artigo de revisão.
Gandrud LM, Cheung JC, Daniels MW, Bachrach LK. Low-dose intravenous
pamidronate reduces fractures in childhood osteoporosis. J Ped Endocrinol
Metab. 2003; 16: 887-892. Outra doença.
Fleming F, Woodhead HJ, Briody JN, Hall J, Cowell CT, Ault J, Kozlowski K,
Sillence DO. Cyclic bisphosphonate therapy in osteogenesis imperfecta type V.
J Paediatr Child Health. 2005;41(3):147-51. Estudo de caso.
Forin V. Osteogenesis imperfecta. Presse Med. 2007;36(12 Pt 2):1787-93.
Artigo de revisão.
Forin V. Osteogenesis imperfecta and bisphosphonates. Arch Pediatr. 2005; 12:
688-690. Experiência do grupo, semelhante a outro estudo incluido.
Fujiwara I, Ogawa E, Igarashi Y, Ohba M, Asanuma A. Intravenous
pamidronate treatment in osteogenesis imperfecta. Eur J Pediatr.
1998;157(3):261-2.
García IH, Martín MF, Pérez SL, García AG, Echenique JR. Osteogénesis
imperfecta: mosaicismo germinal o evidencia de heterogeneidad genética.
Presentación de una familia y revisión bibliográfica. Rev Cubana Pediatr;79(3):
0. Estudo de casos.
Gatti D, Antoniazzi F, Prizzi R, Braga V, Rossini M, Tatò L, Viapiana O, Adami
S. Intravenous neridronate in children with osteogenesis imperfecta: a
randomized controlled study. J Bone Miner Res. 2005;20(5):758-63.
Intervenção neridronato.
Gatti D, Viapiana O, Lippolis I, Braga V, Prizzi R, Rossini M, Adami S.
Intravenous bisphosphonate therapy increases radial width in adults with
osteogenesis imperfecta. J Bone Miner Res. 2005;20(8):1323-6. Desfecho não
era de interesse.
Giraud F, Meunier PJ. Effect of cyclical intravenous pamidronate therapy in
children with Osteogenesis imperfecta. Open-label study in seven patients.
Joint Bone Spine. 2002; 69: 486-490. Estudo de casos.
Glorieux FH. Experience with bisphosphonates in osteogenesis imperfecta.
Pediatrics. 2007;119 Suppl 2:S163-5. Artigo de revisão.
109
Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Best Pract Res Clin Rheumatol.
2008;22(1):85-100. Artigo de revisão.
Glorieux FH. Treatment of osteogenesis imperfecta: who, why, what? Horm
Res. 2007;68 Suppl 5:8-11. Artigo de revisão.
Glorieux FH. The use of bisphosphonates in children with osteogenesis
imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001;14 Suppl 6:1491-5. Artigo de
revisão.
Glorieux FH. Bisphosphonate therapy for severe osteogenesis imperfecta. J
Pediatr Endocrinol Metab. 2000;13 Suppl 2:989-92. Artigo de revisão.
Glorieux FH, Rauch F, Shapiro JR. Bisphosphonates in children with bone
diseases. N Engl J Med. 2003;349(21):2068-71 Carta resposta.
Glorieux FH. Bisphosphonate therapy in OI: update on efficacy and safety.
Anais 9th International meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005 jun 13-16;
Annapolis, Estados Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta
Foundation; 2005. Atualização em bisfosfonatos na osteogênese imperfeita.
Gonzalez E, Pavia C, Ros J, Villarnga M, Valls C, Escolá J. Efficacy of low dose
Schedule pamidronate infusion in children with osteogenesis imperfecta. J
Pediatr Endocrinol Metab. 2001; 14: 529-533.
Goss AN. Bisphosphonates and orthodontics. Aust Orthod J. 2008;24(1):56-7.
Artigo de revisão.
Graul AI. Filling the gaps: osteogenesis imperfecta. Drug News Perspect.
2005;18(6):400-1. Artigo de revisão.
Grigorie D, Barbu C, Neascu E, Dumitrache M, Grigorie M, Dumitrache C. One
year study of alendronate effects on vertebral mineral density and bone
turnover in women with mild type I Osteogenesis imperfecta. Anais 1 st Joint
Meeting IBMS/ESCT; 2001 jun 5-10; Barcelona, Espanha. Barcelona: European
Calcified Tissue Society; 2001. Estudo de casos.
Grissom LE, Harcke HT. Radiographic features of bisphosphonate therapy in
pediatric patients. Pediatr Radiol. 2003;33(4):226-9. Desfecho não era de
interesse.
Grissom LE, Kecskemethy HH, Bachrach SJ, McKay C, Harcke HT. Bone
densitometry in pediatric patients treated with pamidronate. Pediatr Radiol.
2005;35(5):511-7.
Guillot M, Eckart P, Desrosieres H, Amiour M, al-Jazayri Z. Osteogenesis
imperfecta: a new, early therapeutic approach with biphosphonates. A case
report. Arch Pediatr. 2001;8(2):172-5. Estudo de caso.
110
Hartsfield Jr JK, Hohlt WF, Roberts WE. Orthodontic Treatment and
Orthognathic Surgery for Patients with Osteogenesis Imperfecta. Sem Orthod.
2006; 12: 254-271.
Henderson R. Low doses of pamidronate for the treatment of osteopenia in nonambulatory children. Dev Med Child Neurol. 2006;48(9):708. Artigo de revisão.
Hill C, Hampshire D, Silverwood B, Bishop NJ. Recent advances in the
management of osteogenesis imperfecta. Curr Pediatr. 2003; 13: 151-157.
Huber MA. Osteogenesis imperfecta. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral
Radiol Endod. 2007;103(3):314-20. Artigo de revisão.
Huzjak N, Barisic I, Resic A, Kusec V, Anticevic D, Dodig D, et al.
Bisphosphonate therapy in patients with Osteogenesis imperfecta. Anais 29 th
European Symposium on Calcified Tissue; 2002 mai 25-29; Zagreb, Croácia.
Zagreb: European Calcified Tissue Society; 2002. Estudo de casos.
Huzjak N, Barisic I, Resic A, Kusec V, Anticevic D, Dodig D. Bisphosphonate
therapy for Osteogenesis imperfecta. Anais European Human Genetics
Conference; 2002 mai 25-29; Strasbourg, França. Strasbourg: European
Society of Human Genetics; 2002. Estudo de casos.
Iwamoto J, Takeda T, Sato Y. Efficacy of oral etidronate for skeletal diseases in
Japan. Yonsei Med J. 2005;46(3):313-20. Intervenção neridronato.
Iwamoto J, Takeda T, Sato Y. Effect of treatment with alendronate in
osteogenesis imperfecta type I: a case report. Keio J Med. 2004;53(4):251-5.
Estudo de caso.
Iwamoto J, Matsu K, Takeda T, Ichimura S, Uzawa M. Effects of treatment with
etidronate and alfacalcidol for osteogenesis imperfecta type I: a case report. J
Orthop Sci. 2003;8(2):243-7. Estudo de caso.
Jakubowska-Pietkiewicz E, Chlebna-Sokol D. New trends in the treatment of
Osteogenesis imperfecta type III – own experience. Ortop Traumatol Rehabil.
2008; 10: 593-601. Apresentação da experiência do grupo, estudo de casos.
Kamoun-Goldrat A, Ginisty D, Le Merrer M. Effects of bisphosphonates on tooth
eruption in children with osteogenesis imperfecta. Eur J Oral Sci.
2008;116(3):195-8. Desfecho não era de interesse.
Kamoun-Goldrat AS, Le Merrer MF. Osteogenesis imperfecta and
dentinogenesis imperfecta: diagnostic frontiers and importance in dentofacial
orthopedics. Orthod Fr. 2007;78(2):89-99. Artigo de revisão.
Kodama H, Kubota K, Abe T. Osteogenesis imperfecta: Are fractures and
growth hormone treatment linked? J Pediatr. 1998;132(3 Pt 1):559-60.
111
Kok DH, Sakkers RJ, Janse AJ, Pruijs HE, Verbout AJ, Castelein RM, Engelbert
RH. Quality of life in children with osteogenesis imperfecta treated with oral
bisphosphonates (Olpadronate): a 2-year randomized placebo-controlled trial.
Eur J Pediatr. 2007;166(11):1155-61. Intervenção olpandronato.
Kone Paut I, Gennari JM, Retornaz K, Jouve JL, Bollini G. Biphosphonates in
children: present and future. Arch Pediatr. 2002;9(8):836-42. Artigo de revisão.
Land C, Rauch F, Munns CF, Sahebjam S, Glorieux FH. Vertebral morphometry
in children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of intravenous
pamidronate treatment. Bone. 2006;39(4):901-6. Desfecho não era de
interesse.
Land C, Rauch F, Montpetit K, Ruck-Gibis J, Glorieux FH. Effect of intravenous
pamidronate therapy on functional abilities and level of ambulation in children
with Osteogenesis imperfeca. J Pediatr. 2006; 148: 456-460. Desfecho não era
de interesse.
Land C, Rauch F, Glorieux FH. Cyclical intravenous pamidronate treatment
affects metaphyseal modeling in growing patients with osteogenesis imperfecta.
J Bone Miner Res. 2006;21(3):374-9. Desfecho não era de interesse.
Langman CB. Improvement of bone in patients with osteogenesis imperfecta
treated with pamidronate-lessons from biochemistry. J Clin Endocrinol Metab.
2003;88(3):984-5.
Le Blanc K, Götherström C, Ringdén O, Hassan M, McMahon R, Horwitz E,
Anneren G, Axelsson O, Nunn J, Ewald U, Nordén-Lindeberg S, Jansson M,
Dalton A, Åström E, Westgren M. Fetal mesenchymal stem-cell engraftment in
bone after in utero transplantation in a patient with severe osteogenesis
imperfecta. Transplantation. 2005; 79: 1607-1614.
Lee DY, Cho TJ, Choi IH, Chung CY, Yoo WJ, Kim JH, Park YK. Clinical and
radiological manifestations of osteogenesis imperfecta type V. J Korean Med
Sci. 2006;21(4):709-14. Estudo de casos.
Lee YS, Low SL, Lim LA, Loke KY. Cyclic pamidronate infusion improves bone
mineralization and reduces fracture incidence in Osteogenesis imperfecta. Eur J
Pediatr. 2001; 160: 641-644. Estudo de casos.
Letocha AD, Cintas HL, Troendle JF, Reynolds JC, Cann CE, Chernoff EJ, et
al. Controlled trial of pamidronate in children with types III and IV Osteogenesis
imperfecta confirms vertebral gains but not short-term functional improvement.
Anais 9th International meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005 jun 13-16;
Annapolis, Estados Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta
Foundation; 2005. Desfecho não é de interesse.
Letocha AD, Cintas HL, Troendle JF, Reynolds JC, Cann CE, Chernoff EJ, Hill
SC, Gerber LH, Marini JC. Controlled trial of pamidronate in children with types
III and IV osteogenesis imperfecta confirms vertebral gains but not short-term
112
functional improvement. J Bone Miner Res. 2005 Jun;20(6):977-86. Desfecho
não era de interesse.
Licata AA. Discovery, clinical development, and therapeutic uses of
bisphosphonates. Ann Pharmacother. 2005;39(4):668-77. Artigo de revisão.
Lima MAFD, Barbosa CO, Santos AC, Villar MA, Silva AT, Magalhães T et al.
Pamidronate dissodium treatment beginning in the neonatal period: preliminary
results in 5 osteogenesis imperfecta patients. Anais da reunião anual do
American College of Medical Genetics; 2007 Nashville, Estados Unidos da
América. Nashville: American College of Medical Genetics; 2007. Estudo de
casos.
Lindsay R. Modeling the benefits of pamidronate in children with osteogenesis
imperfecta. J Clin Invest. 2002;110(9):1239-41.
Lipton A. New therapeutic agents for the treatment of bone diseases. Expert
Opin Biol Ther. 2005;5(6):817-32. Artigo de revisão.
Madenci E, Yilmaz K, Yilmaz M, Coksun Y. Alendronate treatment in
osteogenesis impefecta. Clin Rheumatol. 2006; 12: 53-56. Estudo de casos.
Malmgren B, Aström E, Söderhäll S. No osteonecrosis in jaws of young patients
with osteogenesis imperfecta treated with bisphosphonates. J Oral Pathol Med.
2008;37(4):196-200. Desfecho não era de interesse.
Marini JC. Do bisphosphonates make children's bones better or brittle? N Engl J
Med. 2003;349(5):423-6.
Marini JC. Osteogenesis imperfecta--managing brittle bones. N Engl J Med.
1998;339(14):986-7.
Marini JC, Obafemi AA, Abukhaled MK, Cintas HL, Troendle JF, Letocha AD,
Reynolds JC, Paul S. Randomized dose comparison of pamidronate in children
with types III and IV osteogenesis imperfecta: 3 vs 6 month cycles. Anais 35 th
European Symposium on Calcified Tissue; 2008 mai 24-28; Barcelona,
Espanha. Barcelona: European Calcified Tissue Society; 2008. Semelhante a
outro estudo incluido, com informações mais completas.
Marini JC, Obafemi AA, Abukhaled MK, Cintas HL, Troendle JF, Letocha AD, et
al. Randomized dose comparison of pamidronate in children with types III and
IV Osteogenesis imperfecta: 3 vc 6 month cycles. Anais European Human
Genetics Conference; 2008 mai 31 – jun 3; Barcelona, Espanha. Barcelona:
European Society of Human Genetics; 2008. Semelhante a outro estudo
incluído, com informações mais completas.
Markello TC, Boston B, Steiner R. Precocious puberty during outpatient therapy
in type I Osteogenesis imperfecta. Anais da 52 a reunião annual da American
Society of Human Genetics; 2002 out 15-19; Baltimore, Estados Unidos da
113
América. Baltimore: American Society of Human Genetics; 2002. Efeitos
colaterais de bisfosfonato, estudo de caso.
McCarthy EA, Raggio CL, Hossack MD, Miller EA, Jain S, Boskey AL,
Camacho NP. Alendronate treatment for infants with osteogenesis imperfecta:
demonstration of efficacy in a mouse model. Pediatr Res. 2002;52(5):660-70.
Trabalho com animais.
McQuade M, Houghton K. Use of bisphosphonates in a case of Perthes
disease. Orthop Nurs. 2005 Nov-Dec;24(6):393-8. Estudo de caso.
Migliaccio S, Barbaro G, Formari R, Di Lorenzo G, Falcone S, Marzano S, et al.
Adult patients affectd by osteogenesis imperfecta have impairment of diastolic
function. Anais 33rd European Symposium on Calcified Tissue; 2006 mai 10-14;
Praga, República Tcheca. Praga: European Calcified Tissue Society; 2006.
Estudo de caso.
Miller ME, Hangartner TN. Successful treatment of severe Osteogenesis
imperfecta with oral alendronate. Anais 50a reunião anual da American Society
of Human Genetics; 2000 out 3-7; Filadélfia, Estados Unidos da América.
Filadélfia: American Society of Human Genetics, 2000. Estudo de caso.
Misof BM, Roschger P, Baldini T, Raggio CL, Zraick V, Root L, Boskey AL,
Klaushofer K, Fratzl P, Camacho NP. Differential effects of alendronate
treatment on bone from growing osteogenesis imperfecta and wild-type mouse.
Bone. 2005; 36: 150-158. Estudo com animais.
Montpetit K, Plotkin H, Rauch F, Bilodeau N, Cloutier S, Rabzel M, Glorieux FH.
Rapid increase in grip force after start of pamidronate therapy in children and
adolescents with severe osteogenesis imperfecta. Pediatrics. 2003 May;111(5
Pt 1):e601-3. Desfecho não era de interesse.
Moret Y. Enfermedades Genéticas que afectan la cavidad bucal: Revicion de la
literature. Acta odontol. venez;42(1): 52-57. Artigo de revisão.
Morris CD, Einhorn TA. Bisphosphonates in orthopaedic surgery. J Bone Joint
Surg Am. 2005;87(7):1609-18. Artigo de revisão.
Munns CF, Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Effects of intravenous
pamidronate treatment in infants with osteogenesis imperfecta: clinical and
histomorphometric outcome. J Bone Miner Res. 2005;20(7):1235-43. Uso de
grupo controle histórico.
Munns CF, Rauch F, Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH. Delayed osteotomy but
not fracture healing in pediatric osteogenesis imperfecta patients receiving
pamidronate. J Bone Miner Res. 2004;19(11):1779-86. Desfecho não era de
interesse.
Munns CF, Rauch F, Ward L, Glorieux FH. Maternal and fetal outcome after
long-term pamidronate treatment before conception: a report of two cases. J
114
Bone Miner Res. 2004;19(10):1742-5. Estudo de casos sobre efeitos do
pamidronato na gestação.
Munns CF, Rauch F, Mier RJ, Glorieux FH. Respiratory distress with
pamidronate treatment in infants with severe osteogenesis imperfecta. Bone.
2004;35(1):231-4. Estudo de caso sobre efeitos colaterais do pamidronato.
Nguyen T, Zacharin MR. Pamidronate treatment of steroid associated
osteonecrosis in young patients treated for acute lymphoblastic leukaemia Twoyear outcomes. J Ped Endocrinol Metab. 2006; 19: 161-167. Outra doença.
Onwuneme C, Abdalla K, Cassidy N, Hensey O, Ryan S. Radiological findings
in cyclical administration of intravenous pamidronate in children with
osteoporosis. Arch Dis Child. 2007;92(12):1087.
Orcel P, Beaudreuil J. Bisphosphonates in bone diseases other than
osteoporosis. Joint Bone Spine. 2002;69(1):19-27. Artigo de revisão.
Pan CH, Ma SC, Wu CT, Chen PQ. All pedicle screw fixation technique in
correcting severe kyphoscoliosis in an osteogenesis imperfecta patient: a case
report. J Spinal Disord Tech. 2006 Jul;19(5):368-72. Estudo de caso.
Papapoulos SE, Cremers SC. Prolonged bisphosphonate release after
treatment in children. N Engl J Med. 2007;356(10):1075-6.
Parisuthiman D. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: A call for
multidisciplinary approaches. J Med Assoc Thail. 2007; 90: 2699-2708. Estudo
sobre efeitos colaterais.
Pittari G, Costi D, Raballo M, Maulucci L, Baroni MC, Mangoni M. Intravenous
neridronate for skeletal damage treatment in patients with multiple myeloma.
Acta Biomed. 2006;77(2):81-4. Intervenção neridronato.
Pizones J, Plotkin H, Parra-Garcia JI, Alvarez P, Gutierrez P, Bueno A,
Fernandez-Arroyo A. Bone healing in children with osteogenesis imperfecta
treated with bisphosphonates. J Pediatr Orthop. 2005;25(3):332-5.
Plotkin H. Bisphosphonates in children with bone diseases. N Engl J Med.
2003;349(21):2068-71.
Plotkin H, Gibis J, Glorieux FH. Pamidronate treatment improves gross motor
function and growth in children with Osteogenesis imperfecta. Anais 1 st Joint
Meeting IBMS/ESCT; 2001 jun 5-10; Barcelona, Espanha. Barcelona: European
Calcified Tissue Society; 2001. Desfechos não eram de interesse.
Plotkin H; Glorieux FH; Rauch F; Shapiro JR; Bjarnason NH; Whyte
MP; Wenkert D; McAlister WH; Marini JC. Bisphosphonates in children with
bone diseases. N Engl J Med. 2003; 349:2068-2071. Artigo de comentário.
115
Plotkin H, Rauch F, Bishop NJ, Montpetit K, Ruck-Gibis J, Travers R, Glorieux
FH. Pamidronate treatment of severe Osteogenesis imperfecta in children
under 3 years of age. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85: 1846-1850. Estudo de
casos.
Popovic J, Jacobson JD. Zolendronate treatment in a patient with severe
osteogenesis imperfecta. Anais 30th European Symposium on Calcified Tissue;
2003 mai 8-12; Roma, Itália. Roma: European Calcified Tissue Society, 2003.
Estudo de caso
Preciado LEL. Efectos adversos del tratamiento con pamidronato en niños con
osteogenesis imperfecta en el Perú. [Monografia de conclusão de curso]. Lima:
Pós Graduação em Pediatria, Universidade Mayor de San Marcos; 2003.
Vinson EM. Clinical image: pamidronate "zebra" lines. Arthritis Rheum. 2008;
58: 2871. Estudo de caso.
Primorac D, Rowe DW, Mottes M, Barisić I, Anticević D, Mirandola S, Gomez
Lira M, Kalajzić I, Kusec V, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta at the
beginning of bone and joint decade. Croat Med J. 2001;42(4):393-415.
Pruijs HEH, Engelbert RHH, Sakkers RJB. The influence of bisphosphonate on
orthopaedic management in Osteogenesis imperfecta. Anais 9th International
meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005 jun 13-16; Annapolis, Estados
Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2005.
Apresentação da experiencia do grupo.
Klein GL, Bachrach LK, Holm IA. Effects of pharmacologic agents on bone in
childhood: An editorial overview. Pediatrics. 2007; 119 (Suppl2): S125-S130.
Editorial.
Kocova M, Sukarova-Angelovska E. Stefanovska I, Galicka A. Osteogenesis
imperfecta in children, effects of therapy with pamidronate. Anais European
Human Genetics Conference; 2006 mai 06-09; Amsterdam, Holanda.
Amsterdam: European Society of Human Genetics; 2006. Estudo de casos.
Kusec V, Huzjak N, Barisic I, Resic A, Baric I, Anticevic D. Bone markers reveal
decreased collagen type I synthesis and change in bone turnover during
bisphosphonate treatment in Osteogenesis imperfecta. Anais 29 th European
Symposium on Calcified Tissue; 2002 mai 25-29; Zagreb, Croácia. Zagreb:
European Calcified Tissue Society; 2002. Informação insuficiente sobre
medicação.
Radfar L, Masood F. Bisphosphonates, osteonecrosis of the jaw, and dental
treatment recommendations. J Okla Dent Assoc. 2008;99(7):28-9. Artigo de
revisão.
Rao, S.H., Evans, K.D., Oberbauer, A.M., Martin, R.B. Bisphosphonate
treatment in the oim mouse model alters bone modeling during growth. J
Biomechan. 2008; 41: 3371-3376. Estudo com animais.
116
Rauch F, Cornibert S, Cheung M, Glorieux FH. Long-bone changes after
pamidronate discontinuation in children and adolescents with osteogenesis
imperfecta. Bone. 2007;40(4):821-7. Desfechos não eram de interesse.
Rauch F, Glorieux FH. Treatment of children with osteogenesis imperfecta. Curr
Osteoporos Rep. 2006;4(4):159-64. Artigo de revisão.
Rauch F, Munns C, Land C, Glorieux FH. Pamidronate in children and
adolescents with osteogenesis imperfecta: effect of treatment discontinuation. J
Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1268-74.
Rauch F, Travers R, Glorieux FH. Pamidronate in children with Osteogenesis
imperfecta: histomorphometrc effects of long-term therapy. J Clin Endocrinol
Metab. 2006; 91: 511-516.
Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta, current and future medical
treatment. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2005;139C(1):31-7. Artigo de
revisão.
Rauch F, Glorieux FH. Bisphosphonate treatment in osteogenesis imperfecta:
which drug, for whom, for how long? Ann Med. 2005;37(4):295-302. Artigo de
revisão.
Rauch F, Travers R, Munns C, Glorieux FH. Sclerotic metaphyseal lines in a
child treated with pamidronate: histomorphometric analysis. J Bone Miner Res.
2004;19(7):1191-3. Estudo de caso.
Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet. 2004;363(9418):137785. Artigo de revisão.
Rauch F, Travers R, Plotkin H, Glorieux FH. The effects of intravenous
pamidronate on the bone tissue of children and adolescents with osteogenesis
imperfecta. J Clin Invest. 2002;110(9):1293-9. Desfecho não era de interesse.
Reid IR. Bisphosphonates: new indications and methods of administration. Curr
Opin Rheumatol. 2003;15(4):458-63. Artigo de revisão.
Resic A, Barisic I, Kusec V, Anticevic D. Dodig D. Pamidronate treatment of
Osteogenesis imperfecta in Croatia. Anais 10th International Meeting on
Osteogenesis Imperfecta; 2008, out 15-18; Ghent, Estados Unidos da América.
Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2008. Informações insuficientes.
Rieger-Wettengl G, Schönau E, Michalk D. Bisphosphonates and their use in
disturbances of bone metabolism in pediatrics. Padiatr Praxis. 2003; 64: 129136. Artigo de revisão.
Ringe JD, Dorst A, Faber H, Farahmand P. teriparatide in Osteogenesis
imperfecta: treatment results of an 18 months prospective observational study.
Anais 34th European Symposium on Calcified Tissue; 2007 mai 05-09;
117
Copenhague, Dinamarca. Copenhague: European Calcified Tissue Society;
2007. Intervenção teriparatide.
Robinson RE, Nahata MC, Hayes JR, Batisky DL, Bates CM, Mahan JD.
Effectiveness of pretreatment in decreasing adverse events associated with
pamidronate in children and adolescents. Pharmacotherapy. 2004;24(2):195-7.
Desfecho não era de interesse.
Robinson RF, Long LD, Mahan JD. Treatment of poor linear growth in a patient
with osteogenesis imperfecta type III. Clin Ther. 2004;26(10):1680-3. Desfecho
não era de interesse.
Roldan EJA, Capiglioni R, Aymond A, Tubert G, Guelman R, Montanegro VE, et
al. Dissociation between tíbia stress-strain indexes (resistometry) with boné
mineral content (densitomety). Example cases revealed with a PQCT system.
Anais 32nd European Symposium on Calcified Tissue; 2005, jun 25-29;
Genebra, Suíça. Genebra: European Calcified Tissue Society; 2005. Outras
doenças, desfecho não era de interesse.
Roldán EJ, Pasqualini T, Plantalech L. Bisphosphonates in children with
osteogenesis imperfecta may improve bone mineralization but not bone
strength. Report of two patients. J Pediatr Endocrinol Metab. 1999;12(4):555-9.
Estudo de casos.
Roughley PJ, Rauch F, Glorieux FH, Hofstetter W, Alini M. Osteogenesis
imperfecta - Clinical and molecular diversity. Europ Cells Mat. 2003; 5:41-47.
Revisão sobre aspectos moleculares.
Roughley PJ, Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta--clinical and
molecular diversity. Eur Cell Mater. 2003;5:41-7; discussion 47. Artigo de
revisão.
Royer F, Michel; Stott C, Carlos; Lara F, Carolina; Franulic C, Lenka.
Compromiso auditivo en osteogénesis imperfecta. Rev. Otorrinolaringol. Cir.
Cabeza Cuello;66(3): 243-246. Desfecho não era de interesse.
Rugolotto S, Monti E, Carli M, Pietrobelli A, Antoniazzi F, Tato L. Pulmonary
function tests in an infant with osteogenesis imperfecta and early
biphosphonate treatment. Acta Paediatr. 2007;96(12):1856-7. Estudo de caso.
Sakkers R, Kok D, Engelbert R, van Dongen A, Jansen M, Pruijs H, Verbout A,
Schweitzer D, Uiterwaal C. Skeletal effects and functional outcome with
olpadronate in children with osteogenesis imperfecta: a 2-year randomised
placebo-controlled study. Lancet. 2004;363(9419):1427-31. Intervenção
olpandronato.
Santili C, Akkari M, Waisberg G, Bastos Júnior JOC, Ferreira WM Avaliação
clínica, radiográfica e laboratorial de pacientes com osteogênese imperfeita
Rev. Assoc. Med. Bras.;51(4): 214-220. Sem intervenção.
118
Schwartz S, Joseph C, Iera D, Vu DD. Bisphosphonates, osteonecrosis,
osteogenesis imperfecta and dental extractions: a case series. J Can Dent
Assoc. 2008;74(6):537-42. Desfecho não era de interesse.
Seebach C, Kurth A, Marzi I. The influence of bisphosphonates on fracture
healing. Orthophade; 2007; 36: 136-140. Desfechos diferentes, outra doença.
Semler O, Beccard R, Land C, Koerber F, Schoenau E. Bisphosphonate
therapy in OI – the Colgne experience. Anais da 10th International Meeting on
Osteogenesis Imperfecta; 2008 out 15-18; Ghent, Estados Unidos da América.
Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2008. Intervenção neridronato.
Semler O, Fricke O, Vezyroglou K, Stark C, Schoenau E. Preliminary results on
the mobility after whole body vibration in immobilized children and adolescents.
J Musculoskelet Neuronal Interact. 2007;7(1):77-81. Desfecho não era de
interesse.
Semler O, Kron M, Schoenau E. Height and weight development during
bisphosphonate therapy in children with primary osteoporotic disease. Anais 9 th
International meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005 jun 13-16; Annapolis,
Estados Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta Foundation;
2005. Outras doenças.
Shapiro JR, Hickman C, Sponseller P. Postpartum osteoporosis in type I A
Osteogenesis imperfecta: response to bisphosphonates. Anais 9th International
meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2005 jun 13-16; Annapolis, Estados
Unidos da América. Annapolis: Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2005.
Estudo de caso.
Shapiro JR, McCArthy EF, Rossiter K, Ernest K, Gelman R,Fedarko N et al.
The effect of intravenous pamidronate on bone mineral density, bone
hystomorphometry, and parameters of bone turnover in adults with type IA
Osteogenesis imperfecta. Calcif Tissue Int. 2003; 72: 103-112. Estudo de
casos.
Shapiro J. Wu Y, Nunes W, Pfeifer K, Gillen L, Thompson C. Current evaluation
of the response of Oi adults treated with bisbhosphonates. Anais 10th
International Meeting on Osteogenesis Imperfecta; 2008 out 15-18; Ghent,
Estados Unidos da América. Ghent: Osteogenesis Imperfecta Foundation;
2008. Semelhante a outro estudo incluido, com informações mais completas.
Shaw NJ, Bishop NJ. Bisphosphonate treatment of bone disease. Arch Dis
Child. 2005;90(5):494-9. Artigo de revisão.
Silverwood B. Osteogenesis imperfecta: care and management. Paediatr Nurs.
2001;13(3):38-42. Artigo de revisão.
Simmons JH, Zeitler PS. Osteopenia in pediatric patients: When and how to
intervene. Curr Opin Endocrinol Diab. 2006; 13: 21-25. Artigo de revisão, outras
doenças.
119
Smith EJ, Little DG, Briody JN, McEvoy A, Smith NC, Eisman JA, Gardiner EM.
Transient disturbance in physeal morphology is associated with long-term
effects of nitrogen-containing bisphosphonates in growing rabbits. J Bone Miner
Res. 2005;20(10):1731-41. Estudo com animais.
Smith R. Severe osteogenesis imperfecta: new therapeutic options? BMJ.
2001;322(7278):63-64. Artigo de revisão.
Souza ASR, Cardoso AS, Lima MMS, Guerra GVQL. Diagnóstico pré-natal e
parto transpelviano na osteogênese imperfeita: relato de caso. Rev. Bras.
Ginecol. Obstet.;28(4): 244-250. Estudo de caso.
Speiser PW, Clarson CL, Eugster EA, Kemp SF, Radovick S, Rogol AD, Wilson
TA; LWPES Pharmacy and Therapeutic Committee. Bisphosphonate treatment
of pediatric bone disease. Pediatr Endocrinol Rev. 2005;3(2):87-96. Artigo de
revisão.
Srinivasan R. Pamidronate lines. Indian Pediatr. 2005;42(9):959-60. Estudo de
caso.
Srivastava T, Alon US. Bisphosphonates: from grandparents to grandchildren.
Clin Pediatr (Phila). 1999;38(12):687-702. Artigo de revisão.
Syamlal S, Shine S, Kunju M. Brainstem and cerebellar hypoplasia associated
with osteogenesis imperfecta type-5. J Postgrad Med. 2006;52(2):152-3. Estudo
de caso.
Tanaka H. Bone quality in osteogenesis imperfecta. Clin Calc. 2005; 15: 985989. Artigo de revisão.
Tau C. Treatment of osteogenesis imperfecta with bisphosphonates. Medicina
(B Aires). 2007;67(4):389-95. Artigo de revisão.
Thompson GA, Burgio DE, Russel DA, Sun LA, Bishop N. Risedronate
pharmacokinetics in children with osteogenesis imperfecta. Anais 32 nd
European Symposium on Calcified Tissue; 2005, jun 25-29; Genebra, Suíça.
Genebra: European Calcified Tissue Society; 2005. Desfecho não era de
interesse, intervenção risedronato.
Thornton J, Ashcroft DM, Mughal MZ, Elliott RA, O'Neill TW, Symmons D.
Systematic review of effectiveness of bisphosphonates in treatment of low bone
mineral density and fragility fractures in juvenile idiopathic arthritis. Arch Dis
Child. 2006;91(9):753-61. Inclui outras doenças.
Unal E, Abaci A, Bober E, Buyukgebiz A. Oral alendronate in osteogenesis
imperfecta. Indian Pediatr. 2005;42(11):1158-60. Estudo de caso.
Vasikaran SD. Bisphosphonates: an overview with special reference to
alendronate. Ann Clin Biochem. 2001;38(Pt 6):608-23. Artigo de revisão.
120
Vega-Briceño L, Contreras I, Sánchez I, Bertrand P. Uso precoz del BiPAP en
el tratamiento de la insuficiencia respiratoria en un lactante con osteogénesis
imperfecta: Case report. Rev. méd. Chile;132(7): 861-864. Estudo de caso.
Waltimo-Sirén J, Kolkka M, Pynnönen S, Kuurila K, Kaitila I, Kovero O.
Craniofacial features in osteogenesis imperfecta: a cephalometric study. Am J
Med Genet A. 2005;133A(2):142-50. Desfecho não era de interesse.
Ward KA, Adams JE, Freemont TJ, Mughal MZ. Can bisphosphonate treatment
be stopped in a growing child with skeletal fragility? Osteoporos Int.
2007;18(8):1137-40. Desfecho não era de interesse.
Ward LM, Denker AE, Porras A, Shugarts S, Kline W, Travers R, Mao C, Rauch
F, Maes A, Larson P, Deutsch P, Glorieux FH. Single-dose pharmacokinetics
and tolerability of alendronate 35- and 70-milligram tablets in children and
adolescents with osteogenesis imperfecta type I. J Clin Endocrinol Metab.
2005;90(7):4051-6. Desfecho não era de interesse.
Weber M, Roschger P, Fratzl-Zelman N, Schöberl T, Rauch F, Glorieux FH,
Fratzl P, Klaushofer K. Pamidronate does not adversely affect bone intrinsic
material properties in children with osteogenesis imperfecta. Bone.
2006;39(3):616-22. Desfecho não era de interesse.
Winzenberg TM, Shaw K, Fryer J, Jones G. Calcium supplementation for
improving bone mineral density in children (Cochrane Review). In: The
Cochrane Library, Issue 1, 2009. Oxford: Update Software. Intervenção calcio.
Whyte MP, Clements KL, Wenkert D. Bisphosphonate treatment for children:
assessing for toxicity. Anais 9th International meeting on Osteogenesis
Imperfecta; 2005 jun 13-16; Annapolis, Estados Unidos da América. Annapolis:
Osteogenesis Imperfecta Foundation; 2005. Atualização em efeitos colaterais.
Young SD 3rd, Nelson CL, Steinberg ME. Transient osteoporosis of the hip in
association with osteogenesis imperfecta: two cases, one complicated by a
femoral neck fracture. Am J Orthop. 2008;37(2):88-91. Estudo de casos
cirúrgicos.
Yurekli Y, Erdogan S, Cullu E. Unusual bone scan of a child with osteogenesis
imperfecta. Clin Nucl Med. 2003;28(2):156. Estudo de caso.
Zeitlin L, Rauch F, Plotkin H, Glorieux FH. Height and weight development
during four years of therapy with cyclical intravenous pamidronate in children
and adolescents with osteogenesis imperfecta types I, III, and IV. Pediatrics.
2003;111(5 Pt 1):1030-6. Desfecho não era de interesse.
Zeitlin L, Fassier F, Glorieux FH. Modern approach to children with
osteogenesis imperfecta. J Pediatr Orthop B. 2003;12(2):77-87. Artigo de
revisão.
Zeitlin L, Wientroubl S, Blumberg N. Updates in osteogenesis imperfecta.
Harefuah. 2003; 142: 688-693.
121
ANEXO 1 – ESCALA DE AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DE ESTUDOS CLÍNICOS10
Questões:
1. O estudo foi descrito como randomizado (inclui palavras “randomly”,
“random”, “randomization”)?
2. O estudo foi descrito como duplo-cego?
3. Houve descrição dos indivíduos deixaram ou foram retirados do estudo?
Pontuação:
Atribui-se 1 ponto para as respostas “sim” a cada uma das perguntas ou
nenhum ponto para as respostas “não”.
Atibui-se um ponto adicional se:
a. Na questão 1 o método de randomização foi descrito e era apropriado
(tabela com números randomizados ou gerado por computador etc.)
ou
b. Na questão 2 o métedo de duplo cegamento foi descrito e era apropriado
(placebo idêntico etc.)
Deduz-se um ponto se:
a. Na questão 1 o método para gerar a sequencia de randomização foi descrito,
mas era inapropriado (pacientes alocados alternadamente ou de acordo com
data de nascimento etc)
ou
b. Na questão 2 o método de cegamento foi descrito, mas não foi apropriado
(comparação de injeção e comprimidos etc).
10
Adaptado de Jadad et al, 1996.