Doença de CharcotMarie-Tooth
Dr. Jefferson Becker
Programa de Educação Continuada do Serviço
de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS
Módulos IV e V
Neuropatias hereditárias:
Neuropatias Hereditárias Sensitivo-motoras;
Neuropatias Hereditárias Sensitivo-autonômicas;
Polineuropatia Amilóide Familiar;
Desordens hereditárias do metabolismo dos lipídios;
Ataxias Hereditárias;
Outras (porfiria, neuropatia axonal gigante, etc);
 Representam, aproximadamente, 50% das
neuropatias previamente não diagnosticadas.
Neuropatias Hereditárias
Sensitivo-motoras:
http://molgen-www.uia.ac.be/CMTmutations/
Classificação:
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
- também conhecida como NHSM tipo I ou CMT
hipertrófica;
- uma das doenças genéticas mais freqüentes:
1/2500 indivíduos;
- neuropatia hereditária mais comum:
CMT1: CMT2  2:1
- herança autonômica dominante;
- início entre a 1.ª e a 3.ª décadas.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Sinais:
- pés cavus com “dedos em martelo”;
- atrofia e fraqueza distal dos MMII (85%);
↳ atrofia muscular peroneal
↳ pernas em garrafa de champanha invertida
- marcha eqüina;
- escoliose (casos mais severos);
- atrofia e fraqueza distal dos MMSS (66%);
- quando criança, não acompanhava os demais.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Sinais:
- hipo ou arreflexia progressiva;
- hipoestesia para todas as modalidades;
- ausência de parestesias ou outros
sintomas “positivos”;
- hipertrofia de nervos periféricos (25%);
- fasciculações e cãibras durante exercício;
- tremores (Síndrome de Roussy-Levy).
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Histopatologia:
- aumento do tamanho dos fascículos;
- diminuição das fibras mielinizadas;
↳ todos os tipos com predomínio das de
grande calibre
↳ redução do calibre axonal
- axônios pouco mielinizados;
- perda de fibras mielínicas no núcleo grácil.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Histopatologia:
- “Bulbo de cebola”:
 resultam de episódios
múltiplos de desmielinização
e remielinização;
 diminuição dos espaços
internodais;
- fibras amielínicas normais.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Genética molecular:
- todos os subtipos apresentam herança
autossômica dominante, embora também haja
casos esporádicos (mutações espontâneas):
CMT1A (70%)  17p11.2  PMP-22
CMT1B (20%)  1q21-23  P0
CMT1C (10%)  ?
CMT1D (raro)  10q21.1-22.1  ERG2
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
- duplicação de 1,5 mb (85%) ou mutações
pontuais (15%) no gene da proteína 22 da
mielina periférica (PMP-22);
- pacientes com mutações pontuais apresentam
casos mais severos com maior lentificação
das neuroconduções e com maior quantidade
de “bulbos de cebola”.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
PMP-22:
- PMP-22 localiza-se na parte compacta da mielina
e representa 2-5% do total das proteínas da
mielina;
- auxilia na manutenção da integridade estrutural
da mielina, atua na adesão molecular ou tem um
importante papel na regulação do ciclo celular;
- interação axonal secundária;
- mutações no PMP-22: CMT1A, CMT3 e HNPP.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1B:
- causada por mutações no gene da proteína zero
da mielina (P0);
- a P0 representa mais de 50% das proteínas da
mielina periférica, mantendo a adesão e
formando conexões entre camadas mielínicas;
- podem apresentar mielina descompactada e
tomáculas na biópsia de nervo;
- mutações no P0 : CMT1B e CMT3
Charcot-Marie-Tooth
tipos 1C e 1D:
CMT1C: refere-se aquele grupo de pacientes que
não apresentam mutações envolvendo os genes
PMP-22, P0 ou ERG-2.
CMT1D: apresentam mutações no gene da
resposta 2 de crescimento rápido (ERG-2) no
locus 10q21.1-22.1.
↳ o gene ERG-2, provavelmente, tenha um
papel importante na regulação dos genes da mielina
das células de Schwann.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Eletroneuromiografia:
- auxilia a diferenciar os tipos de CMT e a diagnosticar
indivíduos oligossintomáticos ou assintomáticos;
- velocidades: normais no nascimento, diminuindo,
rapidamente, até os 3-5 anos;
- amplitudes: redução progressiva com tendência ao
desaparecimento nos MMII;
- latência distal: próxima ao normal ao nascer,
aumentando até os 10 anos.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Neurocondução sensitiva:
- freqüentemente ausente;
- quando presente:
↳ disperso e de baixa amplitude;
↳ latência distal marcadamente prolongada;
↳ velocidade < 60% do limite inferior da
normalidade.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Neurocondução motora:
- podem estar ausentes nos MMII;
- quando presente:
↳ baixa amplitude;
↳ latência distal marcadamente prolongada;
↳ velocidades entre 20-25 m/s ou  10 m/s;
↳ sem dispersão temporal ou bloqueio de condução.
- pouca correlação clínica (perda axonal).
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Neurocondução motora:
Charcot-Marie-Tooth
tipo 1:
Eletromiografia:
- potenciais reinervatórios;
- atividade espontânea (MMII);
- macro-EMG evidencia maior
reinervação nos casos de
CMT1 em relação à CMT2.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 2:
- também denominada NHSM II;
- herança autossômica dominante;
- neuropatia axonal;
- subtipos: CMT2A  1p35-p36
CMT2B  3q13-q22
CMT2C  ?
CMT2D  7p14
CMT2E  8p21  NF-L
CMT2X  Xq24
Charcot-Marie-Tooth
tipos 2A e 2B:
- clinicamente semelhante à CMT1
↳ início dos sintomas na 2.ª década (1.ª-7.ª);
↳ ausência de nervos hipertróficos;
↳ menor envolvimento dos MMSS;
↳ pouco tremor;
↳ maior atrofia e fraqueza dos MMII;
↳ arreflexia é muito rara (exceto aquiliana);
↳ menos hipoestesia significativa (20-50%);
↳ pés cavus e “dedos em martelo” menos comuns.
Charcot-Marie-Tooth:
outros tipos
CMT2C: clinicamente idêntico à CMT2A e 2B, porém
associado a paralisia das cordas vocais.
CMT2D: maior acometimento dos membros
superiores (MMSS > MMII) e hiperestesia distal.
CMT2E:
CMT2X:
CMT2 recessiva:



muito raras
Charcot-Marie-Tooth
tipos 2A e 2B:
- CMT2A e CMT2B
↳ história familiar (+);
↳ predomínio motor;
↳ mais
malformações
ósseas;
↳ pacientes mais jovens.
PNP axonal
idiopática
crônica
↳ história familiar (-);
↳ predomínio
sensitivo
inicial ou PNP apenas
sensitiva;
↳ início mais tardio.
Teunissen et al. Brain, 1997.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 2:
Histopatologia:
- perda axonal generalizada com predomínio das
fibras de grande calibre;
- “bulbos de cebola” pouco freqüentes.
Eletroneuromiografia:
- polineuropatia axonal sensitivo-motora;
- não há distinção entre os diferentes subtipos.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 3:
- Síndrome de Dejerine-Sottas ou NHSM tipo III;
- início precoce na infância (2 anos);
- herança autossômica dominante;
- mutações nos genes PMP-22, P0 ou ERG-2;
- neuropatia hipomielinizante congênita
↳ fraqueza e hipotonia generaliza ao nascer;
↳ artrogripose múltipla;
↳ morte em dias ou em poucos meses.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 3:
- clínica:
↳ atraso no desenvolvimento motor;
↳ fraqueza generalizada (MMII > MMSS);
↳ fraqueza pode ser progressiva, levando os
indivíduos a cadeira-de-rodas;
↳ hipertrofia dos nervos periféricos (+ 50%);
↳ hipoestesia, ataxia sensitiva e arreflexia global;
↳ hipoacusia auditiva e reação pupilar alterada;
↳ deformidades esqueléticas proeminentes.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 3:
Critérios diagnósticos de Gabreëls-Festen:
- polineuropatia sensitivo-motora desmielinizante
sem envolvimento do sistema nervoso central;
- congênita ou de início na infância;
- velocidade de condução nervosa < 6 m/s em
todos os nervos;
- pais normais;
- hiperproteinorraquia.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 3:
Histopatologia:
- hipomielinização com “bulbos de cebola” na lâmina
basal
↳ forma mais comum com clínica intermediária;
↳ marcada redução das fibras mielínicas.
- hipomielinização com “bulbos de cebola” clássicos
↳ apresenta quadro clínico menos severo.
- amielinização
↳ ausência de mielina e de “bulbos de cebola”.
Charcot-Marie-Tooth
tipo 3:
Histopatologia:
Charcot-Marie-Tooth
tipo 3:
Eletroneuromiografia:
- neurocondução sensitiva ausente;
- neurocondução motora:
↳ velocidades < 10 m/s;
↳ latência distal muito prolongadas (até 40 ms);
↳ amplitudes muito reduzidas, porém sem bloqueio
de condução ou dispersão temporal.
- eletromiografia:
↳ potenciais reinervatórios e/ou “miopáticos” (raro).
Charcot-Marie-Tooth
tipo 4:
- herança autonômica recessiva;
- polineuropatia sensitivo-motora severa de início
na infância (muito semelhante a CMT3);
- subtipos:
CMT4A  8q13-21.1
CMT4B  11q23  MTMR2 (hipermielinização)
CMT4C  5q23-33 (PNP “axonal”)
CMT4D ou NHSM-Lom  8q24  NDRG1 (surdez)
CMT4F  19q13.1-13.3  Periaxina
Charcot-Marie-Tooth
ligada ao X:
- herança dominante ligada ao X;
- representa, aproximadamente, 12% dos casos;
- clinicamente similar à CMT1, exceto que é
mais severo em homens;
↳ homens: início nas primeiras 2 décadas; atrofia
distal tetrapendicular; pés cavus, “dedos em martelo”,
pés eqüinos; hipoestesia e hiporreflexia; nervos com
pouca ou sem hipertrofia;
↳ mulheres: freqüentemente assintomáticas.
Charcot-Marie-Tooth
ligada ao X:
Histopatologia:
- perda axonal, especialmente, das fibras de
grande calibre;
- degeneração e atrofia axonal;
- alguns “bulbos de cebola”;
- desmielinização/remielinização.

neuropatia primariamente axonal (?)
Charcot-Marie-Tooth
ligada ao X:
Genética molecular:
- mutações no gene Conexina 32 (cromossomo Xq13);
- proteínas estruturais das “gap junctions”, localizadas
nas regiões paranodais e nas incisuras de SchmidtLanterman, formando canais intercelulares que
permitem a difusão de íons, nutrientes e outras
moléculas menores para as camadas mais
profundas da mielina e para o axônio.
Charcot-Marie-Tooth
ligada ao X:
Eletroneuromiografia:
(Mery M. Reilly. J. Neurol., 1998)
- homens
↳ polineuropatia sensitivo-motora desmielinizante
(valores intermediários entre CMT1 e CMT2).
- mulheres
↳ polineuropatia sensitivo-motora axonal (tipo
CMT2).
- pode haver dispersão temporal e aumento das
latências I-V no potencial evocado auditivo.
Doença de CharcotMarie-Tooth
Dr. Jefferson Becker
Programa de Educação Continuada do Serviço
de Neurologia do Hospital São Lucas – PUCRS
Módulos IV e V
Neuropatia hereditária
suscetível a paralisia
por pressão:
- também denominada de neuropatia tomaculosa;
- herança autossômica dominante;
- início, principalmente, nas 2.ª e 3.ª décadas;
- clínica:
↳ mononeuropatias isoladas ou múltiplas;
↳ desencadeada por traumas ou compressões pequenas;
↳ resolução em semanas ou meses;
↳ afeta, especialmente, nervos mais suscetíveis a pressão.
Neuropatia hereditária
suscetível a paralisia
por pressão:
- clínica:
↳ alguns pacientes apresentam um quadro compatível
com neuropatia periférica sensitivo-motora generalizada
progressiva ( CMT) ou em surtos ( CIDP);
↳ hipoestesia em todas as modalidades;
↳ hiporreflexia global;
↳ pés cavus e “dedos em martelo”.
Neuropatia hereditária
suscetível a paralisia
por pressão:
Histopatologia:
- tomácula (voltas de mielina
redundante);
-  fibras mielínicas de grande
calibre;
- desmielinização segmentar;
- atrofia e degeneração axonal.
Neuropatia hereditária
suscetível a paralisia
por pressão:
Neuropatia hereditária
suscetível a paralisia
por pressão:
Genética molecular:
- deleção de 1,5 mb (85%) ou mutações
pontuais (15%) no gene da proteína 22 da
mielina periférica (PMP-22);
- mutações novas são, em geral,
paterna.
de
origem