Hemofilia: aspectos gerais
Margareth Castro Ozelo
Unidade de Hemofilia “Luis Cláudio Pizzigatti Correa”
Hemocentro UNICAMP
Hemostasia
• Conceito:
– Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na
circulação, evitando sua perda na ocorrência de lesão vascular.
Hemostasia Primária
Proteínas da coagulação
Hemorragia
Anticoagulação
Fibrinólise
Trombose
Coagulação
XII
HMWK
Pré-calicreína
Superfície
FT + VII
Ca
FT-VII
FT-VIIa
Ca/PL
XIa
XI
IX
Ca
Ca/PL
VIIIa
VIII
Superfície
Ca/PL
Xa
X
V
XIII
Trombina
XIIIa
Fibrina
estável
X
IXa
Ca
Fibrina
Fibrinogênio
Va
Ca/PL
Protrombina
PL
plaqueta
Va
PL
PL
PL
FVIIIa/FIXa
Va
Hemofilia
• Hemofilia A:
– def. fator VIII (70 - 85%)
– 1: 5.000 nascimentos masculinos
• Hemofilia B:
– def. fator IX (15 - 30%)
– 1: 30.000 nascimentos masculinos
gene fator VIII e fator IX - cromossomo X
30% casos mutações “de novo”
Hemofilia: herança
XY
XX
Família
não afetada
XX
XY
XX
XY
Hemofilia: herança
XY
XXH
mãe
portadora
XX
X HY
XXH
XY
Hemofilia: herança
XHY
XX
Pai
hemofílico
XXH
XY
XXH
XY
Hemofilia: herança
XXH
XY
XX
?
Mutação
“de novo”
XX
XY
XX
XHY
FVIII
GeneGene
dodoFVIII
1
8
12
14
16 - 18
24
26
5’
exon
3’
RNAm 9 Kb
NH2
A1
A2
B
A3
C1
C2
COOH
• localização: braço longo do cromossomo X (Xq28)
• 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb)
• proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)
Gene do FVIII
PCA
Xa
336
IXa
IIa Xa
372
A1
PCA
562
IIa
A2
IIa Xa
1689
C2
2332 - 2303
fosfolipídeos
PCA
740
C1
2018 - 2009
PCA
B
A3
1684 - 1670
FvW
Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve).
• sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas).
• sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684
• sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332.
Mutações no gene FVIII
Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na
deficiência ou alteração funcional do FVIII.
– > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS)
http://hadb.org.uk/
• mutações de ponto, deleções e inserções
• inversão:
– íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave)
– íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)
Gene do FIX
1
2 3
4
5
6
7
8
5’
3’
0
5
10
15
RNAm
Sig Pro Gla
•
•
•
•
EGF-1 EGF-2
20
25
30
35
2.8 kb
AP
Tripsina-like
localização: braço longo do cromossomo X (Xq27)
33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb)
proteína: 415 amino ácidos
FIX: dependente da -carboxilação da vitamina K
Mutações no gene FIX
Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na
deficiência ou alteração funcional do FIX.
– > 960 mutações descritas
Hemophilia B Mutation Database (2004 versão 13)
http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html
• mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA
• mutação na região promotora:
• hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).
Hemofilia
Classificação
Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C
Classificação
Fator:C
Características clínicas
Incidência
HA
HB
Grave
 1 %
sangramentos espontâneos desde infância
hemartroses espontâneas frequentes
70 %
50 %
Moderada
1-5%
hemorragia secundária pequenos traumas
hemartrose espontânea pouco frequentes
15 %
30 %
Leve
5-40%
hemorragia secundária a traumas e cirurgias 15 %
hemartrose espontânea incomum
20 %
Diagnóstico
História Clínica
Manifestações clínicas
• Tendência hemorrágica após pequenos traumas
• Hemorragias
– hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e
outros tecidos
– hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano
• Recorrência de hemorragias
– Tecidos comprometidos por sangramentos prévios
(articulações)
Diagnóstico
Antecedentes familiares
• Herança recessiva ligado ao X
• 30% dos casos: mutações de novo
XY
XX
XY XX
XX
Mãe
portadora
XX XY XX XY
?
Mutação
“de novo”
XX XY XX XY
Diagnóstico
Exames laboratoriais
Hemograma
Normal
Tempo sangramento
Normal
TP/AP
Normal
TTPa

Normal
TTPa 50%
FVIII:C ou FIX:C
FVW e/ou CofRistoc

Normal
Coagulação
XII
HMWK
Pré-calicreína
Superfície
FT + VII
Ca
FT-VII
FT-VIIa
Ca/PL
XIa
XI
IX
via intrínseca
TTPa (R)
Ca
Ca
Ca/PL
VIIIa
Ca/PL
Xa
X
V
Trombina
XIIIa
Fibrina
estável
IXa
VIII
XIII
Fibrina
via extrínseca
TPAP (RNI)
Fibrinogênio
Va
Ca/PL
Protrombina
via final comum
TT
História Clínica
– Período neonatal
• Sangramento: 10-50% pacientes
• Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4%
• Lesões iatrogênicas frequentes
– Após 1 ano
• Sangramento de partes moles (marcha)
• Hemartroses e hematomas musculares ( atividade física)
– Adultos
• Hemartroses e hematomas
• Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio
Complicações Agudas
Episódios Hemorrágicos
80% articulares
90% sistema
músculo-esquelético
20% musculares
10% outras regiões
joelho
cotovelo
tornozelo
quadril
ombro
punho
Complicações Agudas
Complicações Agudas (1)
Episódios Hemorrágicos
• Episódios hemorrágicos
– Hemartroses em joelho, cotovelo, tornozelo:
• > 80% dos sangramentos
Complicações Agudas
Complicações Agudas (2)
Episódios Hemorrágicos
• Outros sangramentos
– Muscular (hematomas), riscos:
• M.psoas – compressão raiz nervosa
• Síndrome compartimental
• Infecção
Complicações Agudas
Complicações Agudas (3)
Episódios Hemorrágicos
• Outros sangramentos
– Retroperitôneo
• Hemorragias maciças
– TGI
• Risco de choque hipovolêmico
• Pode estar associado à hipertensão portal
– Orofaringe
• Cervical: compressão de vias aéreas superiores
Complicações Agudas
Complicações Agudas (4)
Episódios Hemorrágicos
• Outros sangramentos
– Hematúria
• Descartar litíase
•
•
•
•
Evitar obstrução: hidratar vigorosamente
Importância do repouso
Comum de recorrência
Reposição de fator apenas após hidratação vigorosa
(48-72hs) e quando não houver hematúria
macroscópica. Manter hidratação após reposição do
fator
• Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria
Complicações Agudas
Complicações Agudas (4)
Episódios Hemorrágicos
• Outros sangramentos
– SNC
• ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo
• Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50%
Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003
– Associado à procedimentos
• Profilaxia adequada
Complicações Crônicas
Artropatia hemofílica crônica
• Artropatia hemofílica crônica
– Hemartroses repetidas
• Hipertrofia da sinóvia
• Lesão da cartilagem
• Lesão óssea
Complicações Crônicas
Artropatia hemofílica crônica
Hemartrose
neutrófilos e macrófagos
Neoformação
vascular
Deposição de
hemossiderina
Hipertrofia e
Hiperplasia sinovial
alteração sinovial e detruição
da cartilagem articular
Artropatia crônica
Complicações Crônicas
Artropatia hemofílica crônica
•HB grave
–Aos 10 anos
•Abandonou o
tratamento
•Recusa uso fator
(“medo de agulha”)
–Aos 15 anos
Quadro atual
(15 anos)
Complicações Crônicas
Infecções
• Infecções transmitidas por derivados do sangue
– HIV
– Hepatite C
• não há vacina, tratamento disponível
– Hepatite B: vacinar!
– Outros:
• Hepatite A (vacinar),
• Parvovírus B19,
• doenças emergentes:
– Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca)
Complicações Crônicas
Inibidores
• Inibidores
– Aloanticorpos neutralizadores da atividade
coagulante dos fatores da coagulação
• anti-FVIII ou anti-FIX
– ~ 30% HA grave
– 3-5% HB grave
– Aparece após tratamento de reposição com
concentrado de fator
Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas
o controle da hemostasia é mais difícil.
Impacto dos inibidores
• Falha dos tratamentos habituais
• Dificuldade do controle da
hemostasia
• Aumento da morbidade /
mortalidade
• Dificuldade na realização de
cirurgias eletivas
• Problemas específicos
relacionados aos inibidores FIX
(reações anafilactóide)
Inibidores: Classificação
• Título:
– Alto > 5 UB/mL
– Baixo ≤ 5 UB/mL
• Resposta:
– Alto respondedor > 5 UB/mL
– Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da
re-exposição
• Transitórios
1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza
50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal
Tipos de inibidores em hemofilia
BU
Alto respondedores
BU
100
100
5
5
Time
BU
Transitórios
100
BU
Baixo respondedor
100
5
5
Time
= infusão
Time
Time
Hemofilia: acompanhamento
•
.
Equipe multiprofissional:
– hematologista, pediatra
– enfermeira
– ortopedista, fisioterapeuta
– psicóloga, assistente social
– dentista
– infectologista, geneticista
– laboratório
Hemofilia: acompanhamento
• Programa educacional (pacientes / familiares)
- defeito hemostático
- sinais e sintomas de hemorragia inicial
- terapia
- cuidados especiais
- atividade física