Planos de Gestão do Risco
Perspectivas e Expectativas da
APIFARMA
Isabel Boaventura
14 Novembro 2008
Farmaco
vigilância
Sistemas de
Gestão do Risco
OMS, 2002
Vol. 9A, Março 2007
“Guideline on risk management systems for
medicinal products for human use”
“Ciência e as actividades
relativas à detecção, a
avaliação, a compreensão
e a prevenção dos
acontecimentos adversos
ou quaisquer problemas
relacionados com
medicamentos.”
“Conjunto de actividades
e intervenções de
Farmacovigilância
desenvolvidas para
identificar, caracterizar,
prevenir e minimizar o
risco relacionado com
medicamentos, incluindo
a avaliação da eficácia
dessas intervenções”
Nova Ferramenta de Farmacovigilância:
Plano de Gestão do Risco
PGR: Enquadramento científico & regulamentar
•
•
•
•
Responder a uma necessidade de PS e doentes
Complementaridade C&R
Evidência de risco durante a I&D
Suspeita devido a plausabilidade biológica
• Exs. efeitos CV ou hepatóxicos de AINES, efeitos CV de ADO …
• Minimizar ou prevenir a ocorrência de acidentes bem
identificados com impacto na saúde pública
• medicamentos que preenchem lacunas terapêuticas
– Ex. teratogenicidade de medicamentos utilizados em oncologia
(imunomoduladores )
PGR: Enquadramento científico & regulamentar
• Orientações metodológicas de avaliação
• Adequadas à obtenção de resposta aplicável à população em
risco (consumidora do medicamento e alvo do PGR)
• Exequível no enquadramento assistencial do país
•Calendarização para a aplicação e revisão em
tempo útil
•Diálogo precoce entre Autoridades (EMEA e de
cada EM) e TAIM (internacional e de cada país)
Plano de Gestão do Risco
Parte II
ICH E2E
Parte I
Recolha de Informação & Acção:
1. Especificações de segurança
Informação conhecida e desconhecida
2. Plano de farmacovigilância
Como obter a info desconhecida
3. Avaliação da necessidade de
actividades de minimização de risco
Ponderação
4. Plano de minimização de risco
Acção
Plano de Gestão do Risco
Parte II
Recolha de Informação & Acção:
3. Avaliação da necessidade de actividades
de minimização de risco
Ponderação
4. Plano de minimização de risco
Acção
• Nível de exigência: grau de risco e o enquadramento assistencial
Médico
Doente
Enfermeiro /Farmacêutico
Distribuidor / TAIM
• Validações sucessivas – oportunidade
– Dispensa condicionada à verificação de resultados laboratoriais obtidos
após a prescrição
– hiato entre a data de prescrição e dispensa
Plano de Gestão do Risco
Desenvolvimento – PGR com nível de exigência elevado:
• Materiais educativos
• adaptados ao PS, doentes e outros envolvidos
• Documentação
– compreensão e utilização dos ME
– Circuito/regime de dispensa do medicamento
• O PGR pode evoluir desde a dispensa por AUE (se
aplicável) até à sua comercialização.
• O PGR deve evoluir de acordo com o conhecimento
adquirido decorrente da sua implementação
– do grau de risco do próprio medicamento
– da adesão / contributo dos PS
Flexível
Dinâmico
Mensurável
Plano de Gestão do Risco - exemplos
Evolução favorável – Clozapina
• Aprovação FDA (1989) condicionada à vigilância de
agranulocitose
• TAIM: Clozaril National Registry (PS e doentes)
– Distribuição limitada aos médicos e doentes que cumprissem
com a contagem de leucócitos semanal
– No-blood-no-drug guideline - médicos, farmacêuticos e doentes
• Análise de 5 anos de registo – 99000 doentes
– Incidência de agranulocitose 0,38%, < esperado (1 a 2%)
– Aumentar o conhecimento sobre a frequência de ocorrência
• FDA aprovou modificações sucessivas ao programa
– Contagem semanal nos 6 meses iniciais e, subsequentemente,
quinzenal
• Actualmente contagem mensal
Plano de Gestão do Risco - exemplos
Europa – Clozapina – RCM
Plano de Gestão do Risco - exemplos
Isotretínoina : SPC (1982) - warning against use during pregnancy
• 1989: 78 casos de malformações congénitas
• TAIM: Pregnancy Prevention Program
•
•
•
•
Materiais educacionais, Consentimento informado
Comunicação frequente aos médicos e farmacêuticos
Comparticipação nos custos dos contraceptivos
Embalagem específica para mulheres - redimensionamento e avisos
Controlo:
• 1995: Taxa de gravidez nas ♀ incluídas no PPG < população geral
(aumenta após terminar o tratamento)
• Inquérito: 24503 ♀, 99% disseram ter sido informadas
• 2002: PGR reforçado (SMART) – Registo de gravidez
• 2004: Programa de Prevenção de Gravidez (IPLEDGE)
Plano de Gestão do Risco - exemplos
Talidomida : Programa de prevenção de gravidez
1965: Descoberta dos efeitos
imunomoduladores
Tratamento do ENL e doença de
Behcet
Brasil – nova geração de crianças
com defeitos congénitos
associados à talidomida...
2008: Aprovação regulamentar
para regime terapêutico do
Mieloma múltiplo
Talidomida - S.T.E.P.S.® programme
(System for Thalidomide Education and Prescribing Safety)
Zeldis J et al. A Comprehensive Program for Controlling and Monitoring Access to Thalidomide. 1999. Clinical Therapeutics, Vol 21.319-330
• 1998- FDA approved the marketing of Thalomid,
Celgene. Because of the drug's known teratogenic
effects, FDA tightly controls the distribution of
thalidomide in the United States.
• To comply with FDA requirements, Celgene developed
the S.T.E.P.S. oversight program, which includes
registration of thalidomide prescribers and pharmacies
that dispense thalidomide, extensive patient education
about the risks associated with thalidomide, and a
registry of all patients receiving thalidomide.
• The S.T.E.P.S. program is considered part of the product
label.
Challenges of thalidomide distribution in a hospital setting
Keravich and Daniels Am J Health Syst Pharm.1999; 56: 1721-1725
Identificação de aspectos de melhoria
• The pharmacy requirements of the program were developed with a
focus on a retail pharmacy practice model, which does not
adequately reflect current hospital practice.
• The pharmacy department of the National Institutes of Health
Clinical Center developed a model that adapts the S.T.E.P.S.
program requirements to inpatient and outpatient institutional
pharmacy practice.
Adaptação do PPG, mas mantendo compliance...
• Procedures for registering patients and prescribers and dispensing
thalidomide in the hospital setting were developed; the procedures
were designed to meet the needs of both the inpatient and
outpatient pharmacies and to comply with the requirements of the
S.T.E.P.S. program
Thalidomide use in the US: Experience with pregnancy testing in the
S.T.E.P.S.® programme
Drug safety 2006, vol. 29, no4, 321-329 UHL Kathleen et al;
•
•
•
Objective: to summarise the patterns of thalidomide use and the occurrence of
pregnancy tests + in females of CBP while they were using thalidomide in the S.T.E.P.S.®
programme in the US.
Study design: retrospective review of patients from Sep 1998 to 31 Dec 2004 to
determine the occurrence of pregnancy tests + whilst on treatment.
Results:
–
–
–
•
72 females of CBP who had positive pregnancy tests.
–
–
–
•
~124 000 (43% female) patients registered within the S.T.E.P.S..
~ 6000 females of CBP, representing 5% of all patients and 11% of all female patients.
>88% of thalidomide use was for oncological conditions.
69 had false + pregnancy tests.
one woman was pregnant while on thalidomide ( initial negative test ). Therapy was stopped when
she had a positive pregnancy test. This pregnancy resulted in a miscarriage.
Two additional patients were determined to be pregnant before receiving thalidomide.
Conclusions:
–
–
–
The S.T.E.P.S.® is critical to managing the risks of thalidomide-associated teratogenicity.
Sustained vigilance among healthcare and patients receiving thalidomide is essential to its
continued success.
Healthcare providers should be aware of the occurrence of false + pregnancy tests in females of
CBP receiving thalidomide.
RevAssist: a comprehensive risk minimization programme for
preventing fetal exposure to lenalidomide (Revlimid®)
Drug Safety 2008, 31(9)
15 584 patients registered during the first year lenalidomide was on the market.
4 reports of false-positive BHCG in patients aged 43-57 years.
Mandatory patient and prescriber surveys:
discrepant responses that were resolved by RM intervention specialists 99% of the time.
Voluntary patient surveys:
understanding of the risks of lenalidomide use and of behaviours necessary to minimize risks in >95% of
females of CBP and adult males.
To date, there have been no reports of pregnancy in ♀ patients or ♀ partners of ♂ patients.
The pharmacy audit findings showed compliance with RevAssist was high.
Although RevAssist is labour-intensive, time-consuming and costly, it continues to be effective in
preventing fetal exposure to lenalidomide.
RevAssist: a comprehensive risk minimization programme for
preventing fetal exposure to lenalidomide (Revlimid®)
Drug Safety 2008, 31(9)
Identificar o perfil de doentes
A incidência de ♀ com
potencial para engravidar é
baixa mas não estão
quantificadas as parceiras
dos 56% de doentes ♂
RevAssist: a comprehensive risk minimization programme for
preventing fetal exposure to lenalidomide (Revlimid®)
Drug Safety 2008, 31(9)
Detecção de discrepâncias - intervenção pré dispensa
RevAssist: a comprehensive risk minimization programme for
preventing fetal exposure to lenalidomide (Revlimid®)
Drug Safety 2008, 31(9)
A compliance vai descendo ao longo do tempo
Plano de Gestão do Risco - exemplos
Thalidomide em Portugal
F
M A M
2007
J J A
S
O
N
D
J
F
M
A M
Aprovação
Thalidomide
CHMP
Nacional
EMEA
2008
J J
A
S
O
N
D
2009
J F M
Implementação
DDL
Aprovação
PPG
Hospitalar
INFARMED
validação
validação
TAIM
Avaliação
nacional
Monitorização
Contínua
Actualização
Modelos
avaliação
core
Conteúdos
nacionais
Actualização
Actualização
Materiais
Conteúdos
core
Plano de Gestão do Risco - exemplos
Thalidomide em Portugal
Implementação
PPG
Consolidação
– Follow-up
-
Relatório
Infarmed
Fev 09
Nov
01
Set
Verificação
compliance
Análise de
compliance
pendente de
aprovação pela
CNPD
Farmacovigilância & Minimização Risco
Exemplos
in Scientific Discussion, EMEA 2006
Estudos do Plano de Gestão de Risco
PASS (Post-Approval Safety Studies)
Métodos de Vigilância Activa
Centros sentinelas
Monitorização dirigidas
Monitorização de prescrição
Registos (de exposição, doença)
Estudos Observacionais Comparativos
Estudos transversais
Estudos de coortes
Estudos de caso controlo
Outros
Ensaios Clínicos
Estudos aleatorizados
Outros Estudos
Estudos de Utilização
Desafios na implementação junto dos PS/Instituições
ICH E2E
Good
Pharmacovogilance
Practices
Pharmacoepidemiol
ogy Assessment
Resumo:
Após determinar o que não sei …
1. Como obter a informação em falta?
• Farmacovigilância pós-marketing tradicional
• Registos
• Estudos observacionais, epidemiologia, etc
2. Até obter a informação em falta?
• Seguir a legislação e guidelines de Farmacovigilância
• Avaliar necessidade de implementar Plano de Minimização Risco
•Seguir o Plano Gestão Risco
Após obter a informação em falta…
1. Proposta de actividades minimização do risco:
Alternativas aos sistemas de registo complexo?
• Programas educacionais sobre riscos potenciais dirigidos aos
profissionais de saúde
• Reforço das instruções de prescrição e notificação de RA
•Promover a adesão às medidas de monitorização previstas no
RCM
• Dispensa de medicamentos por farmácias registadas, apenas
prescrições por médicos autorizados
• Dispositivo para minimizar erros de administração
•
Após obter a informação em falta…
2. Avaliar a eficácia das medidas implementadas:
Alternativas aos sistemas de registo complexo?
• Avaliações periódicas de amostras representativas de
prescritores sobre conhecimento de risco e precauções?
• Análise retrospectiva de base de dados de prescrição para
detectar perfil de utilização (doses, interacções, análises de
monitorização)?
• Medição do sucesso de vigilância através avaliações periódicas
de amostras dos prescritores até à obtenção de um nível de
conhecimento e compreensão adequado?
• Inquérito semestral aos farmacêuticos registados sobre práticas
de registo e selecção dos doentes?
Desafios à implementação PGR
• Harmonização:
Critérios de recolha de informação e notificação
Implementação sistemática e comunicação entre países
• Planeamento de recursos técnicos diferenciados
Preparação PGR e Programas educacionais
Planeamento e condução das avaliações PASS
Implementação e avaliação das medidas de minimização de risco
• Adequação – permitir acesso ao medicamento (AIM)
PGR demasiado “leve”  compromete a segurança do
medicamento
Evitar
PGR demasiado “pesado”  estudos e programas duplicação
desnecessários
de esforços
e de recursos
Conclusões
Novo Paradigma de colaboração
Indústria Farmacêutica
Autoridades Reguladoras
Profissionais de saúde
• IF - Comunicar às Autoridades os riscos identificados, riscos
potenciais e lacunas de conhecimento
• Voluntariar propostas de actuação
• Medição da eficácia da minimização de risco
• Comunicação dos objectivos aos Profissionais de
saúde
• Envolvimento das partes – o mais cedo possível
• Melhoria continua do processo
OBRIGADA
14 Novembro 2008