Ana Carolina Limeira
Pró‐Reitoria de Pós‐Graduação e Pesquisa
Lato Sensu em Gestão da Assistência Farmacêutica
Trabalho de Conclusão de Curso
PROJETO DE IMPLANTAÇÃO DE ATENÇÃO FARMACÊUTICA AOS USUÁRIOS DE TALIDOMIDA
ATENDIDOS NA FARMÁCIA AMBULATORIAL DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DE BRASÍLIA
Autor: Ana Carolina Limeira Gomes
Orientador: Lia Lusitana Cardozo de Castro
Brasília ‐ DF
2010
2
ATENÇÃO FARMACÊUTICA AO PACIENTE USUÁRIO DE TALIDOMIDA
Monografia apresentada ao Programa de
Pós-Graduação Lato Sensu em Gestão da
Assistência
Farmacêutica
da
Universidade Católica de Brasília, como
requisito parcial para obtenção do
certificado de Especialista.
Orientadora: Lia Lusitana Cardozo de
Castro
Brasília
2010
3
RESUMO
O desastre ocorrido no final da década de 50 e início da década de 60 em virtude do uso da
talidomida por gestantes, ocasionando uma epidemia de focomegalia, representou um marco
para o surgimento das ações de farmacovigilância com ênfase em um novo paradigma sobre o
uso dos medicamentos. Os pacientes usuários de talidomida permanecem desprovidos de
ações que visem à provisão de forma responsável do tratamento farmacológico com o
propósito de alcançar resultados concretos que melhorem a qualidade de vida desses
pacientes. Desta forma, o presente projeto propõe realizar, baseado no Método Dáder, o
seguimento farmacoterapêutico dos pacientes usuários de talidomida atendidos na farmácia
ambulatorial do Hospital Universitário de Brasília.
4
ABSTRACT
The accident occurred in the late 50s and early 60s due to the use of thalidomide by pregnant
women, causing an epidemic of focomegalia, represented a landmark in the emergence of
pharmacovigilance activities with emphasis on a new paradigm on the use of medicines. The
patients using thalidomide remain discover of actions aimed to supply in a responsible way of
pharmacological therapy in order to achieve results that improve the quality of life of these
patients. Therefore, the aim of the present project was to propose, based on the Dáder
methodology, realize a pharmacotherapy following in the outpatients attended in the
Ambulatorial Pharmacy of the University Hospital of Brasilia.
5
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO
6
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
8
2.1. TALIDOMIDA
8
2.2. PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS/ MECANISMO DE AÇÃO
111
2.3. MECANISMO DE AÇÃO
12
2.4. APLICAÇÕES CLÍNICAS
14
2.4.1. ERITEMA NODOSO LEPROSO (ENL)
15
2.4.2. DST/ AIDS
15
2.4.3. DOENÇA DO ENXERTO VERSUS HOSPEDEIRO (GRAFT-VERSUSHOST DISEASE)
16
2.4.4. LESÕES CUTÂNEAS DO LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
17
2.4.5. MIELOMA MÚLTIPLO
17
2.4.6. DOENÇA DE CROHN
18
2.5. ATENÇÃO FARMACÊUTICA
19
3. ESTRATÉGIA E FORMULÁRIOS DE APLICAÇÃO DO MODELO DE ATENÇÃO
FARMACÊUTICA EM PACIENTE USUÁRIO DE TALIDOMIDA
21
3.1. FORMULÁRIO 1 – PRIMEIRA ENTREVISTA
22
3.2. FORMULÁRIO 2 – AVALIAÇÃO DA SITUAÇÃO
24
3.3. FORMULÁRIO 3 – FASE DE INTERVENÇÃO FARMACÊUTICA
25
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
26
5. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
27
6
1. Introdução
A Organização Mundial da Saúde (OMS), em 1993, publicou a “Declaração de
Tóquio”, documento esse resultado da discussão do papel do farmacêutico no sistema de
atenção à saúde. Como objeto de consenso foi definido que a “prática” é o meio do qual uma
profissão fornece conhecimento e produtos para a sociedade. O foco central da prática
farmacêutica deve ser o uso racional de medicamentos(1).
Múltiplos determinantes e diferentes profissionais envolvem a utilização de
medicamentos. As diretrizes farmacoterápicas adequadas para a condição clínica do indivíduo
são elementos essenciais para a determinação do emprego dos medicamentos. Todavia, é
importante ressaltar que a prescrição e o uso dos mesmos são influenciados por fatores de
natureza cultural, social, econômica e política(2, 3).
A excessiva medicalização e mercantilização do modelo de assistência à saúde
adotado no mundo ocidental contemporâneo colocam os medicamentos em um espaço
importante no processo saúde/doença, sendo praticamente impossível pensar a prática médica
ou a relação médico x paciente sem a presença desses produtos(4). Diante deste contexto, a
morbimortalidade relacionada ao uso de medicamentos é um grande problema de saúde
pública(5, 6).
Reações adversas a fármacos é uma causa importante de morbidade e mortalidade.
Estima-se que essas reações ocorrem entre 10-20% dos pacientes hospitalizados, além disso, é
a causa de 3-6% das admissões hospitalares entre pacientes de todas as idades e 3– 24% entre
pacientes idosos(7). A morbimortalidade por esta causa é considerada comum e o custo
estimado é da ordem de 136 bilhões de dólares ao ano nos EUA(8).
Uma revisão sistemática sobre os atendimentos de emergência relacionados ao uso de
medicamentos(9) considerou dados de oito ensaios retrospectivos e quatro prospectivos. Os
resultados indicaram que 28% de todos os atendimentos de emergência estão relacionados aos
medicamentos. Destes atendimentos, 70% diziam respeito a situações evitáveis e 24% deles
resultaram em internação hospitalar. Esta mesma pesquisa revela que os problemas mais
comuns relacionados aos medicamentos são: as reações adversas, a não aderência ao
tratamento e a prescrição inadequada.
Outro estudo(10) mostra que os eventos adversos relacionados a medicamentos
aumentam em 1,88 o risco de mortalidade e que 27% dos eventos relatados são atribuídos à
7
negligência. Segundo o autor, uma solução viável para o problema é aumentar a interação
entre médico e farmacêutico.
Diante deste contexto, a atenção farmacêutica conceituada classicamente como “a
provisão responsável do tratamento farmacológico com o propósito de alcançar resultados
concretos que melhorem a qualidade de vida do paciente”(11) surge como alternativa que busca
melhorar a qualidade do processo de utilização de medicamentos alcançando resultados
concretos.
O desastre ocorrido no final da década de 50 e início da década de 60 em virtude do
uso da talidomida por gestantes, ocasionando uma epidemia de focomegalia, representou um
marco para o surgimento das ações de farmacovigilância com ênfase em um novo paradigma
sobre o uso dos medicamentos(12).
Diante do exposto, ainda são escassas as estratégias de atenção farmacêutica focada
nos pacientes usuários de talidomida.
8
2. Revisão bibliográfica
2.1. Talidomida
Talidomida [(±) – α – ( N - phthalimido glutarimida)] é um composto racêmico neutro
derivado do ácido glutâmico, sintetizada primeiramente em 1953 pela companhia
farmacêutica suíça CIBA (13) e introduzida no mercado, em 1957, com o nome de Contergan®
pela companhia farmacêutica alemã Chemie Grünenthal, sendo indicada como sedativo,
tranqüilizante e antiemético para controle de enjôos matinais em mulheres grávidas(14, 15).
Os estudos pré-clínicos iniciais realizados em roedores para a avaliação da capacidade
sedativa do fármaco não demonstraram letalidade mesmo com sua utilização em dose
excessiva, sugerindo, desta forma, que se tratava de um medicamento seguro(16). Embora tais
estudos preliminares tenham sido limitados, o medicamento foi testado em mais de 1000
adultos e crianças, sendo bem tolerado e parecendo ser uma boa alternativa aos sedativos já
utilizados(17).
Por apresentar características químicas similares aos barbitúricos e com a vantagem de
não causar dependência e acreditar-se ser seguro, o fármaco tornou-se um sedativo
amplamente utilizado pela população, sendo comercializado com pelo menos 46 diferentes
nomes pelo mundo(18), apesar de nunca ter sido aprovado pelo Food and Drug Administration
(FDA) devido a indícios de potencial surgimento de neurite irreversível e falta de estudos
mais contundentes com relação à sua segurança(18, 19).
Contudo, com o intuito de aumentar a venda do produto, a companhia farmacêutica
promoveu uma ampla campanha publicitária com o slogan “completamente inócuo,
completamente seguro”, com anúncios programados para publicações médicas de primeira
linha, além de milhares de cartas para médicos e farmacêuticos do mundo inteiro(20). Ocorreu
ainda, por parte do fabricante, a ampliação das indicações terapêuticas do medicamento,
sendo sugerido para tratamento de irritabilidade, dificuldade de concentração, síndrome do
pânico, ejaculação precoce, tensão pré-menstrual, desordens funcionais do estômago e
vesícula biliar, doenças infecciosas febris, depressão leve, ansiedade, hipertireoidismo e
tuberculose.
Associações
medicamentosas
com
outros
compostos
também
foram
9
comercializadas pela Grunenthal. Esses produtos eram indicados para resfriados, tosse,
cefaléias e asma. Uma das apresentações farmacêuticas na forma líquida era usualmente
utilizada em hospitais alemães para sedar crianças durante exame eletroencefalográfico(21).
No entanto, entre os anos de 1958-61 foi verificado o nascimento de mais de
10.000 bebês, cujas mães utilizaram uma única dose do fármaco durante a gestação, com
defeitos congênitos como: focomelia, dismelia, amelia, hipoplasticidade óssea e outras
anormalidades – na orelha, no coração e demais órgãos internos(22) (Figura 1). Foi observado
ainda, que o maior risco de teratogenicidade ocorria quando o fármaco era ingerido entre a 3ª
e 8ª semanas de concepção(14,
15, 23)
. Em torno de 40% das crianças afetadas morriam no
primeiro ano de vida(24).
Figura 1: Má-formações relacionadas ao uso da talidomida. Fonte: Schardein e Moore
Em novembro de 1961 na Alemanha, durante o North Rhein-Westphalia Pediatric
Meeting, o médico geneticista Widukind Lenz, após a apresentação de 34 casos de recémnatos com graves deformidades das extremidades, levantou publicamente a possibilidade de
as anomalias congênitas relatadas terem sido provocadas pelo consumo de talidomida durante
a gestação, e, como resultado, a mesma foi retirada do mercado europeu e canadense em 1961
e 1962, respectivamente(14). No Brasil, entretanto, devido à total falta de informação quanto
aos efeitos adversos já comprovados, o medicamento continuou sendo vendido como uma
10
droga “isenta de efeitos colaterais”, pelo menos até meados de 1962, sendo de fato retirado do
mercado somente em 1965, ou seja, com pelo menos quatro anos de atraso(16).
Talidomida produz respostas teratogênicas variáveis entre diferentes tipos de
mamíferos. Os roedores são mais resistentes à teratogenicidade provocada pela talidomida,
em contrapartida, coelhos são mais sensíveis aos efeitos teratogênicos do fármaco. Desta
maneira, se espécies não-roedoras como coelhos tivessem sido utilizados nos testes iniciais,
tais efeitos teriam sido evidentes e a droga nunca seria aprovada(25).
Diversos mecanismos de teratogenicidade foram propostos. Em um deles, o defeito
pode estar relacionado à estrutura protéica do colágeno, fundamental na gênese do tecido
conjuntivo, já que a enzima prolil-oxidase, básica na estrutura do colágeno, é inibida in vitro
pela droga(26). Em 1994, D´amato et al postularam que as má-formações associadas ao uso da
talidomida eram resultado de interferências da droga com a vasculogênese, sendo esta uma
proposta bem aceita atualmente(13)
A talidomida ressurgiu em 1965 com Sheskin, um dermatologista israelense, que fez
uma interessante descoberta enquanto tratava seus pacientes leprosos com a talidomida: ele
estava prescrevendo o fármaco por suas propriedades sedativas, mas notou que os pacientes
com Eritema Nodoso Leproso apresentavam uma melhora significativa de suas lesões com
apenas 2 dias de tratamento, mantendo a inflamação controlada (27). Essa descoberta levou ao
interesse e às pesquisas a respeito das atividades imunomoduladora da talidomida, que foi
aprovada em 1998 pelo FDA para esta indicação(26).
Na década de 80, passou a ser a principal estratégia terapêutica utilizada na
complicação pós-transplante alogênico de medula óssea, a doença do enxerto contra
hospedeiro, um processo imunomediado, envolvendo o linfócito T, com manifestações
mucocutâneas, que podem ser controladas pelo seu efeito supressor sobre o fator necrose
tumoral alfa(28, 29).
11
2.2. Propriedades físico-químicas/ Mecanismo de ação
A molécula da talidomida (1) é um derivado sintético do ácido glutâmico. A
metodologia sintética para sua obtenção tem como primeira etapa a condensação do (R,S)ácido glutâmico com anidrido ftálico (3), seguida da etapa chave da rota sintética que
constitui na condensação do intermediário ftalimídico (4) com amônia em alta temperatura(30)
(Figura 2).
Figura 2: Rota sintética de obtenção da molécula de talidomida
É um composto quiral constituído da soma equimolar dos enantiômeros D(+) e L(-)
que se interconvertem sob condições fisiológicas (Figura 3). É um pó branco cristalino
estável, tem peso molecular de 258,2 e ponto de fusão de 275-278º C, e é moderadamente
solúvel em água. Sua forma sólida é estável, porém é espontaneamente hidrolisada em
solução com o pH 6,0 ou maior , produzindo pelo menos 12 produtos de hidrólise, sendo 11
compostos quirais(31).
O Fármaco é comercialmente utilizado sob a forma de mistura racêmica e existem
diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre as isoformas D(+) e L (-). O
12
enantiômero L(-) está relacionado com os efeitos imunomoduladores e suspeita-se que seja
responsável pelos efeitos teratogênicos(32,
33)
, enquanto o enantiômero D(+) é responsável,
principalmente, pelos efeitos sedativos do fármaco(33).
Figura 3: Estrutura dos enantiômeros da talidomida
2.3. Mecanismo de ação
O exato mecanismo de ação que explica as propriedades imunomoduladoras, antiinflamatórias e antiangiogênicas da talidomida ainda não se encontra claramente delineado,
apesar de ocorrer o envolvimento modulatório das citocinas inflamatórias como fator de
necrose tumoral (TNF-α), Interferon gama (IFN- γ), interleucina 10 (IL-10), interleucina 12
(IL-12), cicloxigenase 2 (COX-2) e possivelmente o fator de transcrição do fator nuclear
kappa B (NF-κB)(22). Devido à baixa solubilidade do fármaco e a sua alta velocidade de
hidrólise em solventes aquosos, a determinação desses mecanismos in vitro torna-se
complicada(25).
13
A talidomida diminui os níveis do Fator de Necrose Tumoral ( TNF-α ) e do Interferon
gama (IFN-γ)(34). O TNFα é responsável pela regulação de diversas cascatas e representa um
importante alvo terapêutico nas doenças inflamatórias. No Eritema Nodoso Leproso (ENL),
estas citocinas encontram-se geralmente elevadas e a melhora clínica de pacientes tratados
com talidomida corresponde à redução das mesmas(35). A ação do fármaco sobre o TNF-α é
mediado por meio da aceleração da degradação de seu RNA mensageiro, que não o elimina
completamente, mas diminui sua meia- vida de 30 minutos para 17 minutos(35). Entretanto, em
contraste com os efeitos supressores da talidomida na produção de TNFα por monócitos e
macrófagos, a superindução de TNFα dependente de interleucina ocorre em linfócitos CD4 e
CD8 tratados com talidomida, o que indica uma elaborada farmacologia que ainda não é
compreendida na resposta inflamatória(34).
As atividades anti-inflamatórias e anti-angiogênicas da talidomida são controladas em
parte pelo do fator de transcrição nuclear kappa-B (NF-κB), que encontra-se localizado no
citoplasma ligado à proteínas inibitórias (por exemplo, Iκ- Bα ou outras proteínas Iκ- B). Um
vez estimulado por indutores como TNF α, produz uma cascata de fosforilação que resulta na
dissociação das proteínas inibitórias, tornando-o livre para expressar genes envolvidos no
crescimento celular, supressão da apoptose, metástase e respostas imunes e inflamatórias. A
inativação de NF-κB mediada pela talidomida ocorre em várias células, incluindo células
endoteliais e epiteliais, células T, e células mielóides(34, 35).
A talidomida também parece diminuir a relação entre os linfócitos T-auxiliares (Thelper) e os T-inflamatórios, aumentando a produção dos auxiliares e diminuindo a produção
dos inflamatórios. Tal efeito possui implicações no tratamento do ENL porque as células Tauxiliares são usualmente elevadas nas lesões de pele dos pacientes durante os episódios
agudos. O fármaco também mostrou aumentar citocinas como interleucina 4 (IL-4) e
interleucina 5 (IL-5)(36).
Da mesma maneira, o fármaco inibiu a produção de Interferon γ em células
mononucleares da circulação periférica e os efeitos estimulantes do Fator de Crescimento da
Insulina 1 (IGF 1) na condrogênese e no desenvolvimento do tecido esquelético,
provavelmente por meio da inibição do fator de crescimento dos genes αvβ3 – integrina(34).
A interferência com as integrinas - necessárias à angiogênese - com a expressão do
gene de fator de crescimento pode contribuir para respostas imunomoduladoras via NF-κB. O
14
TNFα (ou interleucina 1β) induz a acumulação de um fator inflamatório e angiogênico, o
chamado Fator de Hipóxia Induzido 1-α (HIF-1α) em células renais por meio de uma via que
parece envolver o NF-κB. Talvez a talidomida suprima a atividade de HIF-1α através de sua
atividade anti-TNFα(22, 35).
É importante ressaltar que em estudo realizado por Neben et al (2001) não foi possível
a verificação de decréscimo nas concentrações de TNFα em pacientes que respondiam à
talidomida, sugerindo que outros mecanismos podem estar relacionados em suas atividades
terapêuticas(37).
A
talidomida
também
tem
despertado
interesse
por
suas
propriedades
antiangiogênicas. A descoberta de que o fármaco inibe a indução da COX-2 mediada por
lipossacarídeos por meio da desestabilização de seu RNA mensageiro e a subseqüente
biossíntese de prostaglandina E2 explica em parte a inibição da angiogênse(22,
35)
. Tal
propriedade foi relacionada com a habilidade de tratar algumas formas de câncer, por meio da
diminuição dos vasos sanguíneos que alimentam os tumores. Estudos realizados com córnea
de coelhos mostraram que a talidomida bloqueia a ação de potentes fatores angiogênicos
como o Fator de Crescimento Fibroblástico (bFGF) e o Fator de Crescimento Endotelial
Vascular (VEGF)(22). Os efeitos imunomoduladores da droga também podem produzir uma
resposta antitumoral aditiva. Uma inibição dose-dependente da interleucina 6, um fator de
crescimento relacionado ao câncer, foi notada após tratamento com talidomida(34).
2.4. Aplicações clínicas
Desde sua reintrodução na terapêutica, a talidomida contemplou diversas entidades
clínicas. Nos meados da década de 60, as dermatopatias foram as primeiras condições
patológicas a serem tratadas com índice de resposta próximos a 90% de remissão(38). Nos
anos seguintes sua utilização foi abrangendo outras doenças como as reumatopatias autoimunes, seguidas pelas doenças do enxerto contra o hospedeiro, síndrome de
imunodeficiências adquirida (AIDS), e, nos dias atuais, as neoplasias hematológicas e os
tumores sólidos(39, 40).
15
No Brasil, a talidomida só pode ser indicada e utilizada no âmbito dos seguintes
programas oficiais, conforme portaria SVS/MS nº 354/97(41) hanseníase (reação hansênica,
tipo eritema nodoso ou tipo II); DST/AIDS (úlcera aftóide idiopática em pacientes portadores
de DST/AIDS); e doenças crônicas degenerativas (lúpus eritematoso e doença do enxerto
contra hospedeiro). A Resolução-RDC nº 34/00
(42)
autoriza também a utilização da
talidomida no tratamento do mieloma múltiplo refratário à quimioterapia.
Ainda no âmbito de autorização para a utilização terapêutica da talidomia, a portaria
SAS n° 858/ 2002 estabelece protocolo para utilização na doença de Crohn(43).
2.4.1. Eritema Nodoso Leproso (ENL)
A hanseníase ou lepra é uma infecção causada pelo Mycobacterium leprae, que
acomete predominantemente a pele e os nervos periféricos e está dividida em três tipos:
tuberculóide, intermediária (boderline) e lepromatosa(44).
Vários estudos já demosntraram níveis aumentados de TNF-α e IL1, principalmente TNFα no soro de pacientes com ENL. A ação dessas citocinas inflamatórias reside em sinergismo
sobre o endotélio capilar, levando a um aumento na permeabilidade durante a reação
inflamatória in vivo e in vitro(45, 46). A talidomida age reduzindo a produção de TNF- α através
do bloqueio da produção do RNA mensageiro desta citocina(47).
A ação da talidomida em reduzir os níveis de TNF-α e em menor proporção de IL1
ocasiona melhora nos sintomas locais e sistêmicos do ENL, por inibir a quimiotaxia das
células inflamatórias em direção às lesões(45).
2.4.2. DST/ AIDS
É provável que a talidomida possa exercer uma atividade anti-HIV através da
interferência na produção do TNFα, que induz diretamente a expressão do vírus na célula
infectada pela estimulação do fator nuclear NF-κB, um fator de transcrição essencial para a
expressão do vírus da imunodeficiência humana (HIV)(48). Estudos sugerem um bloqueio do
efeito estimulante do TNFα na replicação do HIV in vitro pela talidomida em células
16
mononucleares de sangue periférico de pacientes com infecção avançada de HIV(49,
50)
.
Contudo, estudo in vivo mostrou-se contraditórios com relação a esta inibição(51).
O fármaco mostrou atividade moderada em pacientes soropositivos com Sarcoma de
Kaposi. Um estudo na fase II com pacientes tomando 100mg de droga por dia resultou em
uma resposta de 35%; níveis séricos de herpesvírus 8 foram reduzidos em todos os que
tiveram resposta. Em outro ensaio, com doses de 200 a 1000mg, o tratamento resultou em
respostas parciais em 40% dos indivíduos, e a doença manteve-se estável em 10% dos
mesmos. Complicações hematológicas mostraram-se raras(52, 53).
Resultados de estudos randomizados e controlados com placebo de pacientes
soropositivos com dolorosas úlceras aftosas mostraram melhora em 50% dos pacientes, com
melhora das lesões severas e refratárias com uma dose de 100 a 200mg por dia. A resposta às
sensações de dor e queimação era rápida (menos de duas semanas), mas recaídas eram
freqüentes após o término da terapia(51).
A função da talidomida no tratamento de condições patológicas associadas ao HIV
tem sido bastante animadora. A Caquexia, por exemplo, caracterizada por perda progressiva
de peso e da musculatura acompanhada de distúrbios metabólicos como anorexia e diarréia é
comum no estágio terminal da AIDS, e tem sido tratada com talidomida. Resultados de vários
estudos demonstraram um ganho de peso com o fármaco em um curto período de tempo(54, 55).
2.4.3. Doença do Enxerto versus Hospedeiro (Graft-versus-host disease)
A doença crônica do “Enxerto versus hospedeiro” é a complicação mais freqüente após
transplante de medula óssea e ocorre em aproximadamente 40% dos pacientes que
sobrevivem por 100 dias após o transplante(56). Dentre as manifestações clínicas mais comuns
desta doença estão a diarréia, doenças na pele, disfunção hepática e mucosites orais(57).
Estudos clínicos com diferentes terapias para a doença mostraram que muitos pacientes
respondem com sucesso ao tratamento, entretanto muitos deles não conseguem resultados
satisfatórios(58, 59). Em um estudo realizado por HuyPham et al, mostrou-se que a combinação
da talidomida ou de um derivado da mesma (N-hidroxitalidomida) com a ciclosporina A, em
baixas concentrações, leva a um aumento da atividade terapêutica e pode diminuir a
17
toxicidade de ambos(60). Este resultado é corroborado com estudos realizados por Tamura et
al. (1990) e Vogelsang et al. (1988)(59, 61).
As respostas à doença de alto risco ou refratária, entretanto, variaram de 20 a 88%, com
toxicidade aceitável(62). Assim, a talidomida parece ser útil como uma terapia
imunossupressora adjuvante, mais do que como um agente de primeira linha no tratamento
desta doença.
2.4.4. Lesões cutâneas do Lúpus Eritematoso Sistêmico
Lupus eritematoso sistêmico caracteriza-se por ser uma doença sistêmica que envolve os
tecidos cutâneos e mucocutâneos. A talidomida foi investigada quanto a seus benefícios
terapêuticos sobre esta condição patológica, em pacientes que não respondiam mais à terapia
convencional, através de diversos estudos. Em estudos não-randomizados, a talidomida foi
moderadamente eficiente no tratamento das lesões cutâneas refratárias do Lúpus Eritematoso
Sistêmico. As respostas clínicas variaram de 84 a 100% com doses diárias de 50-400mg. Em
um estudo com uma dose de 300mg por dia, o uso de esteróides foi reduzido em mais de 50%.
A talidomida é considerada uma terapia de segunda linha para esta doença, devido a diversos
relatos de neurotoxicidade e reincidência após a suspensão da terapia(22).
2.4.5. Mieloma múltiplo
O mieloma múltiplo (MM) é uma doença maligna caracterizada pela infiltração
medular com plasmócitos dericados de um clone anômalo, sustentado pela proeminente
angiogênese, que se fixa nos fatores estimulantes de crescimento do endotélio e dos
fibroblastos, associados à ação das moléculas de adesão, das interleucinas 6 (IL-6), IL-3, IL1β e IL-10, dos fatores estimulantes do crescimento de granulócitos e monócitos e do fator de
necrose tumoral alfa (TNF-α)(39).
Neoplasia invariavelmente fatal, apresenta incidência de 4/100.000 pessoas/ ano,
ocupando cerca de 15% das doença hematológicas malignas(39).
18
Caracteriza-se por ser uma doença sistêmica, com sintomatologia variável onde se
destacam as dores ósseas, os sintomas secundários à anemia, os distúrbios metabólicos e
renais capazes que gerar grave comprometimento físico e emocional do indivíduo. A terapia
convencional produz remissão satisfatória, porém temporária, permitindo que a doença
continue seu curso. Os melhores esquemas quimioterápicos promovem até 90% de remissão,
porém permanece sem modificar o tempo de sobrevida(63).
Nesse contexto, estudos mostram que a talidomida parece ser o primeiro fármaco a
demonstrar uma significativa resposta clínica nos casos de MM recidivo nos últimos 20 anos
e, por isso, pode ser considerada como um tratamento alternativo para os pacientes tratados
com terapia convencional ou àqueles submetidos a transplantes(64). Os efeitos terapêuticos da
talidomida em pacientes com MM pode ser devido à sua capacidade em inibir o crescimento
de novos vasos sanguíneos (angiogênese), fenômeno observado em muitos tumores. A
supressão destes novos vasos sanguíneos impede o suprimento de sangue ao tumor, não
ocorrendo assim a alimentação de suas células(65).
Sua eficácia ainda não está provada, já que os estudos de fase III ainda não estão
completos, mas sua utilidade na Mieloma Múltiplo refratário é significativa. Resultados de
estudos moleculares identificaram vários mecanismos pelos quais a talidomida pode ser ativa
neste tipo de câncer. Estes incluem: redução da adesão celular, indução de apoptose, inibição
da angiogênese na medula e aumento da imunidade ao mieloma por meio da estimulação de
células natural Killers e aumento de sua citotoxicidade. A talidomida é considerada uma
droga candidata para novos estudos pelo National Cancer Institute para outros tipos de
cânceres(22).
2.4.6. Doença de Crohn
A Doença de Crohn, que parece ser pelo menos em parte mediada por TNFα e interleucina
12 (IL-12), foi efetivamente controlada com talidomida em pacientes dependentes de
esteróides por curtos períodos de tempo. A melhora clínica foi demonstrada por meio da
freqüência de evacuação, das fístulas, e do chamado índice de atividade da Doença de
Crohn(66, 67).
Além disso, a necessidade de esteróides foi reduzida pela metade em um estudo. A
talidomida também mostrou ser benéfica em pacientes refratários ao tratamento com
19
infliximab, um anticorpo que inibe o TNFα, ou como uma terapia adjuvante(67). Estudos
controlados e multicênctricos estão em andamento com o objetivo de acessar a eficácia da
droga, já que esta doença inflamatória do intestino pode ter um curso clínico variável.
Após quase 40 anos do desastre ocorrido com o lançamento da talidomida no mercado
mundial, o fármaco ressurge com promissoras atividades terapêuticas imunomoduladoras e
antinflamatórias para uma variedade de condições patológicas. Contudo, os esforços
continuam com o intuito da elucidação exata do seu mecanismo de
ação e de seus
metabólitos, assim como estratégias para aumentar sua segurança.
2.5. Atenção farmacêutica
A atenção farmacêutica como prática profissional foi primeiramente definida por
Hepler e Strand (1990) como a provisão responsável do tratamento farmacológico com o
propósito de alcançar resultados concretos que melhorem a qualidade de vida dos pacientes.
Em 1993, a Organização Mundial de Saúde (OMS), após ampla discussão sobre a
participação do farmacêutico no sistema de atenção à saúde, recomendou que a prática da
atenção farmacêutica contemplasse toda a comunidade e não só o paciente e ainda reconheceu
o profissional farmacêutico como sendo um dispensador de atenção à saúde, que pode
participar ativamente na prevenção de enfermidades e na promoção da saúde, junto com
outros membros da equipe de saúde, direcionando sua atenção no uso racional de
medicamentos(1).
A proposta de Consenso Brasileiro de Atenção Farmacêutica, resultado de grupo de
trabalho organizado pela Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS), preconiza que a
atenção farmacêutica seja um modelo de prática farmacêutica, desenvolvida no contexto da
Assistência Farmacêutica, onde esteja inserido nesse modelo diferentes atitudes, valores
éticos, comportamentos, habilidades, compromissos e co-responsabilidades na prevenção de
doenças, promoção e recuperação da saúde, de forma integrada à equipe de saúde. É a
interação direta do farmacêutico com o usuário, visando uma farmacoterapia racional e a
obtenção de resultados definidos e mensuráveis, voltados para a melhoria da qualidade de
vida do paciente (68).
20
Desta forma, de acordo com a proposta, a atenção farmacêutica deve estar orientada
para a educação em saúde orientação farmacêutica (incluindo a promoção do uso racional de
medicamentos), dispensação, atendimento e acompanhamento farmacêutico, registro
sistemático das atividades, mensuração e avaliação dos resultados, com o propósito de
redução da morbimortalidade relacionadas aos medicamentos(68).
A prática de atenção farmacêutica possui como foco principal o seguimento
farmacoterapêutico do paciente. Segundo consenso em Atenção Farmacêutica editado pelo
Ministerio de Sanidad y Consumo da Espanha(69) o seguimento farmacoterapêutico é definido
como uma prática profissional personalizada na qual o farmacêutico se responsabiliza pelas
necessidades do paciente relacionadas ao medicamento. Isto se realiza mediante a detecção,
prevenção e resolução de problemas relacionados com medicamentos (PRM). Esta prática
implica em um comprometimento, e deve prestar-se de forma continuada, sistematizada e
documentada, em colaboração com o próprio paciente e com os demais profissionais do
sistema de saúde, com a finalidade de alcançar resultados concretos que melhore a qualidade
de vida do paciente(70).
Vários métodos de seguimento farmacoterapêutico foram desenvolvidos ou foram
adaptados de outros já existente e são empregados para tal objetivo. O Método Dáder de
seguimento farmacoterapêutico foi desenhado pelo Grupo de Investigación en Atención
Farmacéutica da Universidad de Granada, Espanha, em 1999, para ser utilizado em farmácia
comunitárias, sendo aplicável em qualquer paciente.
O Método Dáder se baseia na obtenção da história farmacoterapêutica do paciente que
compreende os problemas de saúde que apresenta e a(s) terapia(s) medicamentosa(s) em
curso. O serviço é oferecido ao paciente e, havendo concordância do mesmo, realiza-se a
primeira entrevista para a coleta de informações sobre a história farmacoterapêutica do
paciente, incluindo informações sobre preocupações e problemas de saúde, perguntas
específicas sobre cada medicamento e revisão de sistemas.
Em seguida, é feita a avaliação do estado de situação do paciente em data determinada
com o intuito de relacionar os problemas de saúde e o uso de medicamentos relatados pelo
paciente e com isso, identificar os possíveis PRM’s apresentados.
Após esta identificação, são realizados os planos de intervenções farmacêuticas
necessárias para resolver os PRM’s e, posteriormente a avaliação dos resultados obtidos com
a intervenção.
Após a análise dos resultados, são traçados as estratégias para a avaliação das
mudanças ocorridas nos problemas de saúde e no tratamento farmacológico após a
21
intervenção (novo estado de situação) e um plano de seguimento acordado com o paciente
(entrevistas sucessivas).
A principal vantagem do Método Dáder é o fato de proporcionar tempo para a
avaliação das informações em conjunto com o estudo, proporcionando com isso uma análise
mais criteriosa da literatura disponível sobre o determinado problema.
3. Estratégia e formulários de aplicação do modelo de atenção
farmacêutica em paciente usuário de talidomida
A aplicação do modelo de atenção farmacêutica proposto será realizada em todos os
pacientes usuários de talidomida atendidos na Farmácia Ambulatorial do Hospital
Universitário de Brasília – HUB. Os formulários propostos foram adaptados do Método
Dáder de seguimento farmacoterapêutico.
O paciente será convidado a participar da entrevista e, ao concordar, encaminhado a uma
sala reservada para total privacidade do mesmo. Antes de iniciar a primeira entrevista, o
paciente será esclarecido sobre em que consiste a atenção farmacêutica, seus objetivos, suas
implicações e todos os demais parâmetros envolvidos no processo de seguimento
farmacoterapêutico. Caso concorde com a oferta do serviço será dado início à coleta dos
dados.
Serão utilizados os formulários apresentados a seguir para a primeira entrevista, a
avaliação da situação farmacoterapêutica do paciente e a intervenção farmacêutica.
3.1.Formulário 1 - Primeira entrevista
Dados do paciente
Data:
Nome:
Idade:
Sexo:
Profissão:
Endereço:
Telefone:
Médico principal:
Médicos especialistas:
Cuidador:
Dados clínicos relevantes
Histórico médico passado:
Condições mórbidas existentes:
Medicamentos utilizados
Nome 1:
Histórico do medicamento
Data de início:
Utiliza?
Quem prescreveu?
Data de nasc:
23
Para quê?
Sentiu melhora?
Desde quando?
Quanto usa?
Como usa?
Até quando?
Dificuldade no uso?
Algo estranho?
Hábitos alimentares:
Outros tipos de terapias:
Observações:
3.2.Formulário 2 - Avaliação da situação
Paciente:
Data:
Sexo:
Idade:
IMC:
Alergias:
Avaliação da situação
Problemas de saúde
Problemas
de saúde
Observações
Início
Controlado Preocupa Início
Medicamentos
Medicamento Posologia
(p.a)
Avaliação
Conhecimento/ Necessidade
adesão
Data
Efetividade Segurança
Parâmetros
Intervenção
farmacêutica
Suspeita
de PRM
Data
25
3.3.Formulário 3 - Fase de intervenção farmacêutica
Paciente:
Data de início:
Tipo de PRM:
1
2
PRM:
3
4
5
6
Risco de PRM:
Medicamento (s):
Problema de saúde:
Descrição do PRM:
Causa do PRM:
( )interação
( ) Não adesão
( ) Duplicidade
( ) nenhuma das anteriores/ Descrever:
Estratégia para resolver o PRM:
Via de comunicação
Observações:
( ) verbal farmacêutico - Paciente
( ) escrita farmacêutico Paciente
( ) verbal farmacêutico Paciente - médico
( ) escrita farmacêutico Paciente - médico
4. Considerações finais
Após desastre ocorrido nas décadas de 50 e 60 devido ao consumo não
controlado da talidomida, as autoridade sanitárias adotaram diversas medidas para
controle e fiscalização da segurança e eficácia desse medicamento, assim como a
adoção de planos e estratégias objetivando o seu uso racional.
A talidomida retornou ao contexto terapêutico mundial com uso e benefícos
terapêuticos comprovados para diversas doenças relacionados à processo inflamatórios
e imunológicos. Contudo, sua utilização, no Brasil, exige o cumprimento de legislação
sanitária para a garantia de segurança ao usuário e à população.
Frente ao espoxto, ainda existem fragilidades nas medidas e planos de
acompanhamento farmacoterapêutico do paciente usuário de talidomida no Sistema de
Saúde Nacional, motivo pelo qual objetivou a estruturação do presente projeto que
visa a realização da prática de atenção farmacêutica ao referido grupo de pacientes.
27
5. Referências Bibliográficas
1.
Organización mundial de Salud. El papel Del farmacêutico em la atención a la salud:
declaración de Tokio. Genebra 1993.
2.
Faus M. Atención framacéutica como respuesta a uma necessidad social. Ars
pharmac2000;41(1):137-43.
3.
Perini E, Modena C, Rodrigues R. Consumo de medicamentos e adesão às prescrições:
objeto e problema de epidemiologia. Rev Ciênc Farm1999;20:471-88.
4.
Soares J. Reflexões sobre a eficácia dos medicamentos na biomedicina. Cad saúde
colet1998;6:37-53.
5.
Easton K, Barry T, Starr M, Brein J. The incidence of drug related problems as a cause
of hospital admission in children. MJA1998;169(7):356-9.
6.
Malhotra S, Jain S, Pandhi P. Drug-related visits to the medical emerrgency
department: a prospective study from India. Int J Clin Pharmcol Ther2001;39:12-8.
7.
Passarelli M, Jacob-Filho W, Figueras A. Adverse drug reactions in an elderly
hospitalised
population:
inappropriate
prescription
is
a
leading
cause.
Drugs
Aging2005;22(9):767-77.
8.
Holland E, Degruy F. Drug-induced disorders. Am Fam Physician 1997;56(7):1781-8.
9.
Patel P, Zed P. Drug-related visits to the emergency department: how big is the
problem? Pharmacother2002; 22(7):915-23.
10.
Sweeney M. Physician-pharmacist collaboration: a millennial paradigm to reduce
medication errors. J Am Osteopath Association2002;102(12):678-81.
11.
Hepler C, Strand L. Oportunidades y responsabilidades en la Atención Farmacéutica
Pharmaceutical Care España 1999;1:35-47.
12.
Secretaria de Estado de Saúde de São Paulo (SESSP). Centro de Vigilância Sanitária.
Programa de Farmacovigilância. Farmacovigilância: ação na reação.São Paulo(SES):2002.
13.
D’Amato RJ, Loughnan M, Flynn E, Folkman J. Thalidomide is an inhibitor of
angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA1994;91:4082-5.
14.
Lenz W. A short history of thalidomide embryopathy. Teratology1988;38:203-15.
15.
Dally A. Thalidomide: was the tragedy preventable? Lancet1998;351:1197-9.
16.
Rutgeerts P, Assche G, Vermeire S. Optimizing anti-TNF treatment in inflammatory
bowel disease. Gastroenterology2004;126 (6 ):1593-610.
28
17.
Moos R, Stolz R, Cerny T, Gillessen S. Thalidomide: from tragedy to promise. Swiss
Med Wkly2003;133: 77-87.
18.
Matthews S, McCoy C. Thalidomide: A review of approved and investigational uses.
Clinical therapy2003;25:342-95.
19.
Kelsey F. Thalidomide update: regulatory aspects. Teratology1988(38 ):221-26.
20.
Silveira A. Talidomida:um fantasma do passado - esperança do futuro. Rev virt inic
acad UFPA2001;1(2).
21.
Saldanha P. A tragédia da Talidomida e o advento da teratologia experimental. Revista
Brasileira de Genética1994;17(4):449-64,.
22.
Franks ME, Macpherson GR, Figg WD. Thalidomide. The Lancet2004;363
1802-8.
23.
Lenz W. A personal perspective on the thalidomide tragedy. Teratology1992;46:417-
8.
24.
Rajkumar S. Thalidomide: Tragic Past and Promising Future. Mayo Clin
Proc2004;79(7):899-903.
25.
Teo S, Colburn W, Tracewell W, Kook K, Stirling D, Jaworsky M, et al. Clinical
Pharmacokinetics of Thalidomide. Clin Pharmacokinet2004;43 (5):311-27.
26.
Teo S. Thalidomide in the treatment of leprosy. Microbes Infect2002;4:1193-202.
27.
Greig N, Giordano T, Xiaoxiang Z, Yu Q, Perry T, Holloway H. Thalidomide-based
TNF- α inhibitors for neurodegenerative diseases. Acta Neurobiol Exp2004;64(1):1-9.
28.
Lim S, Mcwhannell A, Vora A, Boughhton B. Successful treatment with thalidomide
of acute graft-versus-host disease after bone marrow transplantation. The Lancet
1988;117:1134-45.
29.
Heney D, Norfolk D, Wheeldon J. Thalidomide treatment for graft-versus-host
disease. British Journ Haematol1991;78:23-7.
30.
Lima L, Fraga C, Barreiro E. O renascimento de um fármaco: talidomida. Química
Nova2001;24:1-15.
31.
Teo S, Chandula R, Harden J. Sensitive and rapid method for the determination of
thalidomide in human plasma and semen using solid-phase extraction and liquid
chromatography-tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life
Sci 2002;767:145-51.
32.
Wnendt S, Finkam M, Winhter W. Enantioselective inhibition of TNF-α release by
thalidomide and thalidomide-analogues. Chirality1996; 8:390-6.
29
33.
Hoglund P, Eriksson T, Bjorkman S. A double-blind study of the sedative effects of
the thalidomide enantiomers in humans. J Pharmacokinet Biopharm1998;26:363-83.
34.
Marriott J, Clarke I, Dredge K, Muller G, Stirling D, Dalgleish A. Thalidomide and its
analogues have distinct and opposing effects on TNF-alpha and TNFR2 during co-stimulation
of both CD4(+) and CD8(+) T cells. Clin Exp Immunol 2002;130:75-84.
35.
Peuckmann V, Fisch M, Bruera E. Potential Novel Uses of Thalidomide - Focus on
Palliative Care. Drugs2000;60(2):273-92.
36.
Stirling D, Sherman M, Atrauss S. Thalidomide a surprising recovery. J Am
Pharmc1997;37:307-13.
37.
Neben K. Response to thalidomide in progressive multiple myeloma is not mediated
by inhibition of angiogenic cytokine secretion. Br J Haematol2001;115:605-08.
38.
Calderon P, Anziolotti M, Phelps R. Thalidomide in dermatology: New indications for
old drug. Int J Dermatol1997; 36:881-7.
39.
Bittencourt R, Almeida A, Bittencourt H, Onsten T, Fernandes F, Friederich J, et al.
Talidomida e myeloma múltiplo: verificação dos efeitos terapêuticos através de parâmetros
clínicos e laboratoriais. Rev bras hematol hemoter2004;26(4):245-55.
40.
Kumar S, Gertz M, Dispenzieri A. Response rate, durability of response and survival
after thalidomide therapy for relapsed multiple myeloma. Mayo Clin Proc2003;78:34-9.
41.
Ministério da Saúde (Brasil). Secretaria de Vigilância Sanitária. Portaria no. 354, de
15 de agosto de 1997.Brasília: Ministério da Saúde, 1997.
42.
Ministério da Saúde (Brasil). Agência Naciona de Vigilância Sanitária. Resolução-
RDC nº 34, de 20 de abril de 2000.Brasília: Ministério da Saúde, 2000.
43.
Ministério da Saúde. Secretaria de Assistência à Saúde. Portaria SAS no 858 de 12 de
novembro de 2002.Ministério da Saúde: Brasília, 2002.
44.
Partida-Sanchez P, Favila-Castillo L, Sanchez SP-, Gomes-Melgar M, Saul A,
Estrada-Parra S. IgG antibody subclasses tumor necrosis factor and IFN-gama levels in
patients with type II lepra reaction on thalidomide treatment. Int Arch Allergy Immunol
1998;116:60-6.
45.
Sampaio E, Kaplan G, Miranda A, Nery J, Miguel C, Viana S. The influence of
thalidomide on the clinical and immunology manifestation of erythema nodoso leprosum. J
Infect Dis 1993;168:408-14.
46.
Sampaio E, Hernandez M, Carvalho D, Sarno E. Management of erythema nodosum
leprosum by thalidomide: thalidomide analogues inhibit M. Leprae- induced TNF alfa
production in vitro. Biomed Pharmacother2002; 56:13-8.
30
47.
Moreira A, Sampaio E, Zmuidzinas A, Frindt P, Smith K, Kaplan G. Thalidomide
exerts its inhibitory action on tumor necrosis factor alfa by enhancing mRNA degradation. J
Exp Med1993;177:1675-80.
48.
Poli G, Kinter A, Justement J. Tumor necrosis factor alpha functions in an autocrine
manner in the induction of human immunodeficiency virus expression. Proc Natl Acad Sci
USA1990;87:782-5.
49.
Makonkawkeyoon S, Limson-Pobre R, Moreira A, Schauf V, Kaplan G. Thalidomide
inhibits the replication of human immunodeficiency virus type 1. Proc Natl Acad Sci
USA1993;90::5974-8.
50.
Klausner J, Makonkawkeyoon S, Akarasewi P, Nakata K, Kasinrerk W, Corral L. The
effect of thalidomide on the pathogenesis of human immunodeficiency virus type 1 and
Micobacterium tuberculosis infection. JAIDS1996;11(3):247-57.
51.
ulcers
Jacobson J, Greenspan J, Spritzler J. Thalidomide for the treatment of oral aphthous
in
patients
with
human
immunodeficiency
virus
infection.
N
Engl
J
Med1997;336:1487-93.
52.
Fife K, Howard M, Gracie F, Phillips R, Bower M. Activity of thalidomide in AIDS-
related Kaposi’s sarcoma and correlation with HHV8 titre. Int J STD AIDS1998;9:751-55.
53.
Little R, Wyvill K, Pluda J. Activity of thalidomide in AIDS-related Kaposi’s
sarcoma. J Clin Oncol 2000;18:2593-602.
54.
Kaplan G, Thomas S, Fierer D, Mulligan K, Haslett PAJ, Fessel W, et al. Thalidomide
for
the
treatment
of
AIDS-associated
wasting.
AIDS
Res
Hum
Retroviruses2000;16(14):1345-55.
55.
Gunzler V. Thalidomide in human immunodeficiency virus (HIV) patients: a review
of safety considerations. Drug Saf 1992;7(2):116-34.
56.
Sullivan K, Witherspoon R, Storb R, Deeg H, Dahlberg S, Sanders J, et al. Alternating
cyclosporine and prednisone for treatment of high-risk chronic graft-versus-host-disease.
Blood1988;72(2):555-61.
57.
Poel M, Pasman P, Schouten H. The use of thalidomide in chronic refractory graft
versus host disease. Neth J Med2001;59:45-9.
58.
Vogelsang G, Hess A, Friedman K, Santos G. Therapy of chronic graft-versus-
hostdisease. Blood1989;74:507-11.
59.
Tamura F, Vogelsang G, Reitz B, Baumgartner W, Herskowitz A. Combination
thalidomide and cyclosporine for cardiac allograft rejection. Transplantation 1990;49(1):20-5.
31
60.
Huy-Pham C, Galons H, Voisin J, Zhu J, Righenzi S, Warnet J, et al. In Vitro and In
Vivo immunosuppressive potential of thalidomide and its derivate N-hydroxythalidomide,
alone and in combination with cyclosporin A. Int J Immunopharmacol 1997;19(5):289-96.
61.
Vogelsang G, Wells M, Santos G, Chen T, Hess A. Combination low-dose
thalidomide and cyclosporine prophylaxis for acute graftversus- host-disease in at
mismatched model. Transplant Proc 1988;20:226-8.
62.
Richardson P, Hideshima T, Anderson K. Thalidomide: emerging role in cancer
medicine. Annu Rev Med2002;53:629-57.
63.
Anderson K, Kyle A, Berenson J. Multiple myeloma. Am Soc
Hematol
Meet1997:177-88.
64.
Rajkumar S, Fonseca R, Dispenzieri A, Lacy M, Lust J, Witzgi T, et al. Thalidomide
in the treatment of relapsed multiple myeloma. Mayo Clin Proc2000;75(9):897-901.
65.
Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, et al. Antitumor
activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. NEJM1999;341(21):565-71.
66.
Ehrenpreis E, Kane S, Cohen L, Cohen R, Hanauer S. Thalidomide therapy for
patients with refractory Crohn’s disease: an open-label trial. Gastroenterol1999;117:1271-77.
67.
Bauditz J, Wedel S, Lochs H. Thalidomide reduces tumour necrosis factor alpha and
interleukin 12 production in patients with chronic active Crohn’s disease. Gut 2002;50:196200.
68.
Organização Pan-Americana de Saúde (OPAS). Proposta: Consenso Brasileiro de
Atenção Farmacêutica. Atenção Farmacêutica no Brasil: "Trilhando caminhos". Brasília:
OPAS; 2002.
69.
Grupo de Consenso. Documento de Consenso en Atención Farmacéutica. Madrid:
MSC; 2001.
70.
Secretaria da Saúde do Estado do Ceará. Coordenadoria de Apoio ao Desenvolvimento
da Atenção à Saúde - CODAS. Atenção Farmacêutica: "Compromisso social do profissional
farmacêutico".Fortaleza - Ceará:2003.
Download

Talidomida Ana Carolina - Universidade Católica de Brasília