1as Jornadas Científicas do HCM
Maputo, 26 - 27 de Maio de 2011
INSTITUTO NACIONAL DE SAÚDE
Farmacocinética da nevirapina nos
pacientes com co-infecção HIV Tuberculose recebendo rifampicina
ANRS12146 (CARINEMO)
M Bonnet, NB Bhatt, IV Jani, A Slawuski, C Silva, C Rouzioux, A
Calmy, A Barrail-Tran, V Furlan, AM Taburet e grupo do estudo
ANRS 12146
INS
Maputo, 27 de Maio de 2011
Introdução (1)
TARV com base a NVP é a primeira opção nos países
em desenvolvimento
• TB infecção oportunista + freqüente
– Entre 40 – 60 % dos casos novos de TB co-infectados com HIV*
• Co-administração com RMP resulta em concentrações
plasmáticas sub-terapêuticas
– Potente indutor do Citocromo P450
• EFV recomendado para o tratamento da TB concomitante
• Elevado custo e teratogenicidade de EFV limitam o uso
INS
Em Moçambique, o TARV é recomendado nos
indivíduos com CD4<350 cel/mm3
• NVP (com dose de ataque)
• EFV 600mg/dia
*http://www.who.int/countries/moz/areas/tuberculosis/en/index.html
Eficácia virológica da NVP - RMP
Malawi - 2007
– Prospectivo, cohorte NVP+RMP (n=27): Eficaz aos 6 meses
Tailândia - 2007
– Prospectivo, cohorte (n=140) NVP com ou sem RMP: igual 1
ano
– Retrospectivo, cohorte (n=188) NVP vs EFV com RMP: igual
1 ano
– RCT (n=140) NVP vs EFV com RMP: igual 1 ano
África de Sul - 2008
– Prospectivo, cohorte (n=3970) NVP vs EFV com RMP:
inferior (OR 2.1) com NVP
INS
Botswana - 2009
– Retrospectivo (n=310) NVP com ou sem RMP: semelhante 1
ano
van Oosterhout et al. Antivir Ther 2007;12:515; Manosuthi et al. CID 2007;44:141; Manosuthi et
al. HIV Med 2008, 9: 94; Manosuthi et al, CID 2009, 48: June; Boule et al. JAMA 2008;300:530;
Shipton et al. IJTLD 2009, 13: 360
Manosuthi W et al. CID 2009.
INS
Lamorde et al. CROI 2010. Pôster 602.
INS
ENSAIO CARINEMO
Objectivo: Comparar a eficácia terapêutica e
segurança clíinica, entre o TARV base-NVP
com TARV base-EFV nos pacientes coinfectados com TB em tratamento com a
RMP
RCT em 3 unidades sanitárias da cidade de
Maputo, Moçambique
INS
– EFV 600mg diário
– NVP 200mg BID sem a dose de ataque
• Baseado em dados preliminares do estudo da África de
Sul (Boule et al)
Desenho do ENSAIO CARINEMO
M0
HIV co --infection
Co-infecção
HIV/TB
CD4 < 250 cells/mm 3
CD4<=250 cel/mm3
Active tuberculosis
TB activa em tratamento com
4 weeks
antituberculosis treatment
RMP
MED.
TB
com
ARV
EFV group
Grupo
EFV
NVP group
Grupo
NVP
RMP
M3
Viral load
Carga
viral&&pharmacology
farmacologia
M6
Evaluation
at 6 months
Avaliação após
6 meses
Viral load
&&
pharmacology
Carga
viral
farmacologia
M9
Viral
& pharmacology
Cargaload
viral
& farmacologia
M12
Evaluation
at 12 12
months
Avaliação após
meses
Viral
Cargaload
viral
NNRTI
+
INS
2NRTI
570 pacientes “randomizados”
Desenho do estudo
Ensaio clínico CARINEMO
Sub-estudos
• PK da NVP
INS
• Cmin NVP/EFV semanal
nas 1as 4 semanas
• PK da RMP
• Farmacogenética
Farmacocinética da nevirapina nos
pacientes com co-infecção HIV Tuberculose recebendo rifampicina
ANRS12146 (CARINEMO)
INS
Objectivos do sub-estudo PK
• Avaliar o impacto da co-administração da
RMP - NVP nos 20 primeiros pacientes
incluídos no ensaio CARINEMO
- Risco de concentrações sub-terapêuticas
(<3.000ng/mL)
INS
• Determinar a resposta virológica as 36
semanas
• Descrever a segurança
- Erupção cutânea severa e hepatite associadas
Material e métodos
Colheita de amostras
– PK: NVP ao tempo 0 e + 0.5, 1, 1.5, 2, 4,
6, 8, 10 e 12h
• 4 semanas depois de início do TARV
• 4 semanas depois do fim tratamento com
base-RMP (+24 semanas)
– Cmin: NVP antes da toma da medicação
nas semanas 2 e 4
– Carga viral depois de 36 semanas
INS
Material e métodos
Análise laboratorial
– NVP quantificada atrávez da técnica de
cromatografia (HPLC). Controlo de
qualidade no Hospital Bicêtre, Paris.
– HIV-RNA: Cobas Ampliprep/Cobas
Taqman, Roche no Instituto Nacional de
Saúde, MISAU, Moçambique
INS
Resultados
INS
Características dos Pacientes
PK NVP
(20 pacientes)
Sexo M/F
11/9
Idade (anos)
35.5 (29.0-44.0)
Peso (Kg)
52.7 (48.1-55.8)
CD4 (cél./mm3)
INS
Mediana e IQR
112 (61-186)
Farmacocinética da NVP
2ª determinação (após o fim da RMP) não realizada
em 4 pacientes
– 1 saída voluntária
– 1 interrupção dos medicamentos devido
ao quadro de psicose
– 2 mudança para EFV devido a hepatite
INS
Farmacocinética da NVP, N=16
Cmax
NVP:7770+-1810
NVP+RMP: 6860+-2240
Rácio:1.13 [0.99-1.28]
8000
Cmin
NVP: 5745+-1829
NVP+RMP: 4858+-1772
Rácio: 1.14 [0.99-1.31]
NVP - ng/mL
7000
6000
5000
AUC
NVP: 80026 +-24047
NVP+RMP:70054 +-20965
Rácio: 1.20 [1.02-1.42]
4000
3000
3000
2000
1000
INS
0
0
NVP
NVP + RMP
2
4
6
8
10
12
Tempo - h
Média+- DP e média geométrica [90%CI]
Farmacocinética da NVP, N=16
AUC
Cmin
160000
12000
140000
120000
8000
100000
ng.h/mL
ng/mL
10000
6000
4000
80000
60000
40000
2000
20000
INS
0
0
NVP+RMP
NVPalone
Resultados individuais da Cmin e AUC
NVP+RMP
NVPalone
Cmin da NVP na semana 2 & 4, N=19*
12000
11000
Cmin NVP ng/ml
10000
INS
9000
8000
7000
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
1 2
3
4 5
6
7 8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
Pacientes
*1 caso saída voluntária
Semana 2 Semana 4
Eficácia e segurança nas 36 semanas
Resposta virológica, n=20
– 2 saídas de estudo
1 saída voluntária e 1 psicose
– 18 com carga viral <400 cópias/mL
– 16 com carga viral <40 cópias/mL
Segurança, n=20
INS
– 2 casos de hepatites severas => EFV
– Ausência de rash severo
Discussão
NVP
Cmin
AUC
µg/mL
µg.h/mL
RMP
4.5 (3.6-5.5)
66.7 (53-77.4)
No RMP
5 (4.4-6.8)
71.3 (62.8-90.8)
RMP
3.2 (2.8-4.5)
42.0 (37.4-60.0)
No RMP
4.4 (3.6-6.9)
70.1 (52.9-95.2)
RMP
5.4±3.5
No RMP
6.4±3.4
RMP
6.4
Moçambique,
n=16
África de Sul, n=16
Cohen et al., ACC 2008;
61, 389
Tailândia, n=70
Manosuthi et al. CID
2006; 43:253–5
INS
Malawi, n=27
Oosterhout et al. Antivir
Ther 2007, 12 : 515
Mediana (IQR) ou média+-DP
Conclusão
• Níveis de NVP acima da concentração
terapêutica mínima durante a coadministração com RMP.
• Houve um aumento da concentração da NVP
após a interrupção da RMP.
• Boa resposta virológica as 36 semanas.
INS
Entretanto, a eficácia e a segurança devem
ser confirmadas com base nos resultados
finais do ensaio clínico CARINEMO.
Agradecimentos
INS
Pacientes e equipa Médica & Investigadores dos 3
locais de estudo: Alto Maé, Mavalane, José Macamo
Ministério da Saúde, Moçambique
Agence nationale de recherches sur le sida et les
hépatites virales (ANRS)
Médicos Sem Fronteiras - Suíça, Maputo & Genebra
The International Center for AIDS Care and Treatment
Programs (ICAP), Mozambique
Laboratório de Farmacologia, Hospital Bicêtre
Laboratório de Virologia, Hospital Necker