Ambulatório de Neurovascular – Famema
Prof. Dr. Milton Marchioli
Dr. Fábio de Araujo Pereira
INTRODUÇÃO
A terapia antiplaquetária é usada tanto para a
tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico
agudo quanto para a prevenção de acidente vascular
cerebral e reduz a incidência de AVC em pacientes com
alto risco para a aterosclerose , e naqueles com doença
sintomática cerebrovascular conhecida.
 ASPIRINA - A aspirina, o agente mais comumente
utilizado antiplaquetário, inibe a enzima ciclooxigenase, reduzindo a produção de tromboxano A2,
um estimulador de agregação de plaquetas. Isto
interfere com a formação de trombos, reduzindo assim
o risco de isquemia.
 AAS reduz a incidência de AVC, infarto do
miocárdio ou morte vascular em cerca de 25% (nível
I de evidência).
• Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy I:
Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged
antiplatelet therapy in various categories of patients.
Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308:81–106.
 Dois grandes estudos, mostraram que o uso de AAS
nas primeiras 48 h da instalação do AVC reduz a
recorrência do AVC. No IST (International Stroke
Trial), e no CAST (Chinese Acute Stroke Trial), o uso
de AAS levou à redução relativa no risco (RRR) de
recidiva de AVC em 14 dias e 30 dias, em 23%.
• International Stroke Trial Collaborative Group. International stroke trial
(IST): A randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or
neither among 19,435 patients with acute ischaemic stroke.
Lancet 1997; 349:1569–1581.
•CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in
20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute
stroke trial) Collaborative Group. Lancet 1997; 349:1641–1649.
 Doses variadas, entre 30mg e 1300mg de AAS têm
demonstrado eficácia semelhante na prevenção
secundária de AVC, infarto do miocárdio ou morte
vascular .
• The Dutch TIA Trial Study Group. A comparison of two doses of aspirin
(30 mg vs. 283 mg a day) in patients after transient ischemic attack or
minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991; 325:1261–1266.
• Taylor DW, Barnett HJ, Haynes RB, et al. Low-dose and high-dose
acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a
randomised controlled trial: ASA and Carotid Endarterectomy (ACE) Trial
Collaborators. Lancet 1999; 353:2179–2184.
• Algra A, van Gijn J. Aspirin at any dose above 30 mg offers only modest
protection after cerebral ischemia.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60:197–199.
 Com base nisto, o FDA (Food and Drug
Administration) americano, bem como a American
Stroke Association, têm recomendado a dose de 50mg
a 325mg de AAS na prevenção secundária de AVC.
• Sacco RL et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With
Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack.
A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart
Association/American Stroke Association Council on Stroke.
Stroke 2006;37;577-617.
 O I Consenso Brasileiro do Tratamento da Fase Aguda
do AVC, sugere o uso de 200mg a 500mg ao dia.
• Sociedade Brasileira de Doenças Cerebrovasculares. Primeiro Consenso
Brasileiro do Tratamento da Fase Aguda do Acidente Vascular Cerebral.
Arq Neuropsiquiatr 2001;59(4):972-980
 A eficácia da aspirina para prevenir eventos isquêmicos
cardiovasculares e acidente vascular cerebral é apoiada por uma
meta-análise - Antitrombotic Trialist Collaboration (ATC)
publicado em 2002.
 A ATC analisou 195 ensaios clínicos randomizados comparando à
terapia antiplaquetária, principalmente aspirina, com placebo na
prevenção de acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio
(IAM) e morte vascular entre os pacientes de alto risco com
alguma doença vascular ou outra condição que implica em
aumento do risco de doença vascular oclusiva.
 Os pacientes tratados com um agente antiplaquetário
(principalmente aspirina) tiveram uma redução de 25% do risco
relativo de AVC não-fatal em comparação com placebo.
 Em subanálise de pacientes do ATC 2002 com doença
cerebrovascular prévia (AIT ou AVC), a terapia antiplaquetária
reduziu o risco de acidente vascular cerebral secundário, IM ou
morte vascular em 22%, o benefício absoluto foi de 36 eventos
evitados por cada 1000 pacientes tratados em 29 meses .
 O benefício da terapia antiplaquetária foi independente da
idade, sexo (superior ou inferior a 65 anos), diabetes, ou
hipertensão.
 Resultados semelhantes foram relatados em uma meta-análise
de 2009 com 16 ensaios controlados com placebo de prevenção
secundária; aspirina reduziu o risco de qualquer evento vascular
grave em 19% e reduziu o risco de AVC isquemico em 22% .
 No European Stroke Prevention Study-2 (ESPS-2), 50 mg de aspirina
por dia reduziram o risco de derrame em 18% em comparação com
placebo (29 casos impedidos por 1000 tratados), um efeito de
magnitude comparável aos outros estudos já referidos.
 Este benefício observado com a aspirina em baixa dose é consistente
com as observações em testes laboratoriais que 30 mg de aspirina
por dia resultam na supressão completa da produção de tromboxano
A2 .
 CLOPIDOGREL - clopidogrel é um tienopiridina que
inibe seletivamente a união da adenosina-difosfato
(ADP) a seu receptor plaquetário.
Esta inibição é de caráter irreversível, portanto , a
restauração da função plaquetária normal depende da
gênese de plaquetas novas (aproximadamente 7 dias).
 Estudos foram conduzidos comparando Clopidogrel
versus aspirina (CAPRIE), clopidogrel mais aspirina
versus clopidogrel (MATCH) e clopidogrel mais
aspirina versus aspirina (CHARISMA).
•CAPRIE Steering comitee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus
aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).
Lancet 1996 Nov 16; 348(9038):1329-1339.
• Diener HC et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after
recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high risk patients (MATCH):
randomised, double blind, placebo, controlled trial.
Lancet 2004 Jul 24;364(9431):331-7
• Bhatt DL et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the Prevention of
Atherothombotic event prevention: rationale and design of the Clopidogrel for High
Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance
(CHARISMA) trial.
N
Engl J Med 2006 Mar 12.
 O estudo CAPRIE (Clopidogrel vs. Aspirina in Patients
at Risk of Ischemic Events), randomizou 19185
pacientes e comparou clopidogrel 75mg/d versus
aspirina 325mg/d, na prevenção de AVC, infarto do
miocárdio ou morte vascular em pacientes de risco,
quais sejam, com doença cardiovascular isquêmica,
AVCI ou doença vascular periférica sintomática.
Observou RRR em 8,7% com clopidogrel em relação à
aspirina (5,32% eventos anuais com clopidogrel versus
5,83% com aspirina).
• CAPRIE Steering comitee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel
versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE).
Lancet 1996 Nov 16; 348(9038):1329-1339.
RRR = REDUÇÃO DE RISCO RELATIVO
 O estudo MATCH (Management of ATherothrombosis with
Clopidogrel in High-risk patients with recent TIA or ischemic
stroke) randomizou 7599 pacientes com AVCI ou AIT recente com
algum fator de risco vascular adicional, para receber clopidogrel 75
mg mais aspirina 75mg, versus clopidogrel 75mg mais placebo, para
prevenção secundária de evento composto por AVCI, infarto do
miocárdio, morte vascular. Não observou diferença estatisticamente
significante entre os grupos (15,7% vs 16%) no end point primário,
mas observou maior índice de hemorragia sintomática no grupo com
associação clopidogrel mais aspirina quando comparado àquele que
usou apenas clopidogrel mais placebo (2,6% vs 1,3%), concluindo
que a associação destes antiagregantes não trouxe benefício
adicional e aumentou o risco de sangramento.
• Diener HC et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel
alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in
high risk patients (MATCH): randomised, double blind, placebo,
controlled trial. Lancet 2004 Jul 24;364(9431):331-7
 O estudo CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk
and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance),
recentemente concluído, comparou a associação de clopidogrel
75mg mais aspirina 75-162mg, versus aspirina 75 -162 mg mais
placebo, na prevenção de eventos combinados por mortalidade
cardiovascular, AVC, infarto do miocárdio em pacientes de alto risco
cardiovascular. De forma geral, não se observou diferença
estatisticamente significativa entre os dois grupos (6,8% de eventos
combinados para o grupo clopidogrel mais aspirina, versus 7,3% no
grupo aspirina mais placebo). Uma discretíssima diferença a favor
da combinação de antiagregantes nos subgrupos com
aterotrombose clinicamente evidente e naquele com associação de
múltiplos fatores de risco foi sugerida.
• Bhatt DL et al. Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alone for the
Prevention of Atherothombotic event prevention: rationale and design of the
Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization,
Management and Avoidance (CHARISMA) trial.
N Engl J Med 2006 Mar 12.
 DIPIRIDAMOL – É um antitrombótico com
capacidade para modificar a função plaquetária,
especialmente a agregação e a aderência (fatores
associados com a iniciação da formação do trombo). O
mecanismo de ação relaciona-se com sua capacidade
de inibir a atividade das enzimas adenosina
desaminase e fosfodiesterase. Esta inibição aumenta os
níveis intracelulares de adenosina, nucleotídeos de
adenosina e AMP cíclico.
 O ESPS-2 (European Stroke Prevention Study), estudou
6602 pacientes com AIT ou AVC recente e demonstrou a
eficácia do dipiridamol na prevenção secundária de AVC.
A associação de dipiridamol 400mg/d mais aspirina
50mg/d, foi superior ao dipiridamol sozinho, bem como à
aspirina sozinha na prevenção secundária de AVC quando
em comparação com o placebo. A RRR foi de 37% com a
terapia combinada, 18,1% com o dipiridamol sozinho e
16,3% com a aspirina sozinha em comparação ao placebo. O
principal efeito colateral observado foi cefaléia.
• Diener HC et al. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole
and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke.
J Neurol Sci 1996 Nov;143(1-2):1-13.
RRR = REDUÇÃO DE RISCO RELATIVO
 O ensaio ESPS-2 selecionou aleatoriamente 6602 pacientes
com um ataque AIT ou acidente vascular cerebral
isquemico para um de quatro grupos: 200 mg ER-DP
sozinho dado duas vezes por dia; aspirina 25 mg sozinho
dado duas vezes por dia; aspirina 25 mg mais 200 mg de
dipiridamol (ER-DP) duas vezes ao dia e placebo .
 Um benefício independente e significativo para a redução
de risco de AVC foi observada tanto para monoterapia ERDP (odds ratio [OR] 0,81) e monoterapia com aspirina (OR
0,79) em comparação com placebo.
 O benefício da combinação aspirina mais ER-DP foi
significativamente maior ainda que os dois componentes
em monoterapia .
 ESPRIT (European/Australian Stroke Prevention in
Reversible Ischaemia Trial), que incluiu pacientes com até 6
meses de AIT ou AVCI não incapacitante, de origem
aterotrombótica, para receber 30 a 325mg/d (média 75mg/d)
de aspirina isoladamente (1376 pacientes), versus terapia
combinada de aspirina com dipiridamol 200mg 2 vezes ao
dia (1363 pacientes), na prevenção de eventos vasculares
combinados (AVCI, IAM ou morte vascular). A terapia
combinada mostrou-se mais efetiva (13% de eventos
vasculares), do que o uso da aspirina isoladamente (16% de
eventos vasculares). Houve mais abandono do uso da terapia
combinada que da aspirina isoladamente (470 versus 184),
principalmente por cefaléia.
•ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral
ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomized controlled trial. Lancet. 2006 May
20;367(9523):1665-73.
 O estudo PROFESS (Prevention Regimen For Effectively
avoiding Second Strokes), utilizou dipiridamol mais aspirina
versus clopidogrel, associado ou não a telmisartan versus
placebo, tendo como end point primário a recorrência de AVC
20,21. Não houve diferença na recorrência de AVC entre os 2
grupos (9% dos pacientes de ambos os grupos tiveram
recorrência).
• Hans-Christoph Diener, Ralph L Sacco, Salim Yusuf et al. Effects of aspirin plus
extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability
and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in
the Prevention Regimen for Eff ectively Avoiding Second Strokes (PROFESS) trial:
a double-blind, active and placebo-controlled study.
Lancet Neurol 2008; 7: 875–8.
• Hans-Christoph Diener, Ralph L Sacco, Salim Yusuf et al. Aspirin and ExtendedRelease Dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent Stroke. New Engl J Med
2008; 359: 1239-51
 Portanto, são opções terapêuticas de antiagregantes
plaquetários para prevenção secundária de AVCI
preferencialmente aterotrombótico e lacunar, o ácido acetil
salicílico, o clopidogrel e a associação de dipiridamol mais
aspirina. A escolha por um destes esquemas terapêuticos
deve basear-se em custo - efetividade, efeitos colaterais,
tolerabilidade e resposta terapêutica, de forma
individualizada.
•Sacco RL et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic
Stroke or Transient Ischemic Attack. A Statement for Healthcare Professionals
From the American Heart Association/American Stroke Association Council on
Stroke.
Stroke 2006;37;577-617
 Ticlopidina - Ticlopidina é um tienopiridina com uma
estrutura química e mecanismo de ação semelhante ao
clopidogrel. Seu papel na prevenção de AVC foi
avaliada em três ensaios principais.
 No estudo CATS comparou-se ticlopidina com
placebo em pacientes que haviam sofrido um acidente
vascular cerebral significativo.
 Em uma média de 24 meses de acompanhamento, o
desfecho primário composto de acidente vascular
cerebral, infarto do miocárdio (IAM) e morte vascular
foi significativamente menor com ticlopidina em
comparação com placebo (10,8% versus 15,3 %). RRR
30 por cento).
• CAST: Randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in
20,000 patients with acute ischaemic stroke. CAST (Chinese Acute
stroke trial) Collaborative Group. Lancet 1997; 349:1641–1649.
RRR = REDUÇÃO DE RISCO RELATIVO
 Cilostazol - O cilostazol é um inibidor da
fosfodiesterase 3 que é utilizado principalmente para a
claudicação intermitente em pacientes com doença
arterial periférica. Vários ensaios controlados
descobriram que cilostazol é eficaz para prevenir
eventos isquêmicos cerebrais.
• Cilostazol Stroke Prevention Study : A Placebo-Controlled Double-Blind
Trial for Secondary Prevention of Cerebral Infarction. (CSPS)
• Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2): an aspirincontrolled, double-blind, randomised non-inferiority trial.
Lancet Neuro 2010 Oct;9(10):959-68
ESCOLHA DE TERAPIA INICIAL
 A aspirina é eficaz para a prevenção secundária do
AVCI em pacientes com AIT não cardioembólico e
acidente vascular cerebral isquêmico. No entanto, o
tratamento com clopidogrel foi melhor do que a
aspirina em desfechos compostos de acidente vascular
cerebral, IAM, ou morte vascular no estudo CAPRIE .
 A combinação de aspirina e ER-DP (dipiridamol)
tiveram maior benefício para redução do risco de
derrame secundário do que a aspirina isoladamente
em dois ensaios clínicos (ESPS-2 e ESPRIT) .
 As diretrizes atuais da American Heart Association /
American Stroke Association (AHA/ASA) e do American
College of Chest Physicians (ACCP) recomendam que os
pacientes com um evento isquêmico encefálico não
cardioembólico (aterotrombótico, lacunar, ou
criptogênica) e nenhuma contraindicação recebam um
agente antiplaquetário para reduzir o risco de AVC
recorrente.
 Essas diretrizes, sugerem que a aspirina, clopidogrel, e a
combinação de aspirina e dipiridamol de liberação
prolongada são opções aceitáveis para prevenir recorrencia
de AVC não cardioembólico e AIT.
Diretrizes Americanas
 A administração de AAS oral 325 dentro de 24 a 48 horas
após AVC é recomendada como tratamento para a maioria
dos pacientes devendo ser mantida por 2 a 4
semanas.(Classe I , nivel A)
 Aspirina não deve ser considerada como substituta para
outras intervenções agudas para o AVC , incluindo a
administração de RtPA.(Classe III , nível B)
 A administração de aspirina em terapia adjunta com
trombolíticos não é recomendada.(Classe III , nível A)
 A administração de clopidogrel somente ou em
combinação com aspirina não é recomendada para o
tratamento de AVC agudo.