Trocando de Terapia Antiplaquetária:
Orientação Baseada em Estudos de Casos
Sobre o uso do Exame de Plaquetas
Dr. PhD Renato D. Lopes
Dr. Richard C. Becker
Professor Adjunto
Departamento de Medicina
Duke University Medical Center
Duke Clinical Research Institute
Durham, Carolina do Norte
Professor
Departamento de Medicina
Universidade Federal de São Paulo
Diretor Executivo
Instituto Brasileiro de
Pesquisa Clínica (IBPC)
São Paulo, Brasil
Professor de Medicina
Divisões de Cardiologia e Hematologia
Duke University School of Medicine
Duke Clinical Research Institute
Durham, Carolina do Norte
Terapia Antiplaquetária em Doença Coronária
• Terapia antiplaquetária está evoluindo:
– Novos inibidores P2Y12: prasugrel, ticagrelor,
cangrelor, elinogrel
– Antagonistas de receptor de trombina
• Duração da terapia antiplaquetária e possíveis
combinações também são importantes
• Reatividade plaquetária durante o tratamento –
limites, metodologia de medição e relação com
resultados
• Dilema entre prevenir eventos isquêmicos e
minimizar complicações relacionadas a
sangramentos
Sangramento e Resultados
Lopes RD, et al. ACC Março 2010; Republicação de Rao
SV, O'Grady K, Pieper KS, et al. Impacto da gravidade dos
sangramentos nos resultados clínicos entre pacientes
com síndromes coronárias agudas. Am J Cardiol.
2005;96:1200-1206, com permissão de Elsevier.
Janela Terapêutica Hipotética para Terapia
de Plaquetas
Limite
mínimo
para eficácia
Limite
máximo
para eficácia
Eficácia
Alto
Sangramento
Morte, IAM, AVC
Alto
Segurança
Janela
terapêutica
hipotética
Limite inferior
para segurança
Limite superior
para segurança
Baixo
Baixo
5
20
40
60
80
Inibição de agregação plaquetária % (20 m ADP)
100
De Becker RC. Farmacogenética e parâmetros de segurança
para antagonistas do receptor P2Y12. J Thromb Thrombolysis.
2009;28:513-514. Republicado com permissão.
Alta Reatividade Plaquetária Durante o
Tratamento
• > 235 URP (VerifyNow® P2Y12)
• > 46% (máximo) agregação (ADP 5 μM)
• IRP> 50% (FEVI)
IRP= índice de reatividade plaquetária; URP= unidades de reatividade plaquetária; FEVI=
fosfoproteína estimulante vasodilatadora intraplaquetária
Eventos Clínicos
Isquêmicos/Trombóticos Pós-ICP
ICP = intervenção coronária percutânea
Republicação de Bonello L, Tantry US, Marcucci R, et al.
Consenso e direções futuras sobre a definição de alta
reatividade plaquetária durante o tratamento a difosfato
de adenosina. J Am Coll Cardiol. 2010;56:919-933, com
permissão de Elsevier.
Formato do Estudo GRAVITAS
ICP eletiva ou de emergência com stent farmacológico*
Teste de P2Y12 VerifyNow 12-24 horas após ICP
URP≥ 230
R
Alta dose de Clopidogrel†
Clopidogrel 600 mg; depois,
Clopidogrel 150 mg diariamente x 6 meses
Dose padrão de Clopidogrel†
Clopidogrel 75 mg diariamente x 6 meses
Desfecho primário de eficácia: morte por causas cardiovasculares, IAM não-fatal,
trombose de stent após 6 meses
Desfecho de segurança chave: GUSTO sangramento moderado ou grave após 6 meses
Farmacodinâmica: repetir VerifyNow P2Y12 após 1 e 6 meses
Todos os pacientes receberam aspirina (81-162 mg diariamente)
*Clopidogrel peri-ICP por critérios estabelecidos por protocolo para garantir estabilidade após 12-24 horas;
†Controlado por placebo
Adaptado de Price MJ, et al. JAMA. 2011;305:1097-1105.
Desfecho Primário: Morte por Causas
Cardiovasculares, IAM, Trombose de Stent
2,3% vs 2,3%
HR 1.01 (95% CI 0.58-1.76)
P=.98
De Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Dose padrão vs.
alta dose de clopidogrel de acordo com o exame de função
plaquetária após intervenção coronária percutânea: o
estudo randomizado GRAVITAS. JAMA.2011;305:10971105. Republicado com permissão.
Comparação Secundária: Alta vs. Não-alta
Reatividade Tratada com Clopidogrel 75 mg/dia
2,3% vs 1,4%
HR 1.68 (95% CI 0.76, 3.72)
P=.20
De Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Dose padrão vs.
alta dose de clopidogrel de acordo com o exame de
função plaquetária após intervenção coronária
percutânea: o estudo randomizado GRAVITAS.
JAMA.2011;305:1097-1105. Republicado com permissão.
GRAVITAS: Reatividade Durante o
Tratamento como Covariante Variável com
o Tempo
Adaptado de Price MJ, et al. JAMA. 2011;305:1097-1105.
Estudos Clínicos em Andamento Baseados na
Medição da Reatividade Plaquetária com VerifyNow
Estudo
GRAVITAS
Avaliação da resposta com o teste
VerifyNow—Impacto na trombose e
segurança
ARCTIC
Randomização dupla de um tratamento
antiplaquetário ajustado com
monitoramento vs. um tratamento
antiplaquetário comum para implante de
stent farmacológico, e interrupção vs.
continuidade da terapia antiplaquetária
dupla
Identificação
ClinicalTrials.gov
Instável ou
NSTEMI/ICP
NCT006445918
Eletivo ou
SCA/ICP/stent
farmacológico
(2783)
Após 6 meses, morte
por causas CV, IAM
não-fatal ou TS
75 mg qd vs. 150
mg qd
ICP/stent
farmacológico
eletivos (2500)
Após 12 meses,
desfecho composto de
morte, IAM, AVC,
revascularização de
emergência, TS
Terapia baseada no
desempenho do
médico
NCT00774475
Instável ou
NSTEMI/ICP (442)
Após 6 e 12 meses,
morte por causas CV,
IAM não-fatal, RVA por
ICP ou enxerto de
marcapasso de AC
75 mg qd vs. 150
mg qd
Após 6 meses, TS
600 mg LD 75 mg
qd por 6 meses
Morte por causas CV,
IAM não-fatal
Prasugrel 60/10 mg
vs. clopidogrel
600/75 mg
NCT00827411
DANTE
Terapia antiplaquetária dupla adequada à
extensão da inibição plaquetária
TOPAS-1
Personalização da inibição plaquetária para
evitar TS
NCT00914368
ICP anterior ou
implante de stent
por doença
coronária (450)
Trigger-PCI
Teste de reatividade plaquetária em
pacientes submetidos a implante de stent
eletivo tratados com clopidogrel para guiar
uma terapia alternativa com prasugrel
NCT00910299
Pacientes com ICP
(2150)
Resultado
Republicação de Bonello L, Tantry US, Marcucci R, et al. Consenso e
direções futuras sobre a definição de alta reatividade plaquetária
durante o tratamento a difosfato de adenosina. J Am Coll Cardiol.
2010;56:919-933, com permissão de Elsevier.
Tratamento com
clopidogrel
Caso
• Homem de 55 anos de idade
• Chega à emergência com 5 horas de dor no
peito
• ECG inicial mostra grande STEMI anterior
• Nível de troponina positivo
• Hipertensão, diabetes e histórico familiar de
doença coronária
Regime inicial de terapia antiplaquetária?
Caso (cont.)
•
•
•
•
•
Aspirina mais dose padrão de clopidogrel
Aspirina mais prasugrel
Aspirina mais ticagrelor
Aspirina mais dose dupla de clopidogrel
Qualquer uma das opções acima
Caso (cont.)
•
•
•
•
•
Aspirina mais dose padrão de clopidogrel
Aspirina mais prasugrel
Aspirina mais ticagrelor
Aspirina mais dose dupla de clopidogrel
Qualquer uma das opções acima
O teste de função plaquetária tem alguma
utilidade para este paciente?
O Futuro da Terapia de Plaquetas
• Escolha dos pacientes
• Escolha da dose
TRILOGY
PEGASUS
TRA-CER
ASPIRIN