Antimicrobiano inalatório
Quais as evidências para o
tratamento da PAV ?
Simone Nouér
Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
Universidade Federal do Rio de Janeiro
[email protected]
Otimização do uso de antibióticos?
•
Morbidade/Mortalidade
•
•
atraso no diagnóstico e início do tto;
escolha inadequada do antibiótico, da via e da dose.
•
Multirresistência
•
Custo
Farmacocinética / Farmacodinâmica
dos antimicrobianos
FC: absorção, distribuição, concentração e
eliminação do fármaco
FD: relação entre a concentração do fármaco e seu
efeito antimicrobiano
A concentração inibitória mínima (CIM) é
um importante marcador da potência do antibiótico
Papel da Farmacodinâmica:
OTIMIZAR O POTENCIAL BACTERICIDA
(fechar a janela de seleção de resistência)
= PATÓGENOS MORTOS
(não sofrem mutação)
Otimização da antibioticoterapia requer mais do que
apenas a seleção do antibiótico o qual a bactéria é
susceptível
ATB certo
+
Dose certa
+
ATB
Administração
certa
Infecção
Bacteria
Hospedeiro
Defesas do hospedeiro
McKinnon. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004
Trato respiratório como alvo

Biofilme

Esterilização do pulmão – resultado almejado

Antimicrobianos concentração sustentada

Mucosa brônquica

Fluido epitelial

Macrófagos alveolares

Escarro
Flume. Pharmacother 2002
Uso de antimicrobianos inalados

Fibrose cística
terapia de infecção crônica por P. aeruginosa

HIV
profilaxia de P. jirovecii - pentamidina

Neutropênicos
pneumonia por Aspergillus - anfotericina B

PAV – prevenção e terapia
Wood. Pharmacother 2000
Racional

Penetração pulmonar limitada (vancomicina)

Toxicidade (aminoglicosídeos)

Multirresistência (CIMs altas)
No de Antimicrobianos novos
Liberação de novos ATBs pelo FDA
Redução de 56%
Alto custo por produto aprovado
Tratamento de curta duração
Vários com a mesma finalidade
Spellberg. Clin Infect Dis 2004
Vantagens:
Racional

Minimizar evento adverso

Menos exposição sistêmica da droga (menor
resistência induzida?)

Otimizar a farmacodinâmica

Alta concentração no local da infecção

Diminuição da absorção sistêmica
Cole. J Chemother 2001
Concentrações de Tobramicina


Escarro

Via sistêmica = 1 – 8 µg/g

Via inalatória = 1200 µg/g
Sangue

Via sistêmica = 10 – 20 µg/mL

Via inalatória = 1 µg/mL
Smith. J Pediatr 1988
Variáveis


Antibiótico

Classe (aminoglicosídeos, polimixinas)

pH, Osmolaridade, Adjuntos e conservantes
Dispositivo inalatório

Tamanho da partícula gerada

Dispersão nas vias aéreas
Flume. Pharmacother 2002
Antibiótico
• Osmolaridade: 150 – 550 mOsm
• pH: 4,5 – 8,7
• Concentração de cloro: 31 – 300 mM
• Adjuntos –free
• fenol – neurotóxico
• bissulfetos – bronco-constrição, sibilos
• parabens – alteram deposição de particulas aerossolizadas
Flume. Pharmacother 2002
Qual a dose?


Concentração 25x maior que a CIM
( 400 µg/g no escarro )
Breakpoint de P. aeruginosa escarro

S < 64
R > 128
Morosini J Clin Microbiol 2005

Tobramicina

300 mg 2x dia = 400 – 1200 µg/g
Smith. J Cys Fib 2002
Tipo de nebulizador

Ultrassônico (preço, vida útil) ou jato

Superar o escarro (muco): formação de barreira
mecânica e inibição de Atbs.

Concentração deve ser 25x CIM do escarro

Tamanho das partículas (MMAD 1- 5µ)

> 5µ em VAS

< 5µ nos alvéolos
Campbell. Chest 1999
Brain. Am Ver Resp Dis 1979
Aerossol versus instilação
Aerossol
Instilação
(NÃO recomendado)
Atinge via distal
Homogeneidade
Sem nebulizador
Pelo TOT ou TQT direto
[sistêmica] maior
Disctribuição pulmão?
Wood. Pharmacother 2000
O que se sabe sobre este assunto:

Estudos clínicos: fibrose cística, bronquiectasias

Tobramicina > gentamicina > amicacina

Erradicação ou diminuição da carga bacteriana
(P. aeruginosa)

Diminuição do volume do escarro

Menos hospitalizações/ano

Pouca toxicidade

Melhora da FEV1
Yankaskas. Chest 2004
O que sabemos de terapia de PAV?
Pubmed: 1950 – 2007
“Antibiótico inalado, aerossolizado, nebulizado ou endotraqueal”
Estudos controlados randomizados:
Autor
Ano
N
Controle
Atb
Forma
Hallal
2007
23
Tobra IV
Tobra
Nebulização
Le Conte
2000
38
Tobra+βlac
Tobra
Nebulização
Brown
1990
85
Tobra IV
Tobra
Instilação
Klastersky
1979
38
Placebo
Siso
Instilação
Klastersky
1972
15
Genta
Genta
Instilação
Todos pts com Pneumonia em UTI (nem todos com VM)
Ioannidou. JAC 2007
Ioannidou. JAC 2007
O que sabemos de terapia de PAV?
Aerosolized tobramycin in the treatment of
ventilator-associated pneumonia: a pilot study
Hallal. Surg Infect 2007
Randomizado, duplo-cego
Coorte de pts sob VM (108),
10 VAP por Pseudomonas ou Acinetobacter
Tobi aerossol ou Tobra IV
Avaliação do APACHE, CPIS, MODS (randomização)
CPIS e MODS para acompanhamento
Medida – resolução de pneumonia
TOBI = TOBRA
Pseudomonas aeruginosa
Colistina aerossolizada
Diagnóstico S adicional
Colistina
Antimicrobiano EV
Resposta
Pneumonia
+ DPOC
(1) Nenhum
(2) CTZ, AZT
150mg 2x
Aztreonam
Ceftazidima
Favorável
SARA
Gentamicina
100mg 2x
Gentamicina
Favorável
Bronquite
Pip, CTZ, AZT
150mg 2x
Ceftazidima
Favorável
Hamer - Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 328.
Polimixina
Terapia tradicional de pneumonia por
P. aeruginosa e Acinetobacter
Resposta clínica
(%)
Nefrotoxicidade
(%)
Neurotoxicidade
(%)
5/20 (25)
4/21 (19)
Sem
Garnacho-Montero, 2003
12/21 (57)
5/14 (36)
Sem
Linden, 2003
11/18 (61)
*
1/23
Markou, 2003
9/15 (60)
3/21 (14)
Sem
10/18 (56)
4/50 (8)
Sem
Levin, 1999
Kasiakou, 2005
* Definida como necessidade de terapia renal substitutiva, 21/23 no baseline
Linden. CID 2006
Terapia de resgate

Série de casos

Pts com PAN-R


14 VAP (falência com polimixina IV)

05 TQB
Polimixina B 500.000UI 2x dia aerossolizada

VAP: + poli B IV

Cura: 53%

Melhora clínica: 42%

Falência: 1
Pereira. DMID 2007
Para qual Pneumonia?

Qual % PAV microbiologicamente documentadas?

O que fazer com pneumonias sem documentação
microbiológica?

Vale a pena iniciar após a documentação microbiológica
(3-5 dias após)


Qual a CIM das bactérias mais prevalentes na sua UTI?
Qualidade da microbiologia (rápido e preciso?)
Resumo
Antimicrobiano inalatório para PAV
•
Poucos estudos clínicos
•
Sem recomendação formal para rotina
•
Impacto em resistência desconhecido
•
Uso de rotina: padrão ouro para diagnóstico?
•
Terapia de resgate: individualizado
Simone Nouér
Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
Universidade Federal do Rio de Janeiro
[email protected]