VITAMINA D: HORMÔNIO E VITAMINA, AÇÕES NEM
SEMPRE LIGADAS AO METABOLISMO DO CÁLCIO
A vitamina D, lembrada sempre pela sua ação no
metabolismo de Cálcio e Fósforo, tem sido envolvida também
no controle e regulação da diferenciação e crescimento
celular em vários tecidos, assim como no sistema imune e
na gênese tumoral. Nesta revisão as funções clássicas da
vitamina D, em suas diferentes formas espaciais, assim como
seus recentes papéis como fator de crescimento e
sinalizadora de síntese de citoquinas serão discutidas.
Endocrinol. diabetes clín exp 2004; 4: 244 - 247
Abstract
Vitamin D, always remembered by its action on calcium and
phosphorous metabolism is also involved in the control and
regulation of cellular growth and differentiation in many tissues,
as so in immune system and in tumor growth. In this review,
we discuss the classic action of vitamin D, within its
conformational molecule flexibility, as a growth factor and in
cytokine synthesis and signaling. Endocrinol. diabetes clín
exp 2004; 4: 244 - 247
INTRODUÇÃO
Vitaminas são compostos orgânicos (aminas vitais)
essenciais, em pequenas quantidades, para o adequado
funcionamento do metabolismo, não podendo ser
sintetizados nas células do organismo. Estão presentes nos
alimentos em pequenas quantidades, e a sua ingestão
deficitária ou má absorção podem levar a alterações clínicas1.
A vitamina D foi reconhecida, pela primeira vez, por
McCollum como componente das .gorduras boas. que curava
o raquitismo. Como a .vitamina da luz solar., ela é atualmente
reconhecida como um hormônio, produzido no corpo pela
ação fotolítica da luz ultravioleta na pele.
Uma série de doenças está relacionada a sua
alteração, como o carcinoma medular de tireóide, psoríase,
tuberculose, sarcoidose, insuficiência renal crônica,
raquitismo, doenças disabsortivas intestinais, osteíte cística
fibrosante, osteoporose, osteomalácea, osteopenia,
osteodistrofia renal, cirrose, icterícia obstrutiva, diabetes
mellitus, hipoparatireoidismo, hiperparatireoidismo, entre
outras1.
Recentemente, com o seqüenciamento de sua
molécula, entendimento de seu metabolismo, descoberta
de seus receptores celulares e respectivos polimorfismos,
suas diferentes posições e formas espaciais que se
apresenta a este receptor, foi possível definir novas ações
para esta vitamina que passa a ter função de hormônio além
do mecanismo PTH-Cálcio e Fósforo.
METABOLISMO DA VITAMINA D
A pequena faixa de radiação entre 290-315nm, raios
UVB, é responsável pela fotólise da provitamina D3 (7diidrocolesterol) na derme e epiderme.3 Durante a exposição
solar, a provitamina D3 absorve energia e cliva sua molécula
formando a pré-vitamina D3, que pode se isomerizar em
vitamina D3 ou em compostos inativos, 37 deles conhecidos4.
A vitamina D da dieta é absorvida no intestino
delgado, como vitamina lipossolúvel, incorporada ao
quilomícron. A maior parte chega ao fígado ligada à proteína
ligante da vitamina D (DBP), porém uma pequena porção
pode ser transportada por lipoproteínas e albumina, onde é
metabolizada em vitamina D3 pela ação da enzima hepática
25- hidroxilase. Esta enzima, responsável por ligar um grupo
hidroxila no carbono da posição 25 da molécula da vitamina
D, medeia a formação da 25 OH D (25 hidroxi Vitamina D) ou
calcidiol1,2,3.
O calcidiol pode ser inativado no fígado ou entrar na
circulação ligado à proteína para ser levado aos rins. No
túbulo renal a entrada do calcidiol é facilitada pelo receptor
da endocitose, mais especificamente, pelas proteínas de
transporte cubilina e megalina. A proteína ligante é então
desligada e pela ação das enzimas 1 a hidroxilase e 24
hidroxilase e formam-se respectivamente o 24,25 (OH)2 D3
(forma julgada atualmente pouco ativa) e o calcitriol, a vitamina
D ativa ( 1,25 (OH)2 D3)1,2.
O receptor da vitamina D, VDR, faz parte de uma
super família de receptores nucleares composto por um anel
de dedos de zinco com 48 kDa que formam um homodímero
(próprio ácido retinóico) ou um heterodímero - com o receptor
X do ácido retinóico ou com o receptor do hormônio de tireóide.
Ao ligar-se ao seu receptor, ativa a transcrição gênica de
inúmeros genes ligados ao metabolismo de cálcio, ao
crescimento e diferenciação celular e a produção de
citoquinas. Sua ação pode levar ao estímulo ou a inibição
destes genes, dependendo do tecido em que exerce a sua
ação e da sua posição e forma ao se ligar a ele18,19.
NECESSIDADES NUTRICIONAIS DA VITAMINA D
Apesar de somente 2,5mg (100UI) de vitamina D
diárias serem suficientes para impedir o raquitismo, doses
mais altas (5mg ao dia = 200UI) são recomendadas, de
maneira a manter a fisiologia, para bebês e crianças. A
ingestão contínua da vitamina neste nível durante a vida
adulta é necessária para suportar o processo normal de
remodelagem óssea contínua, assim como, a homeostase
adequada de cálcio e fósforo. A necessidade diária aumenta
para 10mg (400UI) ao dia a partir dos 51 anos e até para15mg
(800UI) após os 71 anos1.
Presume-se que o adulto normal obtenha vitamina
D suficiente da exposição à luz solar e ingestão acidental de
pequenas quantidades através dos alimentos.
A melanina consiste em um excelente protetor solar
natural que limita a produção cutânea de pré vitamina D3 em
indivíduos negros, entretanto raramente seria um fator
predisponente à deficiência severa da vitamina3,4.
Idosos, por outro lado, apresentam uma capacidade
reduzida de produzir vitamina D por se exporem menos ao
sol pela tendência a ingerir menor quantidade de leite e pelo
rim envelhecido produzir menos calcitriol2.
A suplementação de vitamina D é apropriada para
indivíduos que habitualmente estão protegidos da luz solar,
tais como pessoas que vivem em latitudes ao norte ou áreas
com muita poluição atmosférica, ou que cubram
completamente o corpo, exerçam profissões noturnas ou as
que vivem em clausura2.
FONTES DIETÉTICAS DE VITAMINA D
A vitamina D3 é encontrada naturalmente em produtos
animais. As fontes mais ricas são os óleos de fígado e de
peixe. Também é encontrada em quantidades pequenas e
altamente variáveis na manteiga, nata, gema de ovo e fígado.
O leite materno e o de vaca não suplementado tendem a ser
fontes pobres em vitamina D (0,4- 1mg/litro). A grande maioria
dos leites comercializados atualmente é suplementada com
400 UI/l de vitamina D1.
AÇÕES DA VITAMINA D
Dois tipos de sinais de transdução podem ocorrer
após a ligação da Vitamina D ao VDR. Quando acoplada ao
receptor VDR da membrana estimula os sistemas da PKC,
adenilato ciclase (Proteína G), P- Lipase C, canais de cálcio
e RAS/MAP quinase. Esta é uma ação rápida e não genômica.
No intestino, sua principal ação é fazer a diferenciação dos
enterócitos e, conseqüentemente, intensificar o transporte
ativo de cálcio através da estimulação da síntese da proteína
ligante de cálcio (Ca BP) na borda em escova. Esta ativação
dos canais de cálcio, denominada transcaltaxia, é mediada
pela atividade da proteínoquinase C (PKC) de uma via não
genômica14.
Ao transpor a membrana e ligar-se ao receptor
nuclear altera a expressão gênica ajudada pelo segundo
mensageiro (GMPc, AMPc, P- Proteínas, MAP-quinase entre
outros), estes estimulados pela via não genômica14. Nos
ossos, ação típica genômica, regula a função dos
osteoblastos na estimulação de osteoclastos para
reabsorção óssea, agindo em conjunto com o PTH e
estrógenos e regulando a mobilização e deposição de cálcio
e fósforo1.
Sabe-se hoje que o gene responsável pela
expressão do VDR, e, consequentemente dos polimorfismos,
faz com que a expressão do gene da Osteocalcina (proteína
secretada por osteoblastos e mediada pela Vitamina D) seja
influenciada por uma produção maior ou menor, de acordo
com o polimorfismo20.
Nos rins a vitamina D estimula a excreção de cálcio
e fósforo de acordo com as necessidades sistêmicas3.
Quando há hipocalcemia, as atividades da vitamina D
restauram a concentração de cálcio plasmático por
intensificar a absorção entérica, retenção renal e mobilização
a partir dos ossos. Sob condições de hipercalcemia, os
efeitos são diminuídos pela inibição da produção dos
metabólitos ativos.
As funções da vitamina D envolvem vias genômicas
e não genômicas mediadas por 1,25 (OH)2 D3 (1,25 diidroxi
vitamina D3), interagindo com vários receptores da vitamina
D e regulando mais do que 50 genes pelos cálculos atuais.4
EFEITOS DA VITAMINA D NÃO LIGADOS AO METABOLISMO
DO CÁLCIO
Uma variedade de tecidos não relacionados ao
metabolismo do cálcio possui receptores nucleares para a
1,25 (OH)2 D3, como o cérebro, mama, músculos, linfócitos
B e T ativados, monócitos, macrófagos, ovários, pâncreas,
parótidas, hipófise, placenta, pele, estômago, testículos, timo
e útero. Diversas linhagens de células normais e tumorais
em cultura, apresentam proteínas e receptores para 1,25
(OH)2 D3, que são quantitativamente semelhantes ao receptor
intestinal5,15.
Dada a distribuição tecidual de receptores, fora dos
órgãos clássicos de ação da vitamina, como o osso, intestino
e rim, desenvolve-se a hipótese de que a vitamina e seus
receptores regulem a homeostase intra celular do cálcio,
afetando os ciclos de seqüestro e liberação no retículo
endoplasmático e outras organelas, participando também,
no processo da abertura dos canais de cálcio14,15.
1.0- CRESCIMENTO E DIFERENCIAÇÃO CELULAR
1.1- PELE
A vitamina D está envolvida no crescimento e
diferenciação celular de tecidos, agindo sinergicamente com
o estrogênio. Pode portanto regular ou diminuir o crescimento
celular como qualquer outro esteróide, dependendo do tecido
em que exerce sua ação. Pelo seu efeito na regulação da
proliferação dos queratinócitos, tem sido proposto o uso
desta vitamina no tratamento da psoríase. Sua ação é exercida
através da ativação do TGF beta (transforming growth factor
beta) e supressão das interleucinas IL6, IL8 e IL1 alfa.
Também está relacionada ao aumento da produção do TNF
alfa e de ceramidas impedindo a atrofia da pele, durante a
corticoterapia ou devido a idade avançada, melhorando
também a resposta na cicatrização de lesões de pele15,17.
1.2- TUMORES
Um dos primeiros estudos que demonstrou os
efeitos vitamina D em tecidos, não relacionados ao
metabolismo do cálcio, foi quando células promielóides
leucêmicas (M1), com receptores para a 1,25 (OH)2 D3
responderam a esse hormônio e diferenciaram-se em
macrófagos.2 Há relatos que nas células leucêmicas ela
diminui a produção de poliaminas envolvidas na atividade
de enzimas, como a ornitina descarboxilase, que atuam no
crescimento celular14.
A 1-25 hidroxi vitmina D3 é também considerada um
agente antiproliferativo para células tumorais de câncer de
mama, próstata, colo retal e melanoma2.Um dos
mecanismos propostos é a diminuição da expressão de
oncogênes como o cmyc e o c-fos nas células musculares
lisas e do c myb nos monócitos16,17.
A quantidade de vitamina D (25OHD3) sérica é
inversamente proporcional à incidência de adenomas de
cólon retal, por interferir no metabolismo do cálcio e aumentar
a apoptose de células tumorais. Um estudo mostrou que
mais importante do que a dieta rica em fibras, como fator
protetor ao câncer cólon retal, está a exposição aos raios
UVB e conseqüentemente, a maior produção de vitamina D6.
A ação da vitamina D no câncer de próstata já é mais
conhecida7. Seu efeito anti proliferativo prostático é
potencializado pelos andrógenos, através da indução à
apoptose celular e interferência das fases Go e G1 do ciclo
celular8,9. Quando associado a medicamentos, o calcitriol age
de maneira sinérgica com a cisplatina e carboplatina no
citocromo P450, inibindo a proliferação celular9.
Sabe-se entretanto que o uso do calcitriol para
tratamento de neoplasias pode ter como efeito adverso a
hipercalcemia, e esta pode ser reduzida com o uso
concomitante com a dexametasona11.
1.3- SISTEMA IMUNE
A vitamina D tem papel importante como moduladora
do sistema imune. O efeito de doses farmacológicas de 1,25
(OH)2 D3 no sistema imune foi demonstrado em modelos
animais de doenças auto-imunes. Houve redução da
incidência de doenças como a Diabetes Mellitus tipo 1,
tireoidite e encefalite em camundongos2. Em um estudo
multicêntrico europeu foi demonstrado que a suplementação
com vitamina D na infância, pode reduzir a chance de DM tipo
1 com odds ratio de 0,6710.
É descrito que células mononucleares do sangue
periférico adquirem receptores para a vitamina quando são
ativados in vitro levando estas células a diminuição de
proliferação a nível de G1 e a inibição de produção de
citoquinas, como IL2, Interferon alfa e do fator estimulador de
colônias de macrófagos. Entretanto, em relação á citoquinas
como IL1, e TNF alfa seus efeitos podem ser tanto inibitórios
como estimulatórios5,9. Os efeitos da vitamina D na imunidade
podem representar tanto uma ação parácrina como autócrina5.
A deficiência nutricional de vitamina D está associada
a um risco maior de infecção. Os neutrófilos de crianças com
carência desta vitamina têm motilidade e capacidade
fagocítica anormais, além desta carência estar relacionada a
uma maior predisposição para tuberculose disseminada
Existem relatos em idosos com esta deficiência vitamínica e
alergia cutânea que melhoraram somente com a reposição
de vitamina D. Também foram descritos casos de septicemia
recorrente e candidíase disseminada em pacientes
portadores de síndrome de resistência à vitamina D1,2,4.
1.4- SECREÇÃO DE INSULINA
Existe uma extensa revisão da literatura15,17
mostrando que a homeostasia do cálcio e da Vitamina D
estão alterados no Diabetes, tanto em modelos experimentais
como em humanos, principalmente no de etiologia auto imune
(TIPO 1). Estas alterações incluem diminuição10:
1- Massa óssea;
2- Absorção do cálcio no intestino;
3- Níveis plasmáticos da vitamina D e das
proteínas ligadoras do cálcio (CaBPs);
4- Atividade 1 alfa hidroxilase;
5- Osteocalcina;
6- Número de receptores da vitamina D no
duodeno e nos rins;
7- Níveis cerebelares da CaBPs.
Estes efeitos são revertidos, em parte, pela
insulinoterapia. A liberação de insulina é baixa na deficiência
de Vitamina D, mesmo que exista normocalcemia , no entanto
não existe diminuição da secreção do glucagon e
somatostatina, que também são hormônios dependentes da
homeostasia do cálcio. Em animais com hipoavitaminose D,
a secreção da insulina e a intolerância a glicose são
normalizadas em 3 horas pós reposição vitamínica15,16,17.
1.4- FÍGADO
A vitamina D exerce importante papel, no mecanismo
de regeneração hepática através de sua ação nos fatores de
crescimento celulares. Estimula a síntese da transferrina e
do glicogênio hepático15.
1.5- GLÂNDULAS
Pituitária
A vitamina D exerce efeitos permissivos em lactrotófos,
tirotrófos e somatotrófos aumentando:
• Secreção de Prolactina induzida pelo TRH;
• Secreção de TSH /TRH induzida;
• Receptores do TRH em hipófise.
Gônadas e Mamas
Estudos recentes indicam que a vitamina D tem
especial importância na função reprodutiva em ratos machos
e fêmeas. Em humanos, nos testículos, os receptores da
vitamina estão localizados nas células de Sertoli existindo
em pequeno número em testículos pré púberes e
aumentando durante a puberdade. Dados recentes mostram
que existe uma relação direta entre níveis de receptores para
a vitamina e atividade espermatogênica.Ratos com
deficiência de vitamina D apresentam espermatogênese
deficiente e alterações degenerativas dos testículos, devendo
-se se levar em conta que estes animais também
apresentaram níveis diminuídos de LH e testosterona4,12,13,15.
A diminuição da vitamina D diminui os receptores
para estrogênio e progesterona em mamas.
Tireóide
A deficiência de vitamina D diminui a captação do
Iodo induzida pelo TSH. Nas células parafoliculares a síntese
do mRNA para o PTH related também diminui4,12,13,15.
FLEXIBILIDADE CONFORMACIONAL E ANÁLOGOS DA
VIATMINA D
A flexibilidade conformacional da molécula da 1,25
(OH)2 D3 pode ser melhor entendida se a compararmos a
uma planta com caule e somente um galho. O anel .A. seria
a raiz, o anel .B., mais longo, seria o caule e a cadeia lateral
seria o galho. A rotação de até 360 graus no caule gera
múltiplas e diferentes formas sendo que o limite de 0 grau
seria a forma 6-s . trans e aos 180 graus teríamos a 6-s-cis.
A melhor forma para se ligar ao receptor de membrana seria
a forma 6-s-cis. A que melhor liga ao núcleo seria a forma em
tigela com a conformação 6-s-trans na qual podemos
imaginar o caule no chão e a raiz com o galho esquerdo
completando uma figura côncava orientando a cadeia lateral
para o norte.
Mais de 150 análogos da Vitamina D já foram
sintetizados e testados. Uma simples orientação 20 epi e
modificações na cadeia lateral aumentam a potência
antiproliferativa em 500 vezes. O análogo 6-s-cis bloqueado
(não permite movimento) ganha maior afinidade com o VDR
de membrana e ativa em segundos a ativação da MAP
quinase que estabelece .cross talk. com a expressão gênica
nuclear além de, por outra via, estimular AMPc, PKC e a
abertura dos canais de cálcio. É possível, além destas
ações, promover moléculas que bloqueiem completamente
só as respostas rápidas e liberem as respostas genômicas,
assim como criar um antagonista específico somente para
o VDR nuclear21. Um dos análogos já aprovados pelo FDA é
uma forma 19-nor (1alfa,25 (OH)2 D2) para o tratamento do
hiperparatireoidismo, mudando para muito melhor a
qualidade de vida e diminuindo fatores de risco para as
morbimortalidades no indivíduo renal crônico20.
Conclusão
A boa vida é feita com temperança. Irradiação
ultravioleta demais acelera envelhecimento e predispõe ao
câncer de pele porém, a menor incidência de alguns
cânceres em países tropicais nos move para que sejam
pesquisadas substâncias que tenham o mesmo efeito
protetor sem a necessidade da exposição ao fator de risco.
Com a descoberta de novos tecidos alvos para a
ação da vitamina D e seus análogos iniciou-se uma .nova
era. para as implicações terapêuticas da Vitamina D em
síndromes tumorais, autoimunes, em rejeições de
transplante de tecidos, no raquitismo hipofosfatêmico e no
resistente a Vitamina D, como anticonvulsivante e,
recentemente, por sua atuação nos queratinócitos, no
tratamento da psoríase.
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Revisão encomendada em 02-2004
Recebido em 05-04-2004
Revisado em 19-04-2004
Aceito em 27-04-2004
Vitamina D
Endocrinol. diabetes clín. exp. - VOL.IV - NUM.III