KAREN CORREA BARRACAR
TUMOR VENÉREO TRANSMISSÍVEL EM CÃES
LONDRINA
2011
KAREN CORREA BARRACAR
TUMOR VENÉREO TRANSMISSÍVEL EM CÃES
Trabalho apresentado para o
cumprimento
de
atividades
referentes ao Módulo 07 do curso
de Especialização Lato sensu em
Clínica Médica e Cirúrgica em
Pequenos Animais - UCB
LONDRINA
2011
TUMOR VENÉREO TRANSMISSÍVEL EM CÃES
Elaborado por Karen Correa Barracar
Aluna do curso de Clínica Médica e Cirúrgica de Pequenos Animais da UCB
Foi analisado e aprovado
com grau: .................
Londrina, _____ de________________ de _______.
______________________________
Membro
______________________________
Membro
______________________________
Professor Orientador
Presidente
Londrina, dez.2011
SUMÁRIO
1. Introdução..........................................................................................................4
2. Revisão de Literatura.......................................................................................5
2.1. Etiologia......................................................................................................5
2.2. Diagnóstico.................................................................................................5
2.2.1. Histórico do Animal..................................................................................6
2.2.2. Exame Clínico.........................................................................................6
2.2.3. Diagnóstico Citológico.............................................................................7
2.2.4. Diagnóstico histopatológico.....................................................................7
2.2.5. Diagnóstico Diferencial............................................................................8
2.3. Tratamento.................................................................................................8
2.3.1. Ciclofosfamida.........................................................................................9
2.3.2. Metotrexato............................................................................................10
2.3.3. Sulfato de Vincristina.............................................................................10
2.3.4. Vimblastina............................................................................................11
2.3.5. Doxorrubicina........................................................................................11
2.3.6. Prednisona............................................................................................12
2.3.7. Ivermectina............................................................................................12
3. Alterações Hematológicas ..............................................................................14
4. Conclusões......................................................................................................15
Referências Bibliográficas....................................................................................16
4
TUMOR VENÉREO TRANSMISSÍVEL EM CÃES
1 – INTRODUÇÃO
O Tumor Venéreo Transmissível (T.V.T.) é uma neoplasia de células
redondas relatada pela primeira vez por Huzzard em 1820, mas foi Sticker, em
1904, quem descreveu de forma detalhada essa neoplasia. É conhecido também
por condiloma canino, granuloma venéreo, sarcoma infeccioso e tumor de
Sticker (SILVA et al., 2007).
O (T.V.T.) é encontrado em todo o mundo e mais comumente nos países
de climas temperados e em áreas com grandes populações de cães errantes
(ETTINGER et al., 1997).
O contágio entre os cães ocorre, tanto na fêmea como no macho, pela
implantação de células tumorais viáveis nas membranas mucosas durante o
coito, por arranhaduras, lambeduras, mordeduras ou pelo ato de cheirar um
animal portador (VARACHIN et al., 2001).
O crescimento da massa ocorre geralmente entre de 2 e 6 meses após o
acasalamento ( DAS.,DAS, 2000). Afeta comumente a genitália externa de cães
(MAC EWEN, 2001); mas há relatos de (T.V.T.) extragenital, acometendo pele,
cavidade bucal e nasal, órgãos como fígado, baço, globo ocular, mesmo na
ausência de lesões genitais (HIGGINS, 1966).
De acordo com as características celulares, uma nova nomenclatura para
o (T.V.T.) tem sido proposta, onde esses tumores são classificados em três tipos:
(T.V.T.) linfocitóide, (T.V.T.) plasmocitóide e (T.V.T.) misto (AMARAL et al., 2004;
BASSANI-SILVA, 2005; GASPAR, 2005). Os tumores plasmocitóides são os
mais malignos, que ocasionam maiores injúrias e os mais resistentes aos
tratamentos (BASSANI - SILVA, 2005; GASPAR, 2005).
5
Diante do exposto trabalho, o objetivo foi abordar as principais
características envolvidas no TVT canino.
2 – REVISÃO DE LITERATURA
2.1 – Etiologia
A origem do (T.V.T.) é incerta, apesar dos muitos estudos realizados a fim
de elucidá-la. Em um desses estudos foi demonstrado que células do (T.V.T.)
expressam antígenos que apenas tumores de células redondas de origem
histiocíticas expressam, reforçando a idéia da origem histiocítica do (T.V.T.)
(MOZOZ, et al.,1996). Em outro estudo no qual se utilizou microscopia
eletrônica, foram encontradas estruturas semelhantes a partículas virais no
(T.V.T.) (AMBER ET al., 1985). Adams e colaboradores (1968) relataram que um
retrovírus do tipo C pode estar associado a este tumor.
2.2 – Diagnóstico
O diagnóstico é baseado no histórico do animal, exame clínico, exame
citológico ou biópsia para exame histopatológico – sendo esse o meio mais
confiável de diagnóstico (DAS; DAS, 2000). Caso ainda haja dúvida, poderá ser
6
realizada a análise de cromossomos, além de técnicas de imuno-histoquímica
que empregam anticorpos (VARASCHIN, 2001). O (T.V.T.) pode ser identificado
pela lisozima e alfa-1-antitripsina (A.A.T), os quais foram expressos por 40% e
56% respectivamente em 25 cães estudados (MOZOZ et al., 1996).
2.2.1– Histórico do Animal
O histórico descrito pelo proprietário, como presença de secreção
sanguinolenta vaginal ou peniana, e o aspecto macroscópico da lesão, placas
friáveis com aspecto de couve-flor, são sugestivos de (T.V.T.) (FLORES et al.,
1993).
2.2.2 – Exame Clínico
Os (T.V.Ts.) podem ser solitários ou múltiplos e são massas friáveis,
hemorrágicas e semelhantes a couves-flores, necróticas ou traumatizadas
(PETERSON, J.L et al., 2003).
Os sinais clínicos variam de acordo com a localização do tumor.
Cães acometidos pela forma clássica do (T.V.T.) apresentam lambedura da
genitália externa, descarga vaginal/prepucial sanguinolenta e/ou com presença
de pus quando há contaminação bacteriana. Há crescimento de massa tumoral
na região e em casos extremos pode haver retenção urinária (VARASCHIN, et
al., 2001). Os cães acometidos pelo (T.V.T.) de forma cutânea apresentam o
7
crescimento de nódulos que podem ou não estarem ulcerados, muitas vezes
associados a exsudato purulento e miíases (MOUTINHO.,1995). Quando há
comprometimento nasal pode haver epistaxe, descarga nasal serosa, espirro e
respiração com a boca aberta além de aumento de volume no local onde a
massa se encontra. Nesses casos há relato de propagação até a região do
palato (GINEL et al., 1995).
2.2.3 – Diagnóstico Citológico
Microscopicamente o (T.V.T.) apresenta células grandes, de formato
redondo a poliédrico, com citoplasma claro e presença de vacúolos; o núcleo é
grande, basofílico e central (WHITE, 1991). Entre essas células são observadas
fibras reticulares, entretanto não há evidência de que sejam produzidas pelas
células do (T.V.T.). Outra característica é a presença de numerosas figuras de
mitose (SANTOS et al., 2005).
2.2.4 – Diagnóstico Histopatológico
O
(T.V.T.)
também
pode
ser
diagnosticado
através
de
exame
histopatológico, após biópsia incisional (WILLARD et al., 1989).
É encontrado tecido necrótico com núcleo picnótico, cariorrexia e cariólise.
Células arredondadas infiltrativas, com destruição de tecidos. Pode-se encontrar
8
um processo de neovascularização com crescimento difuso infiltrante (GOMEZ,
N. et al.,1994).
2.2.5 – Diagnóstico Diferencial
Linfomas Cutâneos e Carcinoma Espinocelular (GOMEZ,N et
al.,1994).
2.3 – Tratamento
Existem vários protocolos de tratamento para o (T.V.T.).
A excisão
cirúrgica é efetiva em alguns animais nos quais a ressecção total é possível. No
entanto, a freqüência da recorrência após uma cirurgia e a dificuldade na
obtenção de uma excisão completa em algumas localizações torna a cirurgia
uma má opção em muitos casos. A cirurgia não é útil no caso de (T.V.T.)
metastático. A radiação é efetiva, e pode ser usada como meio de tratamento
único ou como adjuvante a cirurgia. A maioria dos cães mostra uma resposta
total após dose única. A quimioterapia é o tratamento de escolha no caso de
(T.V.T.) múltiplos ou metastáticos e também pode ser usada como um
tratamento de primeira linha para tumores locais solitários. Ambos os protocolos
com agentes únicos ou com multiagentes são efetivos (PETERSON, J.L et al.,
2003).
9
A quimioterapia foi relatada com os agentes ciclofosfamida, metotrexato,
vincristina, vimblastina e doxorrubicina (BOSCOS, 1988). Associações destes
quimioterápicos foram testadas, como exemplo, ciclofosfamida e prednisona
(HERNANDEZ-JAUREGUI,
1974),
vimblastina
com
ciclofosfamida
ou
metotrexato (THEILEN e MADEWEE, 1987) , vincristina e doxorrubicina
(CALVERT et al..,1982) e vincristina e ivermectina (GERVAZONI et al., 2007).
A terapia mais eficaz e praticada na rotina clínica consiste no uso do
sulfato de vincristina como agente único (HARMELIN et al., 1995, ANDRADE,
2008). A cura completa é esperada em mais de 90% dos cães tratados com
sulfato de vincristina na dose de 0,5-0,7mg/m² por via endovenosa uma vez por
semana durante 4 a 6 semanas (LIPPONEN, 1993).
Entretanto, devido à extensa utilização desse fármaco para o tratamento
do (T.V.T.), aliada à existência de neoplasias com características malignas,
notou-se um aumento no número de aplicações. Além disso, ocorre atualmente
aumento de resistência cruzada com a doxorrubicina (ANDRADE, 2008).
2.3.1 – Ciclofosfamida
A ciclofosfamida, fármaco de ciclo celular não específico, é um agente
alquilante derivado da mostarda nitrogenada que atua incorporando um
grupamento alquila ao DNA, impedindo sua síntese e divisão (CHUN et al.,
2001). Os efeitos tóxicos incluem leucopenia, êmese, diarréia e anorexia, que
podem ser encontradas frequentemente devido à ação citostática inespecífica da
ciclofosfamida, com efeitos também sobre outras células em constante divisão,
como as células das mucosas esofágica, gástrica e intestinal (CHUN et al., 2001,
RODASKI & DE NARDI, 2007). Cistite hemorrágica pode ocorrer devido à
irritação da mucosa vesical provocada pela acroleína, um metabólito da
ciclofosfamida (RODASKI & DE NARDI, 2007). A dose recomendada da
10
ciclofosfamida é de 50mg/m², (V.O), em dias alternados, durante 4 semanas
(ANDRADE, S.F., 2002).
2.3.2 – Metotrexato
É um análogo do ácido fólico. É bem absorvido pelo trato gastrintestinal e
distribuído por todos os tecidos, exceto S.N.C. Sua excreção renal ocorre por
filtração glomerular e secreção ativa. É administrado por via oral, intravenosa e
intramuscular. O ácido folínico pode reverter os efeitos adversos do metotrexato.
A dose recomendada é de 2,5 mg/m², V.O, ou I.V, diariamente (ANDRADE,
S.F.,2002).
2.3.3 – Sulfato de Vincristina
O Sulfato de Vincristina é amplamente utilizado na medicina como agente
único ou combinados a outros quimioterápicos (ADAMS, 2003).
É metabolizado pelo fígado, eliminado por excreção biliar nas fezes e
administrado estritamente por via endovenosa, sendo que seu extravasamento
acarreta em necrose acentuada da área atingida pelo quimioterápico (ADAMS,
2003). Causa mielossupressão de grau leve, neuropatia periférica, parestesia e
anorexia (ENEROTH et al.,2001; ANDRADE, 2008).
O sulfato de vincristina utiliza como substrato a P-glicoproteína, por isso
deve-se evitar a administração da mesma em cães da raça Collie, pois é
11
verificada má-formação desta glicoproteína por mutação genética do gene MDR1, o que impede sua metabolização de forma adequeda, podendo acarretar em
intoxicação de grau severo (neuropatia periférica, mielossupressão leve,
parestesia, náuseas e anorexia) (ANDRADE, 2008).
2.3.4 – Vimblastina
É um alcalóide derivado da vinca. Não é absorvida pelo trato
gastrintestinal. É administrada por via intravenosa e seu extravasamento pode
provocar graves danos teciduais. É metabolizada pelo fígado e a excreção dos
produtos de decomposição é feita pela bile. Causa mielossupressão em grau
leve, neuropatia periférica, parestesia e anorexia. A dose recomendada é de 2
mg/m², I.V, semanalmente ou a cada 2 semanas (ANDRADE S.F., 2002).
2.3.5 – Doxorrubicina
A doxorrubicina destrói o D.N.A celular e previne replicação. Não é
absorvida pelo trato gastrintestinal. É amplamente distribuída por todos os
tecidos, exceto S.N.C e é metabolizada pelo fígado. É excretada pela bile e
fezes. Pode provocar reações de hipersensibilidade (urticária), por isso pode ser
fazer um pré-tratamento com corticosteróides e anti-histamínicos. A dose
recomendada é de 30mg/m², I.V, 1 vez por semana de 4 a 6 semanas
(ANDRADE, S.F.,2002).
12
2.3.6 – Prednisona
A prednisona é um dos hormônios esteroidais mais utilizados em
protocolos antineoplásicos. Apesar desta frequência, seu mecanismo de ação
como agente antineoplásico é pouco conhecido, porém relatos afirmam que esse
fármaco se combina a receptores citoplasmáticos, inibindo a síntese de D.N.A
(CHUN et al., 2001, RODASKI & DE NARDI, 2007). A toxicidade do fármaco
consiste no hipercortisolismo onde observam-se frequentemente sinais como
poliúria, polidipsia, polifagia, hepatomegalia, queda de pelos, perda de massa
muscular e ulceração gástrica (THAMM et al., 1999, CHUN et al., 2001). A dose
recomendada de prednisona é de 0,5 mg/kg, V.O, ao dia, durante 4 semanas
(ANDRADE, S.F., 2002).
2.3.7 – Ivermectina
A ivermectina pertence ao grupo das lactonas macrocíclicas, as quais são
divididas em dois grupos: avermectinas (por exemplo, doramectina e
ivermectina) e as milbemicinas (por exemplo, moxidectina). Possuem potente
ação anti-helmíntica e parasiticida (EDWARDS, 2003). A partir da fermentação,
são obtidas 4 entidades diferentes, conhecidas como A1, A2, B1 e B2, sendo o
componente B1 o mais ativo contra nematóides e de onde se origina a
ivermectina que é comercializada (BARRAGRY, 1987).
13
Funcionam como agonistas do GABA (ácido gama-aminobutírico),
neurotransmissor de sinais inibitórios para neurônios motores. A função do
GABA é abrir os canais de cloro na junção pós-sináptica, permitindo o influxo
desses íons, induzindo o repouso da célula. Na presença da ivermectina, os
canais de cloro permanecem abertos quando já deveriam estar fechados, então,
apesar do neurônio motor e as células musculares serem capazes de reagirem a
impulsos nervosos, a passagem elétrica através da sinapse está bloqueada.
Para os parasitas essa estimulação prolongada do GABA resulta em paralisia e
morte (BARRAGRY, 1987).
Assim sendo, naqueles parasitas onde o GABA não atua como
neurotransmissor, a ivermectina não apresenta atividade, por exemplo, em
cestódeos e trematódeos (CAMPBELL, 1983).
Mesmo utilizando o GABA, os mamíferos não são afetados pela
ivermectina e a explicação para isso seria pelo grande tamanho e peso da
molécula que encontraria dificuldade em ultrapassar a barreira hematoencefálica,
pois em um estudo verificou-se que a concentração de ivermectina em encéfalo
de bovino foi menor do que a concentração em todos os outros órgãos do corpo
(BARRAGRY, 1987). Entretanto, sabe-se que cães da raça Collie apresentam
neurotoxicidade á ivermectina, podendo ser fatal (ANDRADE, 2008). Isto ocorre
porque esses cães apresentam mutação no gene MDR1, que é o gene
responsável pela produção de P-glicoproteínas, desta maneira ocorre produção
de P-glicoproteínas defeituosas que provocam diminuição da excreção de drogas
que utilizam a mesma como substrato (DRINYAEV 2004; MEALEY, 2004).
Estudos mostram que a ivermectina, além de apresentar propriedade
inseticida e anti-helmíntica, é um potente inibidor da P-glicoproteína e
consequentemente inibe a resistência a múltiplas drogas (DIDIER e LOOF, 1996;
POULIOT et al., 1997; KORYSTOV et al., 2004; GRIFFIN et al., 2005) até nove
vezes mais do que os atuais inibidores, ciclosporina A e verapamil (POULIOT et
al., 1997). Korystov et al (2004) constataram, porém, que a eficácia da inibição a
múltiplas drogas depende do tipo de células tumorais e do substrato
(quimioterápico) que o carreador transporta.
14
Ainda em um estudo utilizando-se ratos (infectados experimentalmente
com Ehrlich carcinoma, P388 linfoleucemia, carcinoma 755 e melanoma B 16) foi
observado
que
nos
animais
nos
quais
diferentes
avermectinas
eram
administradas posteriormente ao quimioterápico, houve uma supressão do
crescimento tumoral de até 70-80% (DRINYAEV, 2004).
Gervazoni et al. (2007) estudaram as alterações clínicas e hematológicas
induzidas pelo uso associado de vincristina e ivermectina comparado ao uso
isolado da vincristina no tratamento de tumor venéreo transmissível em cães e
constataram que no grupo de cães que receberam somente vincristina ocorreram
5,3±2,1 aplicações do protocolo (mínimo de 4 máximo de 9 aplicações),
enquanto no grupo que recebeu vincristina associado à ivermectina ocorreram
3,9±2,1 (mínimo de 2 e máximo de 8 aplicações). Segundo os autores,
clinicamente o achado foi relevante, pois diminui os custos do tratamento e a
probabilidade de resistência à vincristina. Além disso, não houve alterações
significativas apesar de não ser estatisticamente significativa a redução do
número de nos parâmetros físicos e hematológicos, o que demonstrou uma
segurança terapêutica no protocolo combinado (GERVAZONI , E. R et al., 2007).
3 – ALTERAÇÕES HEMATOLÓGICAS
Faro et al. (2008) estudaram as alterações hematológicas de cães
submetidos ao tratamento quimioterápico com sulfato de vincristina, prednisona
e ciclofosfamida. Os achados obtidos no experimento para contagem eritrocitária
expressaram diminuição constante do número de hemácias para valores abaixo
daqueles de referência (JAIN, 1993).
No entanto, resultados diferentes foram encontrados por Camacho & Laus
(1987), Camacho & Santana (1992) e Santana (2000) cujos trabalhos não
demonstraram a ocorrência de alterações significativas. Em ensaio experimental,
15
Santana (2000) verificou não haver alteração significativa entre os valores
médios eritrocitários tanto para seus precursores (medular) quanto para o
eritrograma (periférico). Segundo o autor não houve diferença significativa entre
os valores médios das características do eritrograma em cães portadores de
(T.V.T.) tratados com vincristina (0,025mg/kg de peso corpóreo), semanalmente,
durante quatro semanas.
Pelo fato dos protocolos do experimento de Faro, A.M et al., (2008) serem
associações de fármacos (poliquimioterapia), é possível considerar que a
ciclofosfamida, um citostático potente, possa ter acentuado o declínio da curva
eritrocitária devido a mielossupressão relatada por CHABNER & LONGO (2001).
A trombocitopenia é comumente causada pelos efeitos da maioria dos
agentes quimioterápicos, sendo as plaquetas a segunda linha de diminuição
hematológica, pois possui vida média de 5 a 7 dias (RODASKI & DE NARDI,
2007). Sobreira (1999) refere indução de trombocitopenia pela vincristina.
No experimento de Faro et al., (2008) houve diminuição significativa nas
contagens globais de leucócitos, como referido por Camacho & Laus (1987),
Daleck (1986), Padilha Filho et al. (1988), O´Keefe & Harrys (1990), Camacho &
Santana (1992) e Dinesh (1993), na utilização da vincristina. Uma diminuição foi
observada em neutrófilos segmentados, bastonetes, linfócitos e monócitos,
semelhante aos encontrados por Daleck et al (1986), Camacho & Laus (1987) e
Padilha Filho et al (1988).
A possibilidade de ocorrência de leucopenia secundária a administração
de quimioterapia antineoplásica representa um fator limitante da terapia
antiblástica, em virtude disto, recomenda-se o monitoramento laboratorial
semanal de todos os animais que estiverem em tratamento (FARO A. M et al,
2008).
4 – CONCLUSÕES
16
Devido à elevada incidência do (T.V.T.) canino, se faz importante a
realização desta revisão, que reúne parte dos aspectos desta patologia,
facilitando e auxiliando os interessados a ampliar os conhecimentos sobre o
tumor venéreo transmissível canino, visto que seu estudo ainda apresenta
muitas interrogações e algumas controvérsias.
O Tumor Venéreo Transmissível (T.V.T.), apesar de ser uma neoplasia
maligna, possui tratamento e cura. Acomete cães de qualquer raça, que são
sexualmente ativos.
Sua disseminação se dá através de contato sexual e contato com
superfícies contaminadas, manifestando-se pela presença de tumor em forma de
couve-flor na região vaginal ou peniana, e às vezes, em regiões extra-genitais,
sendo o tratamento mais eficaz até o momento, a quimioterapia com o uso de
sulfato de vincristina e associações.
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