March MFBP . Resistência Antimicrobiana do Pneumococo aos Antibióticos Beta-Lactâmicos
Artigo revisão
Resistência Antimicrobiana do Pneumococo
aos Antibióticos Beta-Lactâmicos
Pneumococcal Antimicrobial Resistance to Beta-Lactam Antibiotics
Maria de Fátima B. P. March1
RESUMO
A resistência antimicrobiana aos beta-lactâmicos representa um desafio na prática diária do pneumologista, haja vista a alta
frequência de infecções respiratórias que requerem sua prescrição.
Nesta revisão, enfatiza-se a faixa etária pediátrica, principalmente os menores de cinco anos, que ainda hoje apresentam elevadas morbidade e mortalidade por pneumonia adquirida na comunidade por pneumococos e que podem se beneficiar do
uso de antibióticos beta-lactâmicos. Apesar de a elevada prevalência de resistência do pneumococo aos antibióticos beta-lactâmicos ser observada em diversos países, o mesmo não ocorre no Brasil. A resistência elevada do pneumococo à penicilina
é rara em nosso meio e, do ponto de vista prático, não se observam diferenças significativas na evolução clínica ou na gravidade
das infecções pulmonares causadas por cepas resistentes ou suscetíveis à penicilina. A resistência ou a sensibilidade intermediária também não representa uma limitação ao uso da penicilina porque corresponde a cepas da bactéria que necessitam de
níveis séricos mais elevados do antibiótico, os quais já são normalmente obtidos com as doses usadas habitualmente para o
tratamento.
Conclui-se que o tratamento das infecções respiratórias agudas, como a pneumonia adquirida na comunidade, em nosso meio,
é eficaz com a penicilina e seus derivados, tanto a nível ambulatorial quanto hospitalar.
Descritores: Streptococcus pneumoniae; Farmacorresistência bacteriana; Pneumonia/epidemiologia.
ABSTRACT
Antimicrobial resistance to beta-lactam antibiotics represents a challenge in daily pulmonology practice, because of the high
frequency of respiratory infections that require the prescription of those antibiotics.
In this chapter, we focus on pediatric patients, especially those under five years of age, among whom the morbidity and
mortality related to community-acquired pneumococcal pneumonia remain high and who can benefit from the use of betalactam antibiotics. Although the prevalence of pneumococcal resistance to beta-lactam antibiotics is high in various other
countries, it is not so in Brazil. High pneumococcal resistance to penicillin is rare in Brazil, and, from a practical point of view,
there are no significant differences in the clinical course or severity of pulmonary infections caused by penicillin-resistant or
penicillin-susceptible strains. The intermediate susceptibility or resistance also imposes no restrictions on the use of penicillin, because it corresponds to strains of bacteria that require higher serum levels of the antibiotic, which are typically
achieved at the standard doses.
We conclude that treatment of acute respiratory infections such as community acquired pneumonia, in our midst, is effective
with penicillin and its derivatives, both as outpatient hospital.
Keywords: Streptococcus pneumoniae; Drug resistance, bacterial; Pneumonia/epidemiologia.
1. Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro (RJ) Brasil.
Não há qualquer conflito de interesse entre os autores.
Endereço para correspondência: Maria de Fátima B P March. Rua Otávio Carneiro, 143, 6º andar, Icaraí, CEP: 24230-191, Niterói, RJ, Brasil. Tel: 55 21 2590-4891.
E-mail: [email protected].
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AS PNEUMONIAS NA INFÂNCIA E O PNEUMOCOCO
A pneumonia adquirida na comunidade (PAC)
pode ser clinicamente definida pela presença de sinais e sintomas de pneumonia, como tosse, febre, taquipneia, dispneia, dor torácica/abdominal referida e
estertores crepitantes à ausculta respiratória, podendo
ocorrer na criança previamente saudável devido à infecção adquirida fora do hospital, ou seja, na comunidade (1-4).
As diretrizes nacionais e internacionais elaboradas para a normatização do diagnóstico e tratamento
das PAC reforçam a importância dos achados clínicos
— retração torácica (subcostal) e aumento da FR —
valorizando-os mais do que as anormalidades radiológicas para o diagnóstico da doença (1,2,4,5). O Consenso Britânico, por exemplo, também fornece a mesma orientação, mas acrescentou a hipertermia (febre
persistente ou repetida > 38,5°C) e a distinção entre
os sinais presentes em lactentes dos encontrados em
crianças maiores (1). Em resumo, considera-se como
PAC na infância o achado de sinais e sintomas clínicos
compatíveis, sem necessariamente estarem associados
a alterações radiológicas (1,4). A radiografia de tórax
não é necessária para a confirmação da doença em pacientes que serão tratados ambulatorialmente (1,6). Ela
pode ser solicitada em casos de dúvida diagnóstica e
na avaliação da extensão do processo. Havendo sinais
clínicos de gravidade, recomenda-se a avaliação radiológica da PAC. Afirma-se também que não é necessária
a realização de radiografia de tórax de controle de cura
para casos com boa evolução. A evolução clínica de
casos de PAC tratados ambulatorialmente, nos quais
o diagnóstico é realizado clinicamente, segundo critérios como idade, medida da FR (Quadro 1) e outros,
não difere entre pacientes que foram submetidos ou
não a exame radiológico para o diagnóstico (5,7).
Quadro 1 - Definição de valores de frequência respiratória elevada
para o diagnóstico de pneumonia adquirida na comunidade.a
Idade
Valores elevados de FR (taquipneia), ciclos/min
< 2 meses
≥ 60
2-11 meses
≥ 50
1-5 anos
≥ 40
a
Adaptado de Tavares (7).
A etiologia bacteriana das PAC nos países em desenvolvimento é mais comum que a viral. Os agentes
mais encontrados estão descritos na Tabela 1 (7).
O Streptococcus pneumoniae (pneumococo) é o
principal agente etiológico das PAC em crianças até 5
anos, inclusive nos casos complicados com derrame
pleural. Em segundo lugar, destaca-se o Haemophilus
influenzae. A infecção por Staphylococcus aureus deve
ser considerada nos pacientes graves, desnutridos,
com hospitalização prévia, com menos de 2 anos de
idade, ou com lesões cutâneas que possam atuar como
“porta de entrada”. Crianças com mais de 5 anos e ado10
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lescentes podem ser acometidos por pneumonias atípicas, isto é, aquelas por Mycoplasma pneumoniae ou
Chlamydophila pneumoniae. Esses evoluem com um
quadro clínico mais prolongado, dor de garganta no
início do processo, tosse persistente, febre eventual e,
às vezes, dores articulares e otalgia (8).
Tabela 1 - Etiologia das pneumonias adquiridas na comunidade em
países em desenvolvimento.a
Idade
Agente etiológico
< 2 meses
Etiologia pouco conhecida
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenza
Staphylococcus aureus
Enterobactérias
Estreptococos do grupo A e B
Chlamydia trachomatis
Ureaplasma urealyticum
Vírus respiratórios
Citomegalovírus
2 meses a 5 anos
S. pneumoniae
H. influenzae
Vírus respiratórios
S. aureus
Enterobactérias
> 5 anos
S. pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae
Chlamydophila pneumoniae
a
Adaptado das referências 4,7 e 10.
Considerando-se a importância do pneumococo,
estudos clínicos e bacteriológicos reforçam a indicação de antibióticos beta-lactâmicos, como penicilina
e seus derivados, como medicamentos de primeira
linha para o tratamento das PAC a nível ambulatorial
(amoxicilina) e hospitalar (penicilina cristalina). Apesar
de a elevada prevalência de resistência do pneumococo aos antibióticos beta-lactâmicos ter sido observada
em diversos países, o mesmo não ocorre no Brasil. A
resistência elevada do pneumococo à penicilina é rara
em nosso meio e, do ponto de vista prático, não se observam diferenças significativas na evolução clínica ou
na gravidade das infecções pulmonares causadas por
cepas resistentes ou suscetíveis a penicilinas. A resistência ou a sensibilidade intermediária também não
representa uma limitação ao uso das penicilinas porque corresponde a cepas da bactéria que necessitam
de níveis séricos mais elevados do antibiótico, os quais
já são normalmente obtidos com as doses usadas habitualmente para o tratamento (2).
Nos últimos anos, como será discutido mais
adiante, com a modificação dos níveis de concentração inibitória mínima (CIM) utilizados para a definição
de pneumococo sensível, de resistência intermediária
e de elevada resistência, pode-se afirmar que não há
resistência do pneumococo à penicilina e seus derivados no Brasil, tratando-se de PAC. Assim, as penicilinas
e seus derivados continuam sendo os antibióticos de
escolha (9).
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RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA DOS ANTIBIÓTICOS BETA-LACTÂMICOS
Os antibióticos beta-lactâmicos, penicilinas e
cefalosporinas, por exemplo, caracterizam-se pela
presença de um anel beta-lactâmico em sua estrutura, o que é fundamental para sua atividade antimicrobiana. A penicilina foi o primeiro antibiótico,
descoberta em 1929 por Fleming, e até hoje é eficaz
para o tratamento de várias infecções. A partir dela,
as penicilinas semissintéticas, como a amoxicilina, foram produzidas. Agem inibindo a síntese da parede
celular das bactérias em crescimento, causando sua
lise osmótica. Especificamente, bloqueiam a reação
de transpeptidação que ocorre fora da membrana
celular, impedindo a união de cadeias que formam o
mucopeptídeo da parede celular, através da ligação
entre a penicilina e as enzimas (proteínas ligadoras de
penicilina) que catalisam a reação. Portanto, a ação da
penicilina e de seus derivados só se observa em bactérias em reprodução, formando parede celular, que
morrem por lise osmótica pela entrada de água na
célula sem sua parede celular normal. Dessa forma, a
resistência dos pneumococos à penicilina deve-se a
alterações na afinidade das proteínas ligadoras de penicilina ao antibiótico, decorrente de alterações cromossômicas da bactéria. Diferentemente de outras
bactérias, ressalta-se que a resistência do pneumococo à penicilina não envolve a produção de enzimas
beta-lactamases, que destroem o anel beta-lactâmico
do antibiótico, inativando-o (3,10).
O grau de resistência de cada cepa de pneumococo pode ser medido pelo nível da CIM de penicilina
capaz de inibir a ação do pneumococo. Até recentemente, cepas com CIM maior que 2 μg/mL eram consideradas com resistência elevada á penicilina; cepas
com CIM de 0,12 a 1 μg/mL, com resistência intermediária; e aquelas com CIM abaixo de 0,06 μg/mL eram
consideradas sensíveis. Posteriormente, observou-se
que, mesmo com níveis de CIM compatíveis com elevada resistência, os pacientes com PAC apresentavam
melhora clínica, o que gerou várias pesquisas que acabaram por contribuir para a modificação dos valores
de CIM e, consequentemente, da classificação das cepas dos pneumococos, de acordo com o Clinical and
Laboratory Standards Institute (11), como pode ser observado no Quadro 2.
Os novos valores de CIM permitem afirmar que muitas cepas consideradas resistentes ou de resistência intermediária, através dos antigos valores de CIM (in vitro), hoje
são consideradas muitas vezes como sensíveis, em concordância com os dados clínicos dos pacientes (in vivo).
A resistência do pneumococo à penicilina foi descrita pela primeira vez em 1967 na Austrália, no escarro
de uma paciente portadora de imunodeficiência que
fazia uso de muitos antibióticos (10). Novos casos foram
surgindo ao longo do tempo, alcançando níveis elevados a partir da década de 90. Estudos feitos em países
desenvolvidos mostram cada vez mais o aumento da
resistência pneumocócica à penicilina, chegando a 50%
de incidência de bactérias resistentes. Na China, observaram-se mudanças e adaptações do sorotipo 14, que
se tornou mais virulento e resistente com o passar do
tempo. A elevada resistência também ocorre nos EUA,
com índices de resistência pneumocócica à penicilina
que chegam a 33-36%. Na Espanha, entre 2002 e 2007,
constatou-se um aumento da resistência bacteriana,
mas sem crescimento na taxa de mortalidade em pacientes com PAC por pneumococo. Um estudo multicêntrico realizado na América do Sul foi elaborado para
esclarecer se o uso de penicilina na rotina ainda era eficaz para o tratamento das PAC (9). Foram acompanhadas crianças internadas com PAC grave e tratadas inicialmente com penicilina. Houve falha terapêutica em 21%
dos casos, sem evidências de associação entre a falha e
a resistência bacteriana observada in vitro, assim como
baixa letalidade. Esse mesmo grupo de trabalho publicou, em 2009, um estudo que mostrou que não houve
isolamento de cepas com CIM maior que 4 μg/mL naqueles casos. Assim, concluiu-se que a penicilina era
eficaz para o tratamento da PAC na América Latina (2).
Os novos pontos de corte de CIM para a classificação do grau de resistência antimicrobiana de cepas
invasivas de pneumococo foram comparados aos valores antigos na cidade de Uberlândia (MG), a partir de
100 cepas (42 e 58 das cepas oriundas de amostras de
sangue e de líquido pleural, respectivamente) de pacientes com PAC e idade ≤ 12 anos. Os resultados mostrados na Tabela 2 mostram que cepas consideradas de
resistência plena e intermediária pelos antigos valores
não são mais assim classificadas pelos valores atuais;
predominam as cepas sensíveis, o que está de acordo
com a boa evolução clínica dos casos (11,12).
Quadro 2 - Classificação das cepas de pneumococo de acordo com
a concentração inibitória mínima (CIM) da penicilina segundo os
critérios do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) de 2007
(antigo) e 2008 (atual).a
Tabela 2 - Taxas de resistência à penicilina, segundo critérios do Clinical and
Laboratory Standards Institute de 2007 e de 2008, em 100 cepas de pneumococo obtidas de crianças internadas com pneumonia (1999-2008).a
Critérios do CLSI
a
Cepas, n
Resistência
CIM, μg/mL
Suscetível
Intermediário
Resistente
Antigo
≤ 0,06
0,12–1,00
≥2
Atual
≤2
4
>8
Adaptado de Wolkers et al. (11).
Critérios de 2007
Critérios de 2008
Intermediária
22
1
Plena
11
0
Total
33
1
a
Adaptado de Wolkers et al. (11).
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11
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PREVENÇÃO DA RESISTÊNCIA DO PNEUMOCOCO
AOS ANTIMICROBIANOS
Em relação à prevenção da resistência do pneumococo aos beta-lactâmicos, a utilização criteriosa
dos antimicrobianos tem evidente importância, evitando a seleção de cepas resistentes (11). O Quadro 3
assinala algumas medidas de prevenção.
Quadro 3 - Medidas preventivas de resistência antimicrobiana aos
antibióticos.
- Evitar o uso indiscriminado de antibióticos
- Evitar o uso de antibióticos de largo espectro
- Padronização de condutas terapêuticas em pneumonias
- Mudança de práticas dos profissionais de saúde e da
comunidade em relação aos antibióticos
- Vigilância epidemiológica
a alterações no perfil de sorotipos do pneumococo, agravando a questão da resistência. Um estudo
recente nos EUA, onde a vacina antipneumocócica
7-valente é disponível desde o ano 2000, mostrou
um grande declínio das infecções causadas pelos sorotipos contidos na vacina e um evidente aumento
de outros sorotipos, como o 19A, associado a taxas
crescentes de multirresistência. Aquele estudo alerta
para o reconhecimento da realidade epidemiológica
antes da implementação do uso da vacina 13-valente
(13). Também na América Latina e no Caribe, onde o
sorotipo 19A era raro, com taxas estáveis por mais de
20 anos, tal sorotipo já se apresenta com percentuais
elevados, reforçando a importância do monitoramento dos sorotipos do pneumococo a fim de contribuir
para a prevenção da resistência antimicrobiana (4).
Do mesmo modo, na Austrália, a vacina 7-valente
trouxe uma redução da doença pneumocócica, mas
não das taxas de resistência (14).
a
Adaptado de Tavares (7).
A vacinação antipneumocócica trouxe muitas
expectativas em relação ao controle da resistência
do pneumococo aos antibióticos, pois a vacina conjugada 7-valente continha alguns dos sorotipos do
pneumococo mais ligados à resistência antimicrobiana. No entanto, estudos posteriores mostraram que
a realidade não é tão promissora. Apesar da redução
dos casos de doença invasiva e não invasiva, como
PAC e meningite, a utilização da vacina, associada
ao uso indiscriminado de antibióticos, está levando
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Até o presente momento, há elementos suficientes para consolidar o uso de penicilina no tratamento
inicial e empírico de PAC na infância, pois os níveis
de resistência plena são muito baixos, diferentemente do que ocorre em outros países. Além disso, já foi
comprovado que a resistência in vitro não se traduz,
necessariamente, em resistência in vivo. As medidas
preventivas quanto à resistência antimicrobiana aos
beta-lactâmicos devem ser reiteradas na infância.
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
12
Harris M, Clark J, Coote N, Fletcher P, Harnden A,
McKean M et al. British Thoracic Society guidelines for
the management of community acquired pneumonia
in children: update 2011. Thorax 2011, 66: ii1-ii23.
Stein R, Marostica PJ. Community acquired bacterial
pneumonia. In: Chernick V, Boat TF, Wilmott RW,
Bush A. Kendig’s Disorders of the Respiratory Tract in
Children. 7 a ed. Philadelphia, Elsevier, 2006,p. 441-52
Lopez FA, Campos Jr D. Tratado de Pediatria- Sociedade
Brasileira de Pediatria. São Paulo, Manole, 2007 p. 187179
Castañeda E, Agudelo CI, de Antonio R, Rosselli D,
Calderón C, Ortega- Barria E et al. Streptococcus
pneumoniae serotype 19A in Latin America and the
Caribbean: a systematic review and meta-analysis,
1990-2010. BMC Infectious Diseases 2012, 12:124
Bradley JS, Byington CL, Shah SS, Alverson NB, Carter
ER, Harrison C. et al. The management of communityacquired pneumonia in infants and children older
than 3 months of age: clinical practice guidelines
by the Pediatric Infectious Diseases Society and the
Infectious Diseases Society of America. Clin infect Dis
2011; 53(7):e25-76
Lotufo JPB, Lederman HM. Radiologia de tórax para o
pediatra- clinica de tórax para o radiologista. S.l, 2009
p.75-87
Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia.
Pneumonia adquirida na comunidade na infância:
Pulmão RJ 2013;22(3):9-13
diagnóstico e tratamento das complicações. Diretrizes
clínicas na saúde suplementar-AMB e ANSS. Disponível
em:
http://www.projetodiretrizes.org.br/ans/
diretrizes/pneumonia_adquirida_na_comunidade_
na_infancia-diagnostico_e_tratamento_das_
complicacoes.pdf. Acesso em 20 de janeiro de 2013.
8. Carvalho CMN, Marques
HHS. Recomendações
da Sociedade Brasileira de Pediatria para
antibioticoterapia em crianças e adolescentes com
pneumonia comunitária. Rev Panam Salud Public /
Pan Am J Public Health 2004; 15(6):380-7.
9. Cardoso MRA, Carvalho CMN, Ferrero F, Berezin EN,
Ruvinsky R, Camargos PAM et al. and the CARIBE
group. Penicillin-resistant pneumococcus and risk of
treatment failure in pneumonia. Arch. Dis. Child. 2008;
93: 221-225
10. Tavares W. Bactérias gram positivas. Problemas:
resistência do estafilococo, do enterococo e do
pneumococo aos antimicrobianos. Rev. Soc Bras Med
Tropical 2000, 33(3): 281-301
11. Wolkers PCB, Mantese OC, Paula A, Almeida VV,
Aguiar PA, Alvares Jr P.et al. Novos pontos de corte de
sensibilidade nas taxas de resistência antimicrobiana
de cepas invasivas de pneumococo. JPed (Rio J)
2009;85(5):421-425.
12. CDC. Effects of new penicillin susceptibility breakpoints
for Streptococcus pneumoniae – United States, 20062007.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008; 57(50):1353-
March MFBP . Resistência Antimicrobiana do Pneumococo aos Antibióticos Beta-Lactâmicos
5. Disponível em: [email protected]. Acesso em : 20 de
janeiro de 2013.
13. Sharma D, Baughman W, Holst A, Thomas S, Jackson
D, Carvalho MG. et al- Pneumococcal carriage and
invasive disease in children before introduction of the
13-valent conjugate vaccine: comparison with the era
before 7-valent conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J
2013; 32(2):196. Doi 10. 1097/INF.0b013e3182788fdd.
14. Oftadeh S, Gidding HF, Gilbert GL - Laboratory
surveillance of invasive pneumococcal disease in New
South Wales, Australia, before and after introduction of
7-valent conjugate vaccine: reduced disease, but not
antibiotic resistance rates. Epidemiol Infect. 2012 Sep
25: -10. [Epub ahead of print]
Pulmão RJ 2013;22(3):9-13
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