Bronquiectasias
Uso prolongado de
macrolídeos
Mauro Gomes
Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de S. Paulo
Hospital Samaritano / SP
Macrolídeos e PBD

A Pan-bronquiolite Difusa (PBD) é caracterizada
pela inflamação crônica dos bronquíolos
respiratórios e que, clinicamente, apresenta-se
como diagnóstico diferencial das síndromes
sinusopulmonares (Yamanaka, 1969).



Infecções recorrentes
Tosse produtiva, dispnéia e sinusite
Raramente descrita em caucasianos
Sobrevida em 5 anos:
Sobrevida c/ macrolídeo:
63% (sem P. aeruginosa)
8% (com P. aeruginosa)
92%
Kudoh et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1829–32
Pan-bronquiolite Difusa (PBD):
pré e pós macrolídeo
7 / set / 1994
9 / jul / 1997
Kudoh S, Keicho N. Semin Respir Crit Care Med 2003; 24: 607-618
Pseudomonas aeruginosa


Variante mucóide
Biofilme de alginato
Bronquiectasias e Pseudomonas aeruginosa
Mauro Gomes
Bronquiectasias e Pseudomonas aeruginosa
Mauro Gomes
Pseudomonas em FC e bronquiectasias

Pseudomonas, variante mucóide





maior produção de escarro
maior extensão do processo
maior nº. de hospitalizações
menor qualidade de vida
mais freqüente nas bronquiectasias císticas
MARCADOR PARA
DOENÇA GRAVE
Lynch DA et al. Am J Roentgenol 1999; 173:53-8
Ho PL et al. Chest 1998; 114:1594-8
Miszkiel KA et al. Thorax 1997; 52:260-4
Wilson CB et al. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:536-41
Azitromicina na Fibrose Cística

Limitado número de estudos avaliando segurança
e eficácia;

Evidências sugerem que 3-6 meses de tratamento
é seguro e bem tolerado;

Decréscimo do nº. de exacerbações e melhora da
função pulmonar;

Experiência com outros macrolídeos são limitadas.
Máiz Carro L, Cantón Moreno R. Med Clin 2004;122(8):311-6
Azitromicina na Fibrose Cística
Pequena (significativa)
melhora na função pulmonar
Macrolide
Study Group





FEV1 – 6 meses x placebo

500 mg - 3x/sem (250 mg se < 40kg)
• 185 doentes com 6 anos ou mais
Maior nº. de efeitos adversos leves
• colonizados
Maior
estudo: por PA há pelo menos 1 ano
 •185
doentes
168
dias de administração
• + 4,4%
VEF
- 1,8% (placebo)
1 vsnecessários
Mais
estudos
são
para definir:
 Quando começar?
• queda nº de exacerbações e hospitalização


Estudos somente com 6 meses de terapia
•Qual
mais
diarréia,
náuseas
e chiado
papel
dos outros
macrolídeos?
Southern KW et al. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis (Cochrane Review).
In: The Cochrane Library, Issue 2, 2007. Oxford: Update Software.
Macrolídeos: efeitos imunomoduladores

Alta concentração em células inflamatórias

Efeitos sobre citocinas

Efeitos na movimentação dos leucócitos

Efeitos nas células epiteliais brônquicas e
secreção de muco

Efeitos sobre P. aeruginosa
Macrolídeos: efeitos imunomoduladores

Alta concentração em células inflamatórias

Fagócitos liberam a droga no local da inflamação

Ação contra patógenos intracelulares

Azitromicina: maior tempo de permanência
Macrolídeos: efeitos imunomoduladores

Efeitos sobre
citocinas

Diminuem a
produção de
citocinas em
resposta a
estímulos
específicos
Culic O et al. Eur J Pharmacol. 2001; 429:209–29
Tamaoki J. Chest 2004, 125(suppl 2): 41S-51S
Masaharu Shinkai et al. Clinical Pulmonary Medicine 2005; 12(6): 341-8
Macrolídeos: efeitos imunomoduladores

Efeitos na movimentação dos leucócitos

Diminuem adesão e migração dos leucócitos para os
tecidos

Estimulam a degranulação de neutrófilos

Recrutam neutrófilos da circulação e células
primariamente expostas à bactéria, mas suprimem
células inflamatórias na ausência de infecção bacteriana

Aceleração de apoptose
Masaharu Shinkai et al. 2005. Clinical Pulmonary Medicine; 12(6): 341-8
Cazzola M et al. Clinical Pulmonary Medicine 2006; 13(5): 274-81
Macrolídeos: efeitos imunomoduladores

Efeitos nas Células Epiteliais Brônquicas
e Secreção de Muco

Aumentam a depuração mucociliar e inibem a
secreção de muco in vitro e in vivo.

Provavelmente por inibir secreção de cloretos e a
resultante secreção de água através da mucosa da via
aérea.
Tagaya E et al. Chest 2002; 122(1): 213-8
Tamaoki J. Chest 2004, 125(suppl 2): 41S-51S
Cazzola M et al. Clinical Pulmonary Medicine 2006; 13(5): 274-81
Macrolídeos: efeitos imunomoduladores

Efeitos sobre P. aeruginosa

Apesar de não possuírem efeito bactericida,
reduzem sua virulência e seus estragos teciduais
devido a:



Inibição da produção de alginato
Diminuição da motilidade bacteriana
Interferência no “quorum sensing”

Mecanismo auto-regulador que permite à bactéria
detectar a população bacteriana vizinha e controlar a
produção do biofilme.
Cazzola M et al. Clinical Pulmonary Medicine 2006; 13(5): 274-81
Wozniak DJ; Keyser R. Chest 2004; 125(Suppl 2):62S-69S.
Resistência pelo uso crônico de macrolídeo

Fibrose Cística

155 doentes – 4 anos


S. aureus: 6,9% para 53,8% (eritromicina)
H. influenzae: 3,7% para 37,5% (claritromicina)
Phaff SJ et al. J Antimicrob Chemother 2006; 57:741–746

100 doentes – 3 anos - azitromicina

S. aureus: 10% para 83% (1 ano); 97% (2 anos);
100% (3 anos)

Colonização de VAS
Tramper-Stranders et al. Pediatr Infect Dis J 2007; 26:8–12
Efeitos adversos pelo uso de macrolídeo

Gastrointestinais


2-5% - azitromicina e claritromicina
Síndrome do QT-longo

Eritromicina > claritromicina
Zuckerman JM. Infect Dis Clin North Am 2004;18: 621-49, xi
Qual a dose? Quando começar?

PBD

melhora na função pulmonar (FEV1) após 3 meses,
pico atingido em 6 meses e mantido por até 4 anos

Claritromicina – 200mg/dia – 3x/semana
Kadota J et al. Respir Med. 2003;97:844–850

FC

Diminui exacerbações, PCR e melhora função
pulmonar

Azitromicina – 250mg/dia – 3 meses
Wolter J et al. Thorax. 2002;57:212–216
Saiman L et al. JAMA. 2003;290:1749-56
Qual a dose? Quando começar?

Japanese Ministry of Health and Welfare

Eritromicina (400 a 600 mg/dia)




Claritromicina (200 ou 400mg/dia) ou
Roxitromicina (150 ou 300mg/dia) ou
Azitromicina (250 ou 500mg/dia)




iniciada assim que se estabelece o diagnóstico de PBD
em não responsivos à eritromicina ou
presença de efeitos adversos intoleráveis
Mínimo de 6 meses até 2 anos de tratamento
Recomenda-se reiniciar se os sintomas ressurgirem
Nakata K et al. Therapeutic Guidelines for DPB: Annual Report on the Study of Diffuse Lung
Disease in 1999 in Japanese. Tokyo: Ministry of Health and Welfare of Japan; 2000:111
Qual a dose? Quando começar?

Bronquiectasias

Diminui exacerbações; diminui volume da
expectoração; estabiliza função pulmonar; diminui
reatividade brônquica (metacolina)




Azitromicina - 500mg/dia – 2x/semana
Azitromicina – 250mg/dia – 3x/semana
Eritromicina – 500mg/12h ***
Roxitromicina – 4mg/kg ***
*** 4 a 8 sem de estudo
Cymbala AA et al. Treat Respir Med. 2005;4:117–122
Amsden GW. J Antimicrob Chemother. 2005;55:10-21
Davies G, Wilson R. Thorax. 2004;59:540-1
Tsang KW et al. Eur Respir J. 1999;13:361-4
Koh YY et al. Eur Respir J. 1997;10:994-9
Qual a dose? Quando começar?


Azitromicina – 250mg – 3x/sem
56 doentes - retrospectivo

Inclusão: 3 exacerbações - 6 meses prévios

Média de tratamento: 9.1 meses

Melhora do FEV1= 83 ml


Decréscimo na freqüência de exacerbações


de 1.560 L para 1.643 L – p=0,005
de 0.81/mês para 0.41/mês - P < 0.001
Supressão clínica significante da colonização do escarro.
G.A. Anwara et al. Respir Med. Julho de 2008 – in press
Qual a dose? Quando começar?

Bronquiectasias

Pacientes que necessitam antibióticos VO
mais que 6 vezes/ano;

Pacientes que necessitam hospitalização com
antibióticos EV mais que 2 vezes/ano;

Recaída dentro de 1 mês após antibiótico EV.
Loebinger MR & Wilson R. Expert Opin, Pharmacother. 2007;8(18): 3183-3193
Caso 1 – Síndrome de Kartagener
Mauro Gomes
Homem, 23 anos
Azi – 500mg – 3x/sem
Mauro
Gomes
MauroGomes
Gomes
Mauro
Caso 2 – Bronquiectasias difusas
Mauro Gomes
Homem, 43 anos
Azi – 500mg – 3x/sem
Caso 3 – Imunodeficiência comum variável
Mauro Gomes
Mulher, 21 anos
Azi 250mg – 3x/sem
Caso 3 – Imunodeficiência comum variável
Mauro Gomes
Mauro Gomes
Mulher, 21 anos - Azi 250mg – 3x/sem
Em 12 meses ganho de 10kg,
sem tosse e sem exacerbações infecciosas
Conclusões
Conclusões

Macrolídeos são a única classe de moléculas com
propriedades antibacteriana e antiinflamatória.

As propriedades antiinflamatórias dos macrolídeos
estão bem estabelecidas, porém, os mecanismos
de ação ainda estão sendo investigados.

Terapia prolongada com macrolídeo pode ser
efetiva contra gram-negativos produtores de
biofilme e aumentar a efetividade de outros
antibióticos associados.
Conclusões

Efeitos adversos a longo prazo são poucos e podem
ser minimizados (gastrintestinais) com o uso de
azitromicina ou claritromicina.

Futuros estudos são necessários para estabelecer:




Benefícios nas várias doenças inflamatórias das vias aéreas,
especialmente nas bronquiectasias;
Dose ideal;
Duração do tratamento;
Impacto do desenvolvimento de resistência bacteriana.
Obrigado!!!
[email protected]