Tratamento das bronquectasias não fibrocísticas Onde estamos, para onde iremos? Mônica Corso Pereira HC-Unicamp PUC-Campinas De onde viemos?... • René Théophile Hyacinthe Laënnec – começo século 19 – primeira descrição da “doença” • Jean Athanase Sicard – 1922 – broncografia; • Lynne Reid , Thorax, 1950 –Reduction in bronchial subdivision in bronchiectasis. • Década de 80 do século passado – introdução da tomografia de alta resolução como método de avaliação do tórax. Alan F. Barker. N Engl J Med 2002; 346:1383-1393 TCAR) Medicina preventiva imunizações Chamada de doença orfã (Barker) Introdução dos antibióticos 1940 Tuberculose; Processos supurativos infecciosos Prevalência da doença e mortalidade altas – pacientes morriam com menos de 40 anos Pouca atenção científica (e comercial) 1988 Tb, Sida, Transplantes, imunossupressores Envelhecimento da população + acesso a diagnóstico e tratamento > 2000 Ainda faltam dados sobre a prevalência Prevalência é maior do que se imaginava... Como anda o interesse atualmente? • Clinicaltrials.gov (NIH) – Bronquectasias – 84 estudos – Asma – 3.440 – DPOC – 1.478 – Pneumonia - 1167 – Hipertensão Pulmonar – 977 – Fibrose Cística - 503 Como anda o interesse atualmente? – Bronquectasias – 84 estudos Diagnóstico e evolução Fisioterapia 21 2 15 1 30 Terapia inalatória/mucolítica/clearance Antibioticoterapia inalatória Transplante 3 Macrolideos 7 9 14 Atorvastatina Antibioticoterapia sistêmica BD/CE Outros Fisiopatogenia ↓Clearance mucociliar, muco espesso, Alterações imunológicas Fisiopatogenia ↓Clearance mucociliar, muco espesso, Alterações imunológicas Fisiopatogenia da bronquectasias Bronquectasias Lesão tecidual Redução do clearance mucociliar Acúmulo de secreções Inflamação persistente Infecções bacterianas agudas/crônicas (colonização) Fisiopatogenia da bronquectasias Bronquectasias Redução do clearance mucociliar Melhorar clearance Mucoliticos Lesão tecidual Acúmulo de secreções Drogas antiinflamatórias Inflamação persistente Infecções bacterianas agudas/crônicas (colonização) Antibióticos Objetivos do tratamento Alívio dos sintomas Tratar e prevenir exacerbações Preservar a função pulmonar Melhorar a qualidade de vida Postergar a evolução para Insuficiência respiratória crônica Aumentar a sobrevida Antibióticos Infecção Crônica Infecção Aguda Colonização bacteriana Exacerbação infecciosa Manejando a exacerbação • Sempre colher cultura do escarro antes de iniciar antibióticos. – Escarro espontâneo – Técnica não invasiva, simples e eficaz para isolar patógenos do TRI – Pode ser usado em crianças • Antibioticoterapia empírica BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65 Qual antibiótico? Frequência dos microorganismos Nicotra 1995. Chest 108:955– Pasteur 2000. AJRCCM 162:1277King 2007. Respir Med 101:1633– Manejando a exacerbação Ausência de bacteriologia prévia ↓ Amoxacilina 500 mg vo 3x/d [B] * Claritromicina 500 mg 2x/d por 14 dias [C] Ciprofloxacina (pacientes colonizados) • Falha terapêutica → nova cultura Manejando a exacerbação • Antibioticoterapia endovenosa – Pacientes muito graves – Falha com medicação por via oral por identificação de germes resisitentes (Pseudomonas aeruginosa) [C] BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65 Manejando a exacerbação Associação de antibióticos? • Em geral não é necessária • Pseudomonas aeruginosa – Sensível ao cipro – monoterapia (VO) [B] – Considerar associação de 2 antibióticos se houver cepas resistentes ou se – o médcio suspeitar que serão necessários múltiplos ciclos de antibiótico [D] • Stafilo MR – Antibióticos específicos (2 orais ou um EV) [D] BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65 Antibióticos na colonização bacteriana É possível a erradicação bacteriana? Com o tratamento em longo prazo: Outros alvos → inflamação crônica, prevenção de exacerbações, prevenção do dano tissular, melhora do clearance mucociliar Muitas questões não respondidas... Antibióticos por via oral influenciam o desfecho de longo prazo? • Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano [C] • Devem ser evitadas altas doses de antibóticos [C] • Deve-se utilizar a bacteriologia do escarro como guia [D] • Quinolonas por longos períodos devem ser evitadas [C] • Macrolideos são uma opção, não apenas pelos efeitos antibióticos [C] E os inalados, influenciam o desfecho de longo prazo? • Devem ser considerados pacientes com mais de 3 exacerbações / ano [C] • Deve-se utilizar a bacteriologia do escarro como guia [C] • Qual antibiótico, doses, dispositivo? Necessários mais estudos [C] Tobramycin Solution for Inhalation Reduces Sputum Pseudomonas aeruginosa Density in Bronchiectasis Pacientes tratados com tobramicina N=37 N=37 Semana 6 – ausência de Pseudomonas no escarro em 35% deles Mais efeitos colaterais Função pulmonar semelhante entre os grupos Barker et al, AJRCCM, 2000. 162:481-48 Tobramicina inalada A Pilot Study of the Safety and Efficacy of Tobramycin Solution for Inhalation in Patients With Severe Bronchiectasis 41 pacientes 3 ciclos - 2 semanas com/2 semanas sem Melhora no escore de gravidade de sintomas (tosse, dispneia, produção de secreção e sibilância) Melhora na qualidade de vida (SGHQ) Erradicação (presumida) em 22% dos pacientes 10 pacientes (25%) interromperam o estudo por efeitos adversos Scheiberg 2005. Chest, 127;1420- Gentamicina por via inalatória • Gentamicina – 28 pacientes – 40 mg, 2x/dia – Redução dos marcadores inflamatórios – Redução da hipersecreção – Melhora de alguns parâmetros funcionais (PEF, dessaturação noturna, distância TC6) Lin et al, 1997 . AJRCCM 155:2024-2029. Colistina por via inalatória • Colistina – 18 pacientes – 30 mg/d – Melhorou a taxa de declínio do VEF1 e do CVF – Melhora da qualidade de vida – Sem efeitos colaterais importantes Steinfort 2007. Internal Medicine 37:495 Broncodilatadores são úteis? • Todos pacientes devem ser testados para reversibilidade e tratados quando a resposta for positiva.[D] • Até 40% respondem; • Provavelmente a inflamação na parede das vias aéreas induz à HRB • Beta 2 – efeito broncodilatador e estimula clearance mucociliar • Anticolinérgico pode ser usado BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax Julho2010, vol 65 Tratamento da inflamação • • • • Corticoesteróides Macrolídeos AINH Antagonista de receptor de leucotrienos Tratamento da inflamação • • • • Corticoesteróides Macrolídeos AINH Antagonista de receptor de leucotrienos Existe um papel para os corticoesteróides? Fluticasona inalada reduz marcadores inflamatórios em pacientes com bronquectasias • 24 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado • 4 semanas, fluticasona inalada – ↓ densidade de leucócitos – ↓ IL-1 ↓ IL-8 ↓ LTB4 – ↓ número de exacerbações – Sem diferenças na espirometria ou efeitos adversos TSANG et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 158, 1998, 723-727 Fluticasona inalada por 12 meses 86 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado 12 meses, fluticasona inalada Tsang KW, Thorax 2005;60:239e43. Fluticasona inalada por 12 meses 86 pacientes, estudo duplo cego placebo controlado 12 meses, fluticasona inalada • Não reduziu exacerbações • Não melhorou função pulmonar • Redução do volume do escarro, especialmente em pacientes colonizados com Pseudomonas Tsang KW, Thorax 2005;60:239e43. Uso de CI em crianças e adultos com bronquectasias não-FC • Desfechos procurados: – Redução de gravidade e frequência de exacerbações – Redução do declínio da função pulmonar • CI versus placebo ou nada – 6 estudos, 303 pacientes – Uso < 6 m, budesonida 2g/d Melhora no VEF1, CVF, qualidade de vida, volume de secreção Sem alteração em exacerbações Nitin Kapur, Revisão Cochrane Australia, 2009 • Corticoesteróides inalados: – Não devem ser usados rotineiramente em crianças com bronquectasias (exceto se houver asma) [D] – Em adultos, evidências não suportam o uso de rotina (exceto para asma). [B] Thorax 2010 MACROLÍDEOS A pilot study of low-dose erythromycin in bronchiectasis 8 semanas de baixas doses de eritro (N=11)(500mg 2x/d) versus placebo (N=10) Melhora no VEF1, na CVF e no volume de secreção em 24h Sem melhora microbiológica, nos leucócitos, IL-1 alfa e IL-8, TNF, leucotrieno B4 Tsang et al, Respir J 1999; 13:361-364 MACROLÍDEOS • Azitromicina 2x/sem por 6 meses • 12 pacientes • Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019) • Redução no volume de secreção • Melhora subjetiva na qualidade de vida Cymbala et al, Treat Respir Med. 2005;4(2):117 MACROLÍDEOS • Azitromicina 2x/sem por 6 meses • 12 pacientes • Redução das exacerbações (5 X 16, p= 0,019) • Redução no volume de secreção • Melhora subjetiva na qualidade de vida Cymbala et al, Treat Respir Med. 2005;4(2):117 • • • • Estudo retrospectivo 56 pacientes Azitro 500mg 3x/sem Redução nas exacerbações • Melhora no VEF1 Anwar et al, Respir Med 2008. 102:1494 Melhorar a limpeza das vias aéreas Melhorar a limpeza das vias aéreas Fisioterapia torácica • Um dos pilares do tratamento dos pacientes bronquectásicos • Faltam estudos robustos nos pacientes com BCT não FC • Adesão do paciente é fundamental Ciclo respiratório ativo Oscilação torácica expiratória Equipamentos com pressão + Drenagem postural Flutter Umidificação do ar inspirado Fisioterapia respiratória • Avaliação da qualidade de vida com técnicas de higiene respiratória • Tratamento ambulatorial de 53 pacientes • Após 4 semanas, melhora significativa da tosse e qualidade de vida Respir Med. 2008 ;102:1140-4 • Estudo randomisado cruzado de 3 meses • 20 pacientes • Sessões 2x/d • Melhora da tosse, da qualidade de vida, aumento da quantidade de secreção diária, da capacidade de exercício • Sem alterações significativas na microbiologia do escarro ou na função pulmonar Murray MP Eur Respir J. 2009;34:1086- Tosse Tosse só é efetiva na retirada de secreções do trato respiratório da sexta geração de brônquios para cima Melhorando a limpeza das vias aéreas ...para além da fisioterapia... • Hidratação – Oral – Solução nebulizada • Acetilcisteína • Rh DNAse • Manitol Solução nebulizada • Soro fisiológico (0,9%) • Solução hipertônica Hidratação das secreções • Inalação com solução salina hipertônica (7%) – 24 pacientes – O acréscimo de solução hipertônica: • • • • Aumentou o peso da expectoração (p=0,002) Aumentou a facilidade da expectoração (p=0,0005) Tendência a reduzir a viscosidade Melhora discreta no VEF1 e CVF Kellet et al, Respir Med. 2005 Jan;99(1):27-31. Hipersecreção e retenção de muco/secreções • Mucolíticos – Não há estudos em crianças – Em adultos • Redução da produção de muco • Aumentar/ tornar mais eficaz o clearance das secreções • Alterar as propriedades reológicas do muco Hidratação das secreções • Inalação com agentes osmóticos (manitol) • • • • 400 mg - melhora o clearance mucociliar 14 pacientes, doses variadas Melhora clearance basal e após a tosse Faltam estudos clínicos nesta população Daviskas et al, Eur Respir J 2008; 31:765-772 Wills P & Greenstone M. Inhaled hyperosmolar agents for bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD002996. Dnase humana recombinante • Ações comprovadamente benéficas em pacientes com FC • Estudos com pacientes com bronquectasias não fibrocísticas mostraram efeitos adversos e poucos benefícios comprovados • Não há recomendação para seu uso nestes doentes O'Donnell AE, Barker AF, et al. Chest 1998. 113:1329–1334. Vacinação • Não há estudos neste grupo de pacientes • Recomendação é consensual Reabilitação • Não há estudos neste grupo de pacientes • Deve ser oferecida para todos pacientes com sintomas que afetem a vida diária [B] • Treino da musculatura inspiratória parece trazer benefícios para manter efeito de treinamento BTS guideline for non-CF bronchiectasis, Thorax 2010 Considerações finais • A doença bronquectásica ainda está um pouco órfã, embora em situação melhor que 20 anos atrás. • Pela falta de estudos específicos a opção muitas vezes é extrapolar experiências e conhecimentos adquiridos em situações semelhantes Considerações finais • Com os conhecimentos atuais sobre a fisiopatogenia das alterações bronquectásicas, aliados à possibilidade de diagnosticar alterações tomográficas e microbiológicas mais precocemente, podemos interferir de fato na evolução clínica e funcional e melhorar a qualidade de vida dos nosssos doentes. Obrigada pela atenção!