UICC
HPV e
CÂNCER
CERVICAL
CURRÍCULO
UICC HPV and Cervical Cancer Curriculum
The role of HPV
Ahti Anttila Phd, Harri Vertio MD PhD
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01
Capítulo 3.
A função do HPV
Ahti Anttila PhD
Diretor de pesquisa , Registro de Câncer da Finlândia
Helsinque, Finlândia
Harri Vertio MD, PhD
Secretário geral, Sociedade de Câncer da Finlândia
Helsinque, Finlândia
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02
Papilomavírus (1)
• Vírus de DNA não envelopados com revestimento de
capsídeo
• Geralmente atinge o epitélio
• Amplamente distribuído nos vertebrados superiores
- Especificidade curta de espécies
• Ampla variedade de tipos de papilomavírus
- ~200 tipos encontrados em animais e humanos
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03
Papilomavírus (2)
• A detecção e a tipagem é baseada na sequência de
ácidos nucleicos
- Tipo novo: >10% da variação da sequência
- Subtipo: Variação da seqüência de 2 a 10%
- Variedade : < 2% da variação da sequência
• Os tipos são designados com um número sequencial com
base na ordem da descoberta
- Nenhuma relação com a filogenia
• Fita dupla, ~8kb, estático
- Recomendações e mutações são eventos raros
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04
Papilomavírus Humano
• Região Precoce (6 ORF): oncoproteínas transformadoras
E6 e E7; outras são necessárias para a replicação viral
• Região tardia: codifica 2 proteínas de capsídeo do vírus;
L1 ORF = mais conservada e usada para identificação de
novos tipos
• Região regulatória de upstream: as sequências que
controlam a transcrição do genoma do vírus
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05
Ciclo de infecção do HPV
As células carregadas de
vírus prontas para
descamação e infecção de
indivíduos naive
Partículas do vírus
maduras
Os genomas do
vírus em 1000
por célula
Células diferenciadas
E e L do vírus
genes expressos
Amplificação do DNA
viral em células que
não se dividem
Células em divisão
Apenas os genes E
são expressos
Níveis muito baixos
de proteína são
produzidos
O vírus e a célula
se replicam
juntos
O vírus infecta o ceratinócito
basal primitivo em poucas
(<10) cópias/célula
Sem viremia, sem citólise ou morte, ciclo infeccioso
longo
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06
Papilomavírus humano
• As afinidades se diferem por local de infecção
- Cutâneo: epitélio escamoso queratinizado
- Mucosa: Epitélio escamoso sem queratinização
• Tipos
- Baixo risco (HPV 6, 11, 42, 43, 44): principalmente em
lesões de baixo grau, condiloma
- Alto risco (HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56,
58, 59 e 68): principalmente em lesões de alto grau e
câncer
- Outros tipos possíveis de HR incluem HPV 26, 53, 66,
73, 82
- Espécies: diferenças mínimas da sequência de DNA
podem afetar a proteção cruzada
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07
Epidemiologia
Infecções do HPV de alto risco e baixo risco
53,5
16
18
45
31
33
52
58
35
59
56
51
39
68
73
82
Outros
X
17,2
HPV genótipo
Slide
6,7
2,9
2,6
2,3
2,2
1,4
1,3
1,2
1,0
0,7
0,6
0,5
0,3
1,2
4,4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Casos de câncer atribuídos ao
genótipos de HPV mais frequentes (%)
Adaptado de Muñoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278–85.
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90
100
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08
Risco de câncer cervical pelo tipo de HPV
Negativo
16
18
45
31
52
33
58
35
59
51
6
11
0,1
10
100
1000
10.000
Taxa de probabilidade (95% de
intervalo de confiança)
Adaptado de Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527.
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09
HPV e câncer: risco aumentado
Câncer
Risco relativo
Câncer de pulmão - fumante
10
Câncer hepático - HCV
20
Câncer hepático - HBV
de 50 a 100
Câncer cervical - HPV*
de 300 a 500
* Risco associado com infecção de HPV oncogênico persistente
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10
Prevalência do HPV por região
1.9
1.5
2.3
Europe
South Africa
6
2.9
Asia
1.7
Africa
6.8
4.2
3.7
13.6
3.2
0
2
4
Low-risk HPV
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14.6
6
8
10
12
14
Porcentagem
HPV 16
Other high-risk HPv
16
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11
Prevalência do HPV entre mulheres
com citologia normal
30
25
Prevalência do
HPV %
20
MODELO AJUSTADO
NÃO AJUSTADO
15
10
5
0
20
de 20 de 25 de 30 de 35 de 40 de 45 de 50 de 55 de 60 de 65 >69
a 24 a 29 a 34 a 39 a 44 a 49 a 54 a 59 a 64 a 69
Grupo de idade
Adaptado de de Sanjosé S et al. Lancet Inf Dis 2007;7:7 453-459.
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12
Prevalência dos tipos de HPV
específicos para as lesões do colo do
útero
• Prevalência geral do HPV com qualquer tipo de HPV:
- 71% de lesões escamosas de baixo grau do colo do
útero
- 84% das lesões cervicais escamosas de alto grau
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13
Taxas de incidência de câncer cervical
globalmente
Taxa de incidência padronizada por idade estimada a cada
100.000
Colo do útero, todas as idades
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14
Taxas de incidência estimada e de
mortalidade
Incidência padronizada por idade global estimada
e taxas de mortalidade de câncer cervical por região
Mortality rate
Incidence rate
N = 275,000
World
N = 530,000
N = 33,000
More developed
N = 77,000
N = 242,000
Less developed
N = 453,000
0
2
4
6
8
10
12
14
Rate per 100,000 (AS-w)
Fonte: IARC GLOBOCAN 2008
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16
18
20
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15
Ônus das infecções por HPV
• A infecção por HPV tende a provocar câncer em “zona de
transformação” dos tecidos epiteliais:
- Colo do útero, ânus, vulva, vagina e pênis são exemplos
de locais com zonas de transformação
• Infecção por HPV está associado com risco aumentado
de câncer de orofaringe que pode incluir a cavidade oral,
esôfago, laringe e pele
• A carga de câncer relacionado ao HPV entre esses locais
primários é indiscutivelmente colo do útero
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16
História natural de infecção anogenital
• Os determinantes mais importantes da infecção por HPV
anogenital são:
- Idade da primeira relação sexual
- O número de parceiros sexuais na vida da mulher ou de
seu parceiro
• A maioria dos estudos tem demostrado significativa, mas
incompleta, a proteção com o uso de preservativo
- Uso incorreto ou inconsistente
- A infecção de HPV podem existir em área mais ampla
que a de epitélio genital que está coberto pelo
preservativo
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17
Infecção por HPV através dos estádios da
doença: um história natural complexa
Infecção
inicial
(exposição)
Infecção
temporária
Infecção
Persistente
Progressão
Colo do
útero
normal
Infecção
Produtiva
Clearance
CIN 1+
Lesão
Précâncer
Lesão
Invasiva
CIN 3+
Câncer
Regressão
CIN 2+
HPVs de alto risco levam mais tempo para ser depurado
que os de baixo risco
Adaptado de IARC, 2007
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18
Fatores de Risco
• Idade jovem na primeira relação sexual
• Idade jovem no primeiro parto
• Número alto de gestações
• Imunossupressão
- HIV, outras enfermidades ou quimioterapia
• Tabagismo
• Uso de longo prazo de contraceptivos hormonais
• Infecção com HIV ou outras DSTs
- Vírus do herpes ou Chlamydia trachomatis
• Insuficiência para ser triado e tratado por sinais de précâncer
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19
Co-fatores
• Impacto de HPV com alguns co-fatores relacionados com
a história natural da doença não é ainda completamente
compreendida
• Com co-fatores virais, seu efeito em relação ao tempo no
desenvolvimento do câncer cervical não pode ser
completamente avaliado
• Alta taxa de aquisição e depuração espontânea
- Perfil de exposição de alto risco ou imunidade natural
• Comprometimento da imunidade do hospedeiro pode ser
de importância também para desenvolvimento de
neoplasia ou do câncer cervical
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20
Função de co-infecção por HIV
• Uma alta proporção das mulheres HIV-positivas são
infectadas com múltiplos tipos de HPV
• Infecção por HPVapresenta maior probabilidade de
persistir nas mulheres HIV-positivas que em mulheres
HIV-negativas
• Nas regiões com a carga de câncer cervical mais alta a
nível global, especialmente na África, também a
prevalência das infecções de HIV e a carga do sarcoma
de Kaposi relacionada é muito alta
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21
Prevenção de câncer relacionado ao HPV
• Eficácia dos programas citológicos da triagem organizada
com base na população para o câncer cervical
• Nos países de alto recurso, a triagem contribuiu para a
redução de 70 a 80% da incidência de câncer cervical
desde os anos de 1960.
• Cobertura e garantia de qualidade são cruciais
• Os programas de triagem em países de baixo recurso não
existem ou são ineficazes
- Atribuído aos recursos limitados (fornecedores, equipe
treinada, equipamento, controle de qualidade, infraestrutura de cuidado da saúde e os procedimentos de
acompanhamento eficácio)
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22
Prevenção de câncer relacionado ao HPV
• Insuficiência de dados completos sobre
- Sustentabilidade e eficácia dos métodos de triagem
alternativa (por exemplo, triagem de HPV ou inspeção
visual) sobre a incidência de câncer e desfechos de
mortalidade
- Informações de sustentabilidade e eficácia para outra
métodos de prevenção médical como vacinação contra
HPV
• Avaliação de etiologia multifatorial e promoção da saúde
pela educação sanitária e aconselhamento relacionado
para mulheres e homens são importantes e devem ser
uma parte integral de todos os programas de controle de
câncer cervical.
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