REVISÃO
Avaliação da reserva ovariana: métodos atuais
Assessment of ovarian reserve: recent methods
Ana Luiza Berwanger da Silva1
Luiz Cezar Fernandes Vilodre2
Palavras-chave
Ovário
Folículo ovariano
Testes de função ovariana
Técnicas de reprodução
Hormônio folículo estimulante
Keywords
Ovary
Ovarian follicle
Ovarian function tests
Reproductive techniques
Follicle stimulating hormone
Resumo
A avaliação do potencial reprodutivo de uma mulher traz grandes dificuldades
na busca de um parâmetro fidedigno. Entre os testes disponíveis, incluem-se a biópsia ovariana, a ultrassonografia
transvaginal, exames hormonais e testes com hormônios exógenos. Entretanto, nenhum deles demonstra
resultados satisfatórios na investigação de pacientes inférteis. Mais recentemente, o Hormônio Antimülleriano
tem sido considerado um marcador promissor dessa reserva. Esta revisão teve o objetivo de analisar cada um
dos testes disponíveis, evidenciando vantagens e riscos potenciais, assim como sua real aplicabilidade na rotina
ginecológica. Para isso, realizou-se uma revisão da literatura de 1998 até 2007, através do PubMed. Como
resultado, observou-se que a dosagem de FSH, a contagem de folículos antrais e, principalmente, a dosagem
de Hormônio Antimülleriano constituem os parâmetros mais promissores para esse objetivo. Novos estudos,
entretanto, se fazem necessários para a melhor determinação desses resultados.
Abstract
The assessment of a woman’s reproductive potential brings difficulties
in the search for a trusting parameter of this function. The tests available are ovarian biopsy, transvaginal
pelvic ultrasound, hormonal parameters and tests using exogenous hormones. However, none of those shows
satisfactory results for the investigation of infertile patients. Recently, Anti-Müllerian Hormone emerged as a
promising marker of ovarian reserve. The objetive of this literature review is to analyse each one of the tests
available, focusing in their potential advantages and risks, as well as its real applicability in gynecological practice.
In order to accomplish that, articles from 1998 to 2007 were searched in PubMed. The results show that serum
FSH, antral follicle count and mainly serum Anti-Müllerian Hormone are promising parameters for this aim. Other
studies, however, are needed so this conclusion can be clarified.
1
2
Médica da Emergência Ginecológica e Obstétrica do Hospital Moinhos de Vento – Porto Alegre (RS), Brasil
Médico ginecologista da Unidade de Endocrinologia Ginecológica do Departamento de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre –
Porto Alegre (RS), Brasil; Professor da Faculdade de Medicina da Universidade Luterana do Brasil (Ulbra) – Canoas (RS), Brasil
Silva ALB, Vilodre LCF
Introdução
Levando-se em consideração que as mulheres estão iniciando
a vida reprodutiva cada vez mais tarde, a avaliação da sua capacidade de gestar torna-se um desafio frequente para o ginecologista,
não apenas no aconselhamento dessas pacientes, mas também
no manejo de problemas como a infertilidade e a insuficiência
ovariana prematura. Já que não é possível alterar a capacidade
reprodutiva dos ovários, a avaliação da reserva ovariana, no intuito de indicar o melhor tratamento, constitui uma abordagem
acessível ao médico para tentar driblar a idade cronológica.
A idade reprodutiva é considerada consequência tanto da diminuição da quantidade, quanto da qualidade do pool folicular,1,2,3,4
ou seja, da população de folículos primordiais remanescentes.
Vários parâmetros, como níveis hormonais, testes de estimulação
ovariana, medidas ultrassonográficas têm sido utilizados para
predizer a reserva ovariana.1,5 Esses testes são chamados “testes
de reserva ovariana”. Além desses, outras medidas hormonais,
como a inibina-B e o hormônio antimülleriano (HAM) estão
sendo muito estudados.
Apesar da importância da medida da reserva ovariana,
a melhor maneira de avaliar o status folicular corretamente
permanece controversa.6 O objetivo desta revisão consistiu em
analisar os testes de reserva ovariana e sua aplicabilidade nos
dias atuais. Os dados aqui demonstrados foram obtidos de uma
revisão da literatura, por meio do PubMed, incluindo artigos
datados de 1998 a 2007. Utilizaram-se como palavras-chave
e expressões: “reserva ovariana”, “hormônio antimülleriano”,
“testes hormonais provocativos”, “biópsia ovariana” e “ultrassonografia transvaginal”. Foram encontrados 156 artigos, dos
quais selecionaram-se 29.
Discussão
Mulheres em idade reprodutiva experimentam uma diminuição da fecundidade como parte do “envelhecimento” ovariano,
o qual se relaciona com a idade cronológica avançada. Esse
declínio está associado à depleção folicular dos ovários e à piora
da qualidade oocitária, processo conhecido como diminuição da
reserva ovariana.2 Entretanto, entre mulheres de mesma idade
cronológica, essa reserva pode variar de forma significativa.4,7
O mecanismo exato que leva à aceleração da depleção folicular
em determinado momento da vida permanece incerto, podendo
ser originado pelo próprio oócito.1
Reserva ovariana é definida como o pool de folículos ovarianos
disponíveis para recrutamento, representando o potencial funcional do ovário através do número e da qualidade oocitária.8,9
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A quantidade de folículos declina com o passar da idade,
culminando na menopausa.10 A velocidade dessa diminuição
depende da população folicular remanescente, aumentando a
partir dos 37 anos.11
Considera-se que o pool folicular, formado no final da histogênese ovariana, constitui o maior fator prognóstico da vida
reprodutiva da mulher, sendo o momento da menopausa diretamente determinado por essa reserva. Uma formação anômala
desse pool poderia explicar problemas de fertilidade posteriores,
como disgenesia gonadal e falência ovariana prematura.12
Alguns autores sugerem que apenas a idade não prediz
de forma confiável a capacidade reprodutiva de uma mulher.2
Por esse motivo, outros métodos que avaliam essa função têm
sido exaustivamente estudados, de forma a distinguir aquelas
pacientes que ainda são consideradas férteis daquelas que estão
se aproximando não apenas da menopausa, mas também de
uma diminuição da capacidade reprodutiva. Essa avaliação se
aplica principalmente a pacientes inférteis candidatas a técnicas
de reprodução assistida, na tentativa de selecionar aquelas que
apresentam um bom prognóstico para gestação viável. Indica-se a
realização desses testes quando se trata de mulheres com falência
ovariana prematura ou com história familiar de tal anormalidade,
já que não existe um fator absoluto determinante dessa condição.
Da mesma forma, indicam-se tais testes àquelas pacientes que
serão submetidas a tratamentos para neoplasias em idade jovem,
podendo acarretar em perda da fertilidade futuramente.
Um bom teste de reserva ovariana deve ser preditivo de
concepção (com ou sem tratamento) e deve indicar a duração
provável da atividade dos ovários. Além disso, deve apontar a
chance de se ter um recém-nascido vivo e indicar a dose ideal
de estimulação ovariana.8 Atualmente, não há exames confiáveis
e altamente sensíveis para avaliar esses fatores em mulheres na
menacme.
Entre os vários testes e marcadores de atividade ovariana
disponíveis, os mais utilizados são: dosagens hormonais, como
FSH, LH, estradiol e inibina-B (coletados no terceiro dia do ciclo
menstrual); testes provocativos ou dinâmicos, como o teste com
citrato de clomifeno (TCC), o teste com agonistas do GnRH
(TAG) e o teste com FSH exógeno (TFE); medidas ultrassonográficas, como a contagem de folículos antrais (CFA) e a medida
do volume ovariano; e a biópsia ovariana. Mais recentemente,
vários estudos têm sugerido o Hormônio Antimülleriano (HAM),
como um marcador promissor da reserva ovariana.
Biópsia ovariana
A biópsia ovariana seria uma tentativa de estimar o pool
folicular através da contagem dos folículos. Esse método po-
Avaliação da reserva ovariana: métodos atuais
deria ser realizado durante procedimentos diagnósticos como a
laparoscopia para investigação de infertilidade.13
Os estudos que analisam esse procedimento demonstram
que os fragmentos ovarianos obtidos apresentam uma grande
variação na contagem dos folículos, diminuindo a confiabilidade
dos resultados desse método.5,14,15 Esses resultados tornam a
biópsia ovariana um método em desuso ba atualidade.
Ultrassonografia transvaginal
A ultrassonografia pélvica transvaginal é um método não
invasivo, de fácil realização e custo relativamente baixo, auxiliando na confirmação de diagnósticos, como a medida da reserva
ovariana, e na orientação da terapêutica de casos diversos.
Os principais parâmetros medidos através da ultrassonografia são o volume ovariano e a contagem de folículos antrais,
os quais apresentam uma diminuição com o avançar da idade,
sugerindo que possam representar indicadores do potencial
reprodutivo.16
A medida do volume ovariano é considerada significativa
para mau prognóstico reprodutivo quando for menor que 3 mL,
na maioria dos estudos. Esse parâmetro, de boa acurácia e bom
custo-benefício, é uma ferramenta potencialmente útil no acompanhamento de pacientes submetidas à reprodução assistida, ou
que apresentem neoplasias. Sugere-se que o volume dos ovários
em mulheres de 25 a 50 anos esteja diretamente relacionado à
população folicular remanescente.10 Entretanto, o valor dessa
medida não é expressivo quando analisado isoladamente, devendo
estar associado a outros marcadores de reserva ovariana.8
A CFA envolve a medida de folículos entre 2 e 10 mm,
variando entre os centros de estudo. Considera-se que essa contagem depende do tamanho do pool folicular primordial do qual
os folículos são recrutados. Quanto mais folículos primordiais
estiverem presentes, mais folículos poderão crescer, o que nos
leva a pensar que a contagem de folículos antrais possa ser um
método de avaliação da capacidade reprodutiva.1,4,17 Assim,
considera-se como mínima uma contagem de dez folículos na
soma dos dois ovários, para a obtenção de taxas adequadas de
gestação.17 A maioria dos trabalhos demonstra uma relação
íntima desse parâmetro com a idade.1,10
Hendriks et al., em uma meta-análise com 17 estudos
avaliando a aplicabilidade da ultrassonografia como teste de
reserva ovariana, demonstraram que a CFA é superior à medida
do volume dos ovários na avaliação de má resposta à fertilização
in vitro (FIV). Já para a previsão de sucesso de gravidez, ambas
as medidas não se mostraram eficazes. Esse estudo também
demonstrou a superioridade da CFA em relação à dosagem de
gonadotrofinas basais na predição de resposta em pacientes
submetidas à FIV.16 Tais resultados também foram encontrados
por Jayaprakasan et al.11
Haadsma et al., em um estudo envolvendo 474 mulheres
inférteis, identificaram correlação significativa entre o número de
folículos pequenos com os testes hormonais (basais ou dinâmicos),
sugerindo que a CFA represente um dos melhores parâmetros
funcionais quantitativos de reserva ovariana.4,11
Em se tratando de pacientes sobreviventes de neoplasias na
infância, a fertilidade constitui um grande fator de preocupação,
já que as drogas utilizadas no tratamento desse tipo de doença
podem destruir um número importante de folículos primordiais
ovarianos. O estudo dessas pacientes demonstra que elas possuem
volumes ovarianos significativamente menores, assim como a CFA
diminuída em relação a mulheres sadias de mesma idade.10
Exames hormonais
A utilização de dosagens hormonais para a investigação do
ciclo menstrual e da função ovariana está bem estabelecida nos
dias de hoje. Entre os testes mais solicitados, incluem-se as
dosagens séricas de FSH, LH, estradiol e inibina-B no terceiro
dia do ciclo.
FSH
Sabe-se que os níveis de FSH aumentam como consequência da depleção folicular que ocorre à medida que a mulher se
aproxima da menopausa. Dessa forma, o FSH tem sido utilizado
como um preditor de sucesso de tratamentos de infertilidade,
como a FIV, além de um marcador de insuficiência ovariana.
Assim, um FSH alto é associado a baixas taxas de sucesso em
técnicas de reprodução assistida. Os valores considerados normais
variam entre 3,0 e 15,0 UI.9
A idade da paciente e o FSH basal são associados de forma
independente aos resultados da FIV, uma vez que ambos são
considerados marcadores da reserva ovariana. Chuang et al.,
em um estudo retrospectivo analisando prontuários de 1.045
pacientes submetidas à FIV, concluíram que o FSH basal é um
bom marcador do tamanho do pool folicular remanescente. Apesar disso, observou-se que mulheres de idade avançada, mesmo
com níveis baixos desse hormônio, demonstraram resultados
limitados de sucesso do tratamento, o que sugere que a idade
deve ser levada em conta antes da dosagem do FSH na estimativa
de sucesso da FIV.9
Por outro lado, Abdalla et al. sugerem que uma taxa alta
de FSH não deve ser um critério de exclusão de pacientes
para FIV, já que o teste representa o aspecto quantitativo e
não qualitativo da reserva ovariana, ou seja, apesar de possuir
um baixo pool folicular, uma paciente não necessariamente
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Silva ALB, Vilodre LCF
apresentará uma má qualidade oocitária, especialmente se
for jovem. Assim, os autores sugerem que o FSH basal seja
utilizado para aconselhar as pacientes sobre suas chances
de sucesso para uma gestação, e não para excluí-las de um
programa de tratamento.18
LH
A relação íntima entre FSH e LH na fase folicular do ciclo
menstrual sugere que a dosagem de LH basal, que deve variar
entre 0,5 e 5,0 UI, também possa contribuir na investigação
da reserva ovariana.19
Com o objetivo de avaliar o valor preditivo do LH basal, Weghofer e Feichtinger analisaram retrospectivamente 632 pacientes
submetidas à estimulação ovariana. Os autores demonstraram
que a dosagem desse hormônio pode acrescentar dados relevantes
à estimativa da reserva ovariana, principalmente na vigência de
valores de FSH anormalmente elevados. Assim, níveis baixos de
LH associados a resultados limítrofes de FSH foram associados
a um baixo número de oócitos adquiridos artificialmente para
reprodução.19 Entretanto, mais estudos são necessários para a
aplicação desse teste a essas pacientes.
Estradiol
Sugere-se que o estradiol basal, que deve ser menor que 60,0
ou 80,0 pg/mL, possa predizer má-resposta ovariana quando diminuído, mesmo frente a valores normais de FSH.20 Entretanto,
nenhum estudo demonstrou, até hoje, associação de estradiol
sérico com taxas de gestação. Assim, esse teste não costuma fazer
parte de protocolos de investigação de infertilidade.
“exaustão” dos ovários. Os mais utilizados são o teste com citrato
de clomifeno, o teste com FSH exógeno e o teste de estímulo
com agonista do GnRH.4
Teste com citrato de clomifeno (TCC)
Um dos testes mais utilizados atualmente para pesquisar
a reserva folicular em pacientes inférteis é o TCC. Esse teste
constitui-se na dosagem de FSH sérico no terceiro e décimo dias
do ciclo menstrual, e na administração de 100 mg de citrato
de clomifeno via oral do quinto ao nono dia. Um valor total de
FSH acima de 20,0 UI, resultante da soma dos níveis séricos
dos dias 3 e 10, representa um resultado anormal, indicando
baixa resposta funcional e um prognóstico desfavorável para
tratamentos de infertilidade.22
Jain et al., em uma meta-análise incluindo 19 estudos sobre o tema, demonstrou que a medida de FSH basal e o TCC
apresentaram resultados semelhantes na predição de sucesso de
gestação viável. Quando os dois testes apresentam um resultado
anormal, virtualmente confirma-se má resposta ao tratamento.
Resultados normais, porém, não se mostram úteis, pois não
garantem o sucesso do mesmo. Ou seja, ambos os testes apresentam baixa sensibilidade e alta especificidade, estando adequados
ao aconselhamento dessas pacientes.2 Assim, se o médico tiver
que escolher entre um dos testes, a medida do FSH deve ser
preferida, já que constitui um método mais simples, de menor
custo e com menos risco à paciente.
Dechaud destaca, ainda, que o TCC pode ser especialmente
válido antes do tratamento em pacientes com o seguinte perfil:
idade maior que 37 anos e antecedentes de má resposta a tratamentos prévios.22
Inibina-B
A inibina-B é um hormônio produzido pelas células da granulosa de folículos em crescimento. Esse parâmetro representa
uma medida mais imediata da atividade ovariana que outros
marcadores séricos, com níveis considerados normais em torno
de 100,0 pg/mL.21
Uma diminuição dos níveis de inibina-B no terceiro dia do
ciclo pode predizer uma baixa reserva ovariana antes mesmo do
aumento esperado do FSH basal. Alguns autores, entretanto,
sugerem que esse teste não seja usado para predizer a resposta
de tratamentos de FIV, já que pode ser influenciado por fatores
como a quantidade de gordura corporal, por exemplo.8
Testes provocativos
Os testes provocativos ou dinâmicos pesquisam a resposta
funcional dos ovários a estímulos hormonais exógenos. Resumidamente, pode-se dizer que resultados alterados indicam
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Teste com agonistas do GnRH (TAG) e teste com FSH exógeno (TFE)
Tanto o TAG, quanto o TFE não apresentam resultados
superiores aos outros testes classicamente usados, sendo menos
eficazes do que a dosagem de FSH basal e a CFA na predição da
reserva ovariana. Dessa forma, ainda não são preconizados na
rotina de investigação de pacientes inférteis.
Hormônio antimülleriano
Frente às dificuldades apresentadas pelos testes acima descritos, fica clara a necessidade de um novo e confiável marcador da
reserva ovariana. Na atualidade, a dosagem do HAM, também
conhecido como Substância Inibitória Mülleriana, tem sido
estudada como um marcador endócrino promissor na predição
do declínio da função ovariana.
O HAM, produzido pelas células de Sertoli, é um fator de
crescimento da família TGF-beta.22,23 Essa substância foi inicial-
Avaliação da reserva ovariana: métodos atuais
mente estudado por seu papel regulador na diferenciação sexual
masculina, uma vez que induz a regressão dos ductos de Müller.
Recentemente, entretanto, descobriu-se que, após o nascimento,
o HAM também é expresso pelas células da granulosa de folículos ovarianos em crescimento.24,25,26 Esse hormônio não pode
ser detectado no sangue periférico ao nascimento, tornando-se
dosável de forma confiável apenas quando o potencial reprodutivo
é atingido, durante a puberdade. Mulheres na pós-menopausa e
ooforectomizadas apresentam níveis indetectáveis de HAM.21,23
Observa-se que ele age como um “fator de sobrevivência” para
o folículo, já que em sua ausência ocorre um aumento da taxa
de atresia folicular.25
A expressão do HAM é facilmente detectada nos folículos em
crescimento, principalmente nos pré-antrais e antrais (≤4 mm),24,27
sendo indetectável em folículos maiores que 8 mm, células da
teca e folículos atrésicos.23 Assim, esse hormônio está fortemente
associado à CFA,4,24,26,28 demonstrando a melhor relação com a
contagem desses folículos, quando comparado às dosagens séricas
de FSH, inibina-B e estradiol.23
Além disso, sugere-se que esse hormônio constitua um
bom indicador do provável número de oócitos a serem obtidos
após estimulação ovariana em técnicas de reprodução assistida,
como demonstrado por Fiçicioglu et al. Esses autores também
concluíram que outros marcadores, como FSH e estradiol, não
se associaram à CFA, indicando a superioridade do HAM para
esse propósito. Apesar disso, esse hormônio não mostrou valor
no prognóstico de gestação viável.25
A partir desse raciocínio, o HAM tem sido mencionado
como o melhor marcador para a pesquisa da reserva ovariana.
Sabe-se que mulheres normo-ovulatórias demonstram concentrações decrescentes de HAM com o passar da idade, sendo essas
mudanças detectadas mais precocemente que outras alterações
hormonais, como o aumento do FSH e a baixa da inibina-B, assim
como a diminuição folicular demonstrável pela ultrassonografia
transvaginal.4,27 Acredita-se que as alterações dos marcadores da
função ovariana na mulher iniciariam com um declínio sérico
do HAM, seguido pela diminuição de inibina-B e, por último,
o aumento de FSH.21,23
Contrapondo-se ainda ao FSH, inibina B e estradiol, o HAM
também apresenta a vantagem da pequena variabilidade de
suas concentrações ao longo do ciclo menstrual,6,21,23,26 o que
lhe confere confiabilidade de resultados e facilidade de coleta
às pacientes.
Atualmente, as principais aplicações desse marcador são:
• a avaliação de pacientes que serão submetidas a tratamentos
de infertilidade, na tentativa de identificar as potenciais
más respondedoras, assim como para impedir a exclusão
de mulheres com idade avançada que poderiam engravidar
através de técnicas de reprodução assistida;24
• como marcador da capacidade reprodutiva de mulheres
jovens que serão submetidas a tratamento para neoplasias.
Esse hormônio poderia ser dosado antes e depois da terapia,
demonstrando o impacto desse tipo de tratamento na reserva
ovariana, assim como o prognóstico de gestações futuras,
uma vez que foi constatada alteração dos níveis de HAM,
após o uso de quimioterápicos, muito mais expressivas do
que mudanças de inibina-B e estradiol. Dessa forma, sugerese que o HAM também possa representar um marcador de
lesão ovariana, indicando o grau de toxicidade causado por
tais drogas.23
Estabelecendo-se relações entre o conjunto de informações
exposto acima, podem-se resumir as principais vantagens do
HAM em comparação aos outros marcadores convencionais
de reserva ovariana: 1) constitui o fator que se altera mais
precocemente com a idade; 2) apresenta a menor variabilidade dos níveis séricos entre os ciclos menstruais e durante
um mesmo ciclo; 3) pode ser dosado em qualquer dia do
ciclo menstrual sem alterar seus resultados;23 4) apresenta
os resultados mais fidedignos e substanciais de associação
ao pool folicular.
Assim, acredita-se fortemente que o HAM possa representar
um marcador promissor de reserva ovariana no futuro, quando
suas funções estiverem mais detalhadamente estudadas e esclarecidas. Faz-se necessário, ainda, investigar se esse hormônio
também pode indicar um parâmetro qualitativo do pool folicular,
e não apenas quantitativo, como os demais testes existentes.
Mais estudos também são necessários para o estabelecimento
de níveis padronizados de normalidade.
Em resumo, pode-se entender que o fato de existirem tantos
testes propostos para investigar a reserva ovariana demonstra
que não dispomos, atualmente, de um método suficientemente
confiável e satisfatório para esse propósito.
Um aspecto que ainda exige maior investigação e novos
estudos é o fato de que todos os testes existentes no presente momento são preditores quantitativos do pool folicular,
porém não são capazes de avaliar a qualidade oocitária. Tal
aspecto ainda é avaliado unicamente pela idade cronológica
da paciente.
Mesmo que não apresentem resultados de grande acurácia, a
combinação dos testes existentes ainda se mostra a conduta mais
eficaz e útil para o aconselhamento de pacientes inférteis, em
uma tentativa de lhes proporcionar alguma expectativa quanto
ao sucesso do tratamento proposto.
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Silva ALB, Vilodre LCF
Leituras suplementares
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